阅读说明：本技术 多替诺德的制备方法 (Preparation method of dortinode ) 是由 许学农 于 2020-07-17 设计创作，主要内容包括：本发明揭示了一种多替诺德(Dotinurad)的制备方法,以2-氨基苯硫醇为起始原料,依次进行酰化、二碘甲烷的环合和氧化等反应,制得目标产物多替诺德。该制备过程原料易得、快捷方便、经济环保,克服了现行工艺中的甲醛使用,适于大规模工业化生产。(The invention discloses a preparation method of dortinode (Dotinurad), which takes 2-aminobenzenethiol as a starting material to carry out acylation, cyclization and oxidation of diiodomethane and the like in sequence to prepare a target product dortinode. The preparation process has the advantages of easily available raw materials, rapidness, convenience, economy and environmental protection, overcomes the defect of using formaldehyde in the prior art, and is suitable for large-scale industrial production.)

多替诺德的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可用于治疗部分高尿酸血症和痛风药物多替诺德的制备方法。

背景技术

多替诺德(Dotinurad)是由日本富士山药品(Fuji Yakuhin)、持田制药(Mochida)联合开发用于治疗部分高尿酸血症和痛风的口服片剂。Dotinurad于2020年1月23日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，商品名为URECE。该药是一种尿酸盐重吸收抑制剂，可以靶向抑制尿酸盐重吸收转运子(URAT1)活性。通过选择性抑制肾脏中尿酸重吸收的转运蛋白(URAT1)，抑制尿酸重吸收并降低血液中的尿酸水平。因该药物尚未在我国正式上市，不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“多替诺德”。

多替诺德的化学名为：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(1,1-二氧代-3(2H)-苯并噻唑基)甲酮。

国际专利WO2011040449报道了多替诺德的合成路线和制备方法。其基本合成思路是通过2-氨基苯硫醇与甲醛缩合制得苯并噻唑，苯并噻唑再与羟基保护的侧链苯甲酰氯发生酰胺化反应制得羟基保护的苯并噻唑苯甲酰胺中间体。该中间体通过硫醚的氧化和羟基脱保护可制得目标化合物多替诺德。

分析已公开的多替诺德的制备方法，存在原料较难获得和反应步骤偏多等不足，因而导致产品质量和总收率下降。寻求更加简洁方便、选择性强及成本可控的工艺路线，对于该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的多替诺德(Dotinurad，I)的制备方法，该制备方法设计新颖和步骤简洁，有利于该药品的质量提升和工业化生产，并能促进该原料药的经济技术发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种多替诺德(I)的制备方法，

该制备方法包括如下步骤：2-氨基苯硫醇(II)和3,5-二氯-4-羟基苯甲酰氯(III)在缚酸剂作用下发生酰化反应制得N-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(IV)，N-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(IV)与二碘甲烷在六甲基二硅胺基锂作用下发生环合反应制得(3,5-二氯-4-羟基苯基)(3(2H)-苯并噻唑基)甲酮(V)，(3,5-二氯-4-羟基苯基)(3(2H)-苯并噻唑基)甲酮(V)在氧化剂作用下发生氧化反应制得多替诺德(I)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述酰化反应投料比为2-氨基苯硫醇(II)(1当量)、3,5-二氯-4-羟基苯甲酰氯(III)(1～2当量)和缚酸剂(1～3当量)，优选2-氨基苯硫醇(II)(1当量)、3,5-二氯-4-羟基苯甲酰氯(III)(1当量)和缚酸剂(2当量)。

所述酰化反应所用缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，优选三乙胺。

所述酰化反应的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选二氯甲烷。

所述酰化反应的温度为0～100℃，优选30～35℃。

所述环合反应投料比为N-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(IV)(1当量)、二碘甲烷(1～1.2当量)和六甲基二硅胺基锂(1～3当量)，优选N-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(IV)(1当量)、二碘甲烷(1当量)和六甲基二硅胺基锂(2当量)。

所述环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氧六环或四氢呋喃，优选四氢呋喃。

所述环合反应的温度为0～100℃，优选40～45℃。

所述氧化反应的投料比为(3,5-二氯-4-羟基苯基)(3(2H)-苯并噻唑基)甲酮(V)(1当量)和氧化剂(1～3当量)，优选(3,5-二氯-4-羟基苯基)(3(2H)-苯并噻唑基)甲酮(V)(1当量)和氧化剂(2当量)。

所述氧化反应的氧化剂为过氧乙酸、过氧苯甲酸、双氧水、次氯酸、臭氧或间氯过氧苯甲酸，优选间氯过氧苯甲酸。

所述氧化反应的的溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氢呋喃，优选二氯甲烷。

所述氧化反应的温度为0～100℃，优选25～30℃。

本发明所涉及的多替诺德制备方法，通过以2-氨基苯硫醇(II)为起始原料，依次进行酰化、二碘甲烷的环合和氧化等反应，使其制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，尤其克服了现行工艺原料中使用甲醛环化的环境问题，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中，原料3,5-二氯-4-羟基苯甲酰氯(III)的制备可参考文献“European Journal ofMedicinal Chemistry,17(6),581-7；1982”中对相同化合物的制备方法。

实施例一：

于反应瓶中加入2-氨基苯硫醇(II)(6.25g，50mmol)、3,5-二氯-4-羟基苯甲酰氯(III)(12.4g，55mmol)和二氯甲烷200mL，冰浴下加入三乙胺(10.1g，0.1mol)，搅拌30分钟后，升温至30～35℃，反应2～3小时。加水淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，依次用饱和食盐水和水洗涤，干燥，浓缩。得淡黄色油状物N-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(IV)13.8g，收率87.9％，EI-MS m/z:315[M+H]⁺。

实施例二：

于反应瓶中加入N-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)-2-氨基苯硫醇(IV)(7.85g,25mmol)、二碘甲烷(6.45g，25mmol)、六甲基二硅胺基锂(1.0M，50mL)和四氢呋喃200mL。40～45℃搅拌反应12小时。冷却至0℃，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，依次用纯水和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得黄色油状物残余物用乙醇重结晶得淡黄色固体(3,5-二氯-4-羟基苯基)(3(2H)-苯并噻唑基)甲酮(V)5.5g，收率为67.5％，EI-MS m/z:327[M+H]⁺。

实施例三：

于反应瓶中加入(3,5-二氯-4-羟基苯基)(3(2H)-苯并噻唑基)甲酮(V)(3.3g,10mmol)和二氯甲烷50mL，室温搅拌至溶解。滴加间氯过氧苯甲酸(3.4g，20mmol)和二氯甲烷25mL的溶液，滴加完成后，保持25～30℃搅拌反应16小时。加入硫代硫酸钠溶液进行中和，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶得多替诺德(I)3.05g，收率为85.2％，EI-MS m/z:359[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6)δ11.04(brs,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.74(s,2H),7.44(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),5.35(s,2H)。

需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。