阅读说明：本技术 一种伊洛前列素关键中间体及其制备方法 () 是由 杨玉雷 杨馨宇 张晓煜 陈寅波 张喜全 于 2019-03-08 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物合成领域,涉及一种伊洛前列素关键中间体及其制备方法,具体而言,以科立内酯二醇式Ⅲ为起始原料,先保护羟基,再与磷酸酯缩合、Collins氧化、Wittig-Horner反应生成中间体式Ⅶ,经双键还原、选择性脱保护生成中间体式Ⅸ,Dess-Martin氧化生成醛式Ⅹ,与叶立德侧链式Ⅺ缩合得式Ⅻ,再将羰基选择性保护得关键中间体式Ⅱ-1,相对于其它路线大大减少反应步骤,起始原料便宜易得、工艺简便易控、总收率高、易于工业化生产等优点。<Image he="400" wi="700" file="DDA0001989754480000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>()

一种伊洛前列素关键中间体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种伊洛前列素关键中间体及其制备方法。

背景技术

伊洛前列素(Iloprost)，由拜耳公司研究开发，商品名为Ventavis(万他维)，于2004年 12月29日获美国FDA批准，用于治疗肺动脉高压症(PAH)，2006年经国家食药监局批准 在国内上市，是目前获批用于治疗肺动脉高压的四种进口靶向药物之一。伊洛前列素化学名 为5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羟基-6-[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-双环[3.3.0]辛-3- 亚基}-戊酸，分子式为C₂₂H₃₂O₄，结构式如下：

目前，式I化合物的合成大多会经过同一个关键中间体式II-1化合物，再经手性还原、 脱保护、上TBS保护、上戊酸侧链，最后脱TBS保护制得式I化合物，关键中间体式II-1化合物结构如下所示：

例如，美国专利文献US2009325976公开了以3-羰基戊二酸二甲酯和乙二醛为起始原料 经12步反应制得，由于在双环上构建6、7位手性碳时无选择性，得到的是混旋体，后通过 拆分得到单一构型，使收率偏低，12步反应总收率仅约0.5％。

因此，对伊洛前列素的合成进行工艺研究，优化关键中间体式II化合物的合成路线和工 艺操作，减少步骤、提高收率，对高纯度伊洛前列素的工业化生产具有十分重要的意义。

发明内容

为了解决现有技术中的问题一方面，本发明提供了一种伊洛前列素关键中间体式Ⅱ的制 备方法，该方法包括将式Ⅻ化合物在新戊二醇和催化剂的存在下于溶剂中反应，

其中R为羟基保护基；优选的，R为三甲基硅醚、三乙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚、三异丙基硅醚、苄醚、取代苄醚、取代甲基醚、四氢吡喃醚、烯丙基醚中 的一种；进一步优选的，R为叔丁基二甲基硅基。

优选的，上述的步骤中所用的催化剂为对甲苯磺酸，对甲苯磺酸吡啶中的一种。

优选的，上述的步骤中所用的溶剂为苯，甲苯等多种取代甲苯，2-甲基四氢呋喃，1,4- 二氧六环中的一种或多种，进一步优选为甲苯。

优选的，上述的步骤中的反应温度为70-120℃，进一步优选为110℃。

优选的，上述步骤中式Ⅻ化合物的合成包括如下步骤：

a、将式Ⅷ化合物在酸性催化剂存在下，选择性脱除保护基，得式Ⅸ化合物，其特征在于， 酸性催化剂优选对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)

b、将式Ⅸ化合物在溶剂中与Dess-Martin试剂发生Dess-Martin氧化反应，得式Ⅹ化合物

c、将式Ⅹ化合物与式Ⅺ化合物在碱性条件下发生Wittig-Horner反应，得式Ⅻ化合物，其 特征在于，碱性试剂选自钠氢、正丁基锂，叔丁醇钾、KHMDS、NaHMDS中的一种，优选钠氢

其中R的定义如前所述。

进一步优选的，上述步骤中的式Ⅷ化合物的合成包括如下步骤：

a-1、式Ⅲ化合物上的羟基上保护基，得式Ⅳ化合物

a-2、将式Ⅳ化合物与磷酸酯缩合，得式Ⅴ化合物

a-3、式Ⅴ化合物与Collins试剂发生Collins氧化反应，得式Ⅵ化合物

a-4、式Ⅵ化合物发生Wittig-Horner反应，得式Ⅶ化合物

a-5、式Ⅶ化合物上的双键被还原，得式Ⅷ化合物

其中R的定义如前所述。

另一方面，本发明提供了用于制备伊洛前列素关键中间体式Ⅱ的中间体，包括如下所示 的化合物：

本发明的伊洛前列素关键中间体式Ⅱ的合成路线选择了科立内酯二醇式Ⅲ为起始原料， 该原料双环上6、7位两个手性碳已构建好，规避了需手性合成或拆分的弊端。本发明合成路 线共9步反应，总收率6.2％，相对于文献其它路线大大减少反应步骤，起始原料便宜易得、 工艺简便易控、总收率高、易于工业化生产等优点。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不 用于限制本申请的保护范围。

实施例1式IV-1化合物的合成

氮气保护下，将科立内酯二醇(III)(10.0g，58.1mmol)、咪唑(15.8g，0.23mol)加入 二氯甲烷(DCM)(150ml)中，滴加溶于70ml二氯甲烷(DCM)的叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(35g，0.23mol)，升温至40℃反应过夜。加入100ml水淬灭，分液，水相用二氯 甲烷(DCM)萃取(100ml)，合并有机相，依次用水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗 涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色絮状固体(23.0g)，不经纯化直接用于下 步反应。

MS：401[M+H]⁺

实施例2式V-1化合物的合成

氮气保护下，将甲基膦酸二甲酯(18.6g，0.15mol)加入400ml无水THF中，降温至-78℃。 缓慢滴加正丁基锂(n-BuLi，60ml，2.5M，0.15mol)，滴毕，保温反应1h。滴加溶于80ml无水THF的化合物式IV-1(20g，50.0mmol)，保温反应3h。向体系中滴加饱和氯化铵(300 ml)淬灭反应，升至室温，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100ml)，合并有机相，依次用水(100 ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩后过柱纯化得淡 黄色油状物(21.2g)，收率81.0％。

MS：547.22[M+Na]⁺

实施例3式VI-1化合物的合成

柯林斯试剂的制备：氮气保护下，将CrO₃(33.9g，0.34mol)分批加入吡啶(53.7g，0.68mol) 与无水二氯甲烷(DCM)(500ml)的混合液中，搅拌30min，备用。

将化合物式V-1(29.7g，56.6mmol)溶于100ml无水二氯甲烷(DCM)中，滴加至上 述配制的柯林斯试剂，升至40℃，回流2h。降至室温，硅藻土过滤，滤液依次用饱和CuSO₄溶液(200ml硅藻)、水(200ml硅藻)、饱和食盐水(200ml)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过 滤，滤液减压浓缩后过柱纯化得无色油状物(15.2g)，收率51.5％。

MS：544.9[M+Na]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)NMR(400MHz,CDCl油状物((件或按照制造厂商所建议的 条dd,J＝11.2,1.6Hz,6H),3.55(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),3.09(s,1H),3.03(s,1H),2.87(d,J＝ 5.2Hz,2H),2.67～2.03(m,3H),2.04～1.84(m,1H),1.17(dd,J＝10.0,4.4Hz,1H),0.80(s,18H), 0(d,J＝7.0Hz,12H).

实施例4式VII-1化合物的合成

将化合物式VI-1(15.2g，29.1mmol)、无水碳酸钾(4.0g，29.1mmol)、18-冠-6(16.2g，61.1mmol)加入到400ml甲苯中，升温至75℃，反应6h。降至室温，依次用水(100ml 依次)和饱和食盐水(100ml)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩后过柱纯化得 无色油状物(7.75g)，收率67.2％。

MS：397.15[M+H]⁺

实施例5式VIII-1化合物的合成

将化合物式VII-1(7.75g，19.5mmol)、甲酸(1.1g，22.9mmol)、三乙胺(3.1g，30.7mmol)、10％Pd/C(0.78g，0.1eq)依次加入至150ml甲苯中，升温至80℃，持续反应1h。 降至室温，乙酸乙酯(50ml)稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和NaHCO₃(50ml藻土)、饱和 食盐水(50ml)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩后过柱纯化得无色油状物(6.9 g)，收率88.6％。

MS：399[M+H]⁺

实施例6式IX-1化合物的合成

将化合物VIII-1(10g，25.1mmol)、PPTS(1.3g，5.17mmol)加入到95％乙醇(200ml)中，室温搅拌24h。加入饱和NaHCO₃(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(200ml用乙)， 合并有机相，依次用水(100ml相，)、饱和食盐水(100ml)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤， 滤液减压浓缩后过柱纯化得无色油状物(8.2g)，收率64.0％。

MS：285[M+H]⁺

实施例7式X-1化合物的合成

氮气保护下，将化合物IX-1(4g，14.1mmol)溶于60ml无水二氯甲烷中，降温至0℃，加入DMP(17.8g，42.0mmol)和NaHCO₃(10g，0.119mol)，加毕，系统升温至10℃搅拌 4h。加入10％硫代硫酸钠溶液(50ml)，搅拌分液，水相用二氯甲烷萃取(50ml)，合并有 机相，依次用水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，硅藻土过滤，滤 液减压浓缩得无色油状物4.3g，直接投入下一步反应。

MS：283[M+H]⁺

实施例8式XII化合物的合成

氮气保护下，将NaH(1g，25.0mmol)加入至50ml无水THF中，滴加溶于13ml无水 THF的化合物式XI(5.3g，22.8mmol)，室温搅拌30min，滴加溶于10ml无水THF的化合 物X-1(4.3g)，继续搅拌2h。加入1ml乙酸，减压浓缩，残留物用二氯甲烷(DCM)(50ml) 溶解，依次用水(50ml次用)、饱和食盐水(50ml)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液 减压浓缩后过柱纯化得无色油状物(3.2g)，两步收率50.6％。

¹H NMR(CDCl₃)δ6.79～6.73(m,1H),6.27～6.23(m,1H),4.08～4.03(dd,1H),2.89～2.72(m, 2H),2.63～2.53(m,2H),2.5～2.3(m,4H),2.26～2.13(m,3H),1.75(dd,J＝4.5,2.4Hz,3H), 1.58～1.44(m,1H),1.17(dd,J＝7.0,2.2Hz,3H),0.91～0.79(m,9H),0.00(dd,J＝5.8,3.2Hz,6H)； MS：389[M+H]⁺

注：化合物XI参考专利文献CN106573904合成。

实施例9式II化合物的合成

将化合物式XII(8g，20.6mmol)溶于100ml甲苯中，加入新戊二醇(2.6g，25.0mmol)， 升温至110℃，再加入PPTS(1g，3.98mmol)，反应1h。降至室温，减压浓缩，残留物溶于 乙酸乙酯(50ml)中，依次用水(50ml用水)和饱和食盐水(50ml)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩后过柱纯化得无色油状物(7.5g)，收率76.7％。

MS：475[M+H]⁺

¹H NMR(CDCl₃)δ6.81～6.75(dd,1H),6.25～6.20(dd,1H),3.90～3.83(m,1H),3.51～3.48(m, 4H),2.93～2.9(m,1H),2.53～2.39(m,3H),2.35～2.10(m,5H),1.84～1.77(m,5H),1.55～1.48(m, 1H),1.21～1.19(dd,3H),1.00～0.87(m,15H),0(m,6H)。