一种氰基酮洛芬合成工艺
阅读说明：本技术 一种氰基酮洛芬合成工艺 (Synthesis process of cyano ketoprofen ) 是由 邵新华 徐保华 徐亚华 何正江 王荣洲 于 2020-06-24 设计创作，主要内容包括：一种氰基酮洛芬合成工艺,通过酰氯化、氯化工段、酯化工段、氰化、蒸馏工段、甲基化工段、水解、精制工段、酰化傅克冰析蒸馏工段、精制工段,最后得到氰基酮洛芬成品。本发明合成产品成本低、以间甲基苯甲酸为起始原料,经过酰氯化、酯化、氰化、甲基化、傅克酰基化、水解反应,合成了本发明产品,简化了工艺和操作流程,安全可靠,反应过程中产生的废水废气都通过回收再利用,釜中产生残留物做危废处理,保护了环境,促进了工业生产,提高了生产效率,本发明中合成的成品纯度达到99%以上。(A process for synthesizing cyano ketoprofen includes such steps as acylating chlorination, esterification, cyanation, distillation, methylation, hydrolysis, refining, acylating Friedel-crafts liquoring, distillation and refining. The synthetic product has low cost, the m-methyl benzoic acid is taken as the initial raw material, and the product is synthesized through the acyl chlorination, esterification, cyanidation, methylation, Friedel-crafts acylation and hydrolysis reaction, the process and the operation flow are simplified, the safety and the reliability are realized, the waste water and the waste gas generated in the reaction process are recycled, the residues generated in the kettle are treated as hazardous wastes, the environment is protected, the industrial production is promoted, the production efficiency is improved, and the purity of the synthesized finished product reaches more than 99 percent.)
技术领域
本发明涉及医用中间体的合成工艺领域，尤其是一种氰基酮洛芬合成工艺。
背景技术
氰基酮洛芬是优良的2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物，应用于临床的高效解热，镇痛药物，对风湿、类风湿性关节炎，脊椎炎，痛风等疾病有良好的治疗效果。
随着国内经济的快速发展，酮洛芬药物生产技术不断提升，常见的合成氰基酮洛芬的方法很多，典型的有三种，第一种合成方法:以苯甲酸为起始原料，经溴化、Friede-crafts反应、Grignard反应制得3-乙酰基二苯酮再经Darzens反应制得酮基布洛芬。第二种合成方法：以腈乙基二苯甲酮为原料，经硫酸水解制得。第三种合成方法：以对硝基苯乙酮为原料经缩酮保护、缩合、脱保护、还原、重氮脱氨得3-乙酰基二苯甲酮，再经Darzens反应制得。这三种合成氰基酮洛芬的方法存在许多弊端，第一、合成成本高，原材料不宜得；第二、合成纯度低，产品无法精制；第三、废水产生量大且很难处理；第四、产生大量危险废物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氰基酮洛芬合成工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种氰基酮洛芬合成工艺，包括以下步骤：
1）将180～200份间甲基苯甲酸、200～240份氯化亚砜投入酰氯化釜，升温至回流，保温4小时，得到酰化物，酰化物转入氯化反应釜在100℃通入氯气，使酰化物30%转化为酰氯化物，物料转至蒸馏釜进行减压蒸馏，蒸出酰氯化物，没被氯化的酰化物转至氯化釜继续氯化，酰氯化和氯化的尾气冷凝吸收后尾端用液碱吸收；
2）将步骤1)中得到的酰氯化物投入酯化反应釜中，升温至40℃开始滴加30～40份甲醇，滴毕，得到酯化物料备用，而后升温至80℃保温2小时开始回收甲醇；
3）在氰化反应釜中加入30～35份甲醇、10～14份***搅拌溶解，升温至40℃开始滴加配制好的40～50份酯化物料，滴毕，80℃保温2小时，回收甲醇氰化用，回收毕，加水搅拌，在水洗釜中加入90～100份甲苯、320～350份水将氰化料放入水洗釜搅拌静置，分水，水层进入破氰处理，苯层进入蒸馏釜回收甲苯，回收毕，转釜进行高真空蒸馏，收集氰苄成品；
4）将150～180份碳酸二甲酯、40～60份氰苄成品和1～2份碳酸钾投入甲基化反应釜，升温至172～177℃，保持釜内压力小于20atm，保温保压反应至终点，取样分析，当氰苄残留小于0.80%，便可以降温，内温降至≤55℃后压滤，取出固态料集中处理回收碳酸钾，滤液用空压压至粗蒸釜回收碳酸二甲酯和甲醇的混合物，混合料在精馏塔内精馏，副产甲醇，收集的碳酸二甲酯套用，未馏出物料转釜高真空蒸馏收集间氰乙基苯甲酸甲酯备用，釜中残留物作危废处理；
5）将40～45份间氰乙基苯甲酸甲酯、1～2份四丁基溴化铵、180～200份水抽入水解釜，冷至20℃，滴加液碱，滴毕25℃以下保温5小时，再降温至10℃滴加盐酸至PH=3,离心过滤，再加水水洗两次，收集废水。粗品在水和甲醇中精制得99.5%的纯品间氰乙基苯甲酸，精品烘干备用；精制使用的母液进入精馏塔回收甲醇，此甲醇精制套用；
6）步骤5）中间氰乙基苯甲酸在搪瓷釜中用氯化亚砜回流10小时，SO2、HCL尾气深冷分离，SO2用液碱中和副产亚硫酸钠，HCL用水吸收制盐酸，然后回收氯化亚砜干净，最后用真空抽干净得酰化液，酰化物加纯苯备用，另在搪瓷傅克釜中加入纯苯,无水三氯化铝，75-80℃滴加配备好的酰化物，滴加时间2-3小时，尾气用水吸收制盐酸，滴加完再保温回流（80～82℃）反应2小时，冷却常温，备用；将冰析釜中加水、盐酸，在10～15℃将傅克液慢慢放入冰析釜，静止分层，分水，三氯化铝水层出售，再用水洗水分层，水层套用冰析水用，苯层回收纯苯，剩余物料转高真空蒸馏，收集2mm/hg真空，200℃下成品主馏份为粗品；
7）将粗品投入精制釜用甲醇溶解，待物料全部溶解后过滤，滤液在结晶釜内重结晶，离心烘干得氰基酮洛芬成品，甲醇回收套用。
作为优选，所述步骤1）中酰氯化物为间氯甲基苯甲酰氯。
作为优选，所述步骤2）中酯化物料为间氯甲基苯甲酸甲酯。
本发明合成产品成本低、以间甲基苯甲酸为起始原料,经过酰氯化、酯化、氰化、甲基化、傅克酰基化、水解反应,合成了本发明产品，简化了工艺和操作流程，安全可靠，反应过程中产生的废水废气都通过回收再利用，釜中产生残留物做危废处理，保护了环境，促进了工业生产，提高了生产效率，本发明中合成的成品纯度达到99%以上。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种氰基酮洛芬合成工艺，包括以下步骤：
1）将200份间甲基苯甲酸、240份氯化亚砜投入酰氯化釜，升温至回流，保温4小时，得到酰化物，酰化物转入氯化反应釜在100℃通入氯气，使酰化物30%转化为酰氯化物，物料转至蒸馏釜进行减压蒸馏，蒸出酰氯化物，没被氯化的酰化物转至氯化釜继续氯化，酰氯化和氯化的尾气冷凝吸收后尾端用液碱吸收；
2）将步骤1)中得到的酰氯化物投入酯化反应釜中，升温至40℃开始滴加40份甲醇，滴毕，得到酯化物料备用，而后升温至80℃保温2小时开始回收甲醇；
3）在氰化反应釜中加入30份甲醇、10份***搅拌溶解，升温至40℃开始滴加配制好的50份酯化物料，滴毕，80℃保温2小时，回收甲醇氰化用，回收毕，加水搅拌，在水洗釜中加入90份甲苯、320份水将氰化料放入水洗釜搅拌静置，分水，水层进入破氰处理，苯层进入蒸馏釜回收甲苯，回收毕，转釜进行高真空蒸馏，收集间氰甲基苯甲酸甲酯；
4）将180份碳酸二甲酯、60份间氰甲基苯甲酸甲酯和1份碳酸钾投入甲基化反应釜，升温至172～177℃，保持釜内压力小于20atm，保温保压反应至终点，取样分析，当氰苄残留小于0.80%，便可以降温，内温降至≤55℃后压滤，取出固态料集中处理回收碳酸钾，滤液用空压压至粗蒸釜回收碳酸二甲酯和甲醇的混合物，混合料在精馏塔内精馏，副产甲醇，收集的碳酸二甲酯套用，未馏出物料转釜高真空蒸馏收集间氰乙基苯甲酸甲酯备用，釜中残留物作危废处理；
5）将45份间氰乙基苯甲酸甲酯、2份四丁基溴化铵、200份水抽入水解釜，冷至20℃，滴加液碱，滴毕25℃以下保温5小时，再降温至10℃滴加盐酸至PH=3,离心过滤，再加水水洗两次，收集废水。粗品在水和甲醇中精制得99.5%的纯品间氰乙基苯甲酸，精品烘干备用；精制使用的母液进入精馏塔回收甲醇，此甲醇精制套用；
6）步骤5）中间氰乙基苯甲酸在搪瓷釜中用氯化亚砜回流10小时，SO2、HCL尾气深冷分离，SO2用液碱中和副产亚硫酸钠，HCL用水吸收制盐酸，然后回收氯化亚砜干净，最后用真空抽干净得酰化液，酰化物加纯苯备用，另在搪瓷傅克釜中加入纯苯,无水三氯化铝，75-80℃滴加配备好的酰化物，滴加时间2-3小时，尾气用水吸收制盐酸，滴加完再保温回流（80～82℃）反应2小时，冷却常温，备用；将冰析釜中加水、盐酸，在10～15℃将傅克液慢慢放入冰析釜，静止分层，分水，三氯化铝水层出售，再用水洗水分层，水层套用冰析水用，苯层回收纯苯，剩余物料转高真空蒸馏，收集2mm/hg真空，200℃下成品主馏份为粗品；
7）将粗品投入精制釜用甲醇溶解，待物料全部溶解后过滤，滤液在结晶釜内重结晶，离心烘干得氰基酮洛芬成品，甲醇回收套用。
本实施例合成工艺得到的氰基酮洛芬纯度高，达到了99.5%，其PH在7.3，灼烧残渣仅仅为0.19%。
实施例2
一种氰基酮洛芬合成工艺，包括以下步骤：
1）将180份间甲基苯甲酸、200氯化亚砜投入酰氯化釜，升温至回流，保温4小时，得到酰化物，酰化物转入氯化反应釜在100℃通入氯气，使酰化物30%转化为酰氯化物，物料转至蒸馏釜进行减压蒸馏，蒸出酰氯化物，没被氯化的酰化物转至氯化釜继续氯化，酰氯化和氯化的尾气冷凝吸收后尾端用液碱吸收；
2）将步骤1)中得到的酰氯化物投入酯化反应釜中，升温至40℃开始滴加30份甲醇，滴毕，得到酯化物料备用，而后升温至80℃保温2小时开始回收甲醇；
3）在氰化反应釜中加入35份甲醇、14份***搅拌溶解，升温至40℃开始滴加配制好的40份酯化物料，滴毕，80℃保温2小时，回收甲醇氰化用，回收毕，加水搅拌，在水洗釜中加入100份甲苯、350份水将氰化料放入水洗釜搅拌静置，分水，水层进入破氰处理，苯层进入蒸馏釜回收甲苯，回收毕，转釜进行高真空蒸馏，收集间氰甲基苯甲酸甲酯；
4）将150份碳酸二甲酯、40份间氰甲基苯甲酸甲酯和1份碳酸钾投入甲基化反应釜，升温至172～177℃，保持釜内压力小于20atm，保温保压反应至终点，取样分析，当氰苄残留小于0.80%，便可以降温，内温降至≤55℃后压滤，取出固态料集中处理回收碳酸钾，滤液用空压压至粗蒸釜回收碳酸二甲酯和甲醇的混合物，混合料在精馏塔内精馏，副产甲醇，收集的碳酸二甲酯套用，未馏出物料转釜高真空蒸馏收集间氰乙基苯甲酸甲酯备用，釜中残留物作危废处理；
5）将40份间氰乙基苯甲酸甲酯、1份四丁基溴化铵、180份水抽入水解釜，冷至20℃，滴加液碱，滴毕25℃以下保温5小时，再降温至10℃滴加盐酸至PH=3,离心过滤，再加水水洗两次，收集废水。粗品在水和甲醇中精制得99.5%的纯品间氰乙基苯甲酸，精品烘干备用；精制使用的母液进入精馏塔回收甲醇，此甲醇精制套用；
6）步骤5）中间氰乙基苯甲酸在搪瓷釜中用氯化亚砜回流10小时，SO2、HCL尾气深冷分离，SO2用液碱中和副产亚硫酸钠，HCL用水吸收制盐酸，然后回收氯化亚砜干净，最后用真空抽干净得酰化液，酰化物加纯苯备用，另在搪瓷傅克釜中加入纯苯,无水三氯化铝，75-80℃滴加配备好的酰化物，滴加时间2-3小时，尾气用水吸收制盐酸，滴加完再保温回流（80～82℃）反应2小时，冷却常温，备用；将冰析釜中加水、盐酸，在10～15℃将傅克液慢慢放入冰析釜，静止分层，分水，三氯化铝水层出售，再用水洗水分层，水层套用冰析水用，苯层回收纯苯，剩余物料转高真空蒸馏，收集2mm/hg真空，200℃下成品主馏份为粗品；
7）将粗品投入精制釜用甲醇溶解，待物料全部溶解后过滤，滤液在结晶釜内重结晶，离心烘干得氰基酮洛芬成品，甲醇回收套用。
本实施例合成工艺得到的氰基酮洛芬纯度高，达到了99.3%，其PH在7.2，灼烧残渣仅仅为0.18%。
实施例3
1）将190份间甲基苯甲酸、220份氯化亚砜投入酰氯化釜，升温至回流，保温4小时，得到酰化物，酰化物转入氯化反应釜在100℃通入氯气，使酰化物30%转化为酰氯化物，物料转至蒸馏釜进行减压蒸馏，蒸出酰氯化物，没被氯化的酰化物转至氯化釜继续氯化，酰氯化和氯化的尾气冷凝吸收后尾端用液碱吸收；
2）将步骤1)中得到的酰氯化物投入酯化反应釜中，升温至40℃开始滴加35份甲醇，滴毕，得到酯化物料备用，而后升温至80℃保温2小时开始回收甲醇；
3）在氰化反应釜中加入32份甲醇、12份***搅拌溶解，升温至40℃开始滴加配制好的45份酯化物料，滴毕，80℃保温2小时，回收甲醇氰化用，回收毕，加水搅拌，在水洗釜中加入95份甲苯、330份水将氰化料放入水洗釜搅拌静置，分水，水层进入破氰处理，苯层进入蒸馏釜回收甲苯，回收毕，转釜进行高真空蒸馏，收集间氰甲基苯甲酸甲酯；
4）将170份碳酸二甲酯、50份间氰甲基苯甲酸甲酯和2份碳酸钾投入甲基化反应釜，升温至172～177℃，保持釜内压力小于20atm，保温保压反应至终点，取样分析，当氰苄残留小于0.80%，便可以降温，内温降至≤55℃后压滤，取出固态料集中处理回收碳酸钾，滤液用空压压至粗蒸釜回收碳酸二甲酯和甲醇的混合物，混合料在精馏塔内精馏，副产甲醇，收集的碳酸二甲酯套用，未馏出物料转釜高真空蒸馏收集间氰乙基苯甲酸甲酯备用，釜中残留物作危废处理；
5）将42份间氰乙基苯甲酸甲酯、1份四丁基溴化铵、190份水抽入水解釜，冷至20℃，滴加液碱，滴毕25℃以下保温5小时，再降温至10℃滴加盐酸至PH=3,离心过滤，再加水水洗两次，收集废水。粗品在水和甲醇中精制得99.5%的纯品间氰乙基苯甲酸，精品烘干备用；精制使用的母液进入精馏塔回收甲醇，此甲醇精制套用；
6）步骤5）中间氰乙基苯甲酸在搪瓷釜中用氯化亚砜回流10小时，SO2、HCL尾气深冷分离，SO2用液碱中和副产亚硫酸钠，HCL用水吸收制盐酸，然后回收氯化亚砜干净，最后用真空抽干净得酰化液，酰化物加纯苯备用，另在搪瓷傅克釜中加入纯苯,无水三氯化铝，75-80℃滴加配备好的酰化物，滴加时间2-3小时，尾气用水吸收制盐酸，滴加完再保温回流（80～82℃）反应2小时，冷却常温，备用；将冰析釜中加水、盐酸，在10～15℃将傅克液慢慢放入冰析釜，静止分层，分水，三氯化铝水层出售，再用水洗水分层，水层套用冰析水用，苯层回收纯苯，剩余物料转高真空蒸馏，收集2mm/hg真空，200℃下成品主馏份为粗品；
7）将粗品投入精制釜用甲醇溶解，待物料全部溶解后过滤，滤液在结晶釜内重结晶，离心烘干得氰基酮洛芬成品，甲醇回收套用。
本实施例合成工艺得到的氰基酮洛芬纯度高，达到了99.3%，其PH在6.9，灼烧残渣仅仅为0.2%。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。