一种二呋喃并吡啶衍生物及其制备方法
阅读说明:本技术 一种二呋喃并吡啶衍生物及其制备方法 (Difuranopyridine derivative and preparation method thereof ) 是由 杨峥 邓鹏� 解恒参 于 2020-06-28 设计创作,主要内容包括:本发明公开了一种呋喃并吡啶衍生物及其制备方法,其中,包括如下化学式及其可接受的盐、互变异构体、立体异构体和所有比例的混合物:<Image he="297" wi="345" file="DDA0002557911150000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中:Ar<Sup>1</Sup>为4-Cl<Sub>6</Sub>H<Sub>4</Sub>、3,4-ClC<Sub>6</Sub>H<Sub>3</Sub>、4-BrC<Sub>6</Sub>H<Sub>4</Sub>、C<Sub>6</Sub>H<Sub>5</Sub>、4-CH<Sub>3</Sub>C<Sub>6</Sub>H<Sub>4</Sub>、4-OCH<Sub>3</Sub>C<Sub>6</Sub>H<Sub>4</Sub>,Ar<Sup>2</Sup>为C<Sub>6</Sub>H<Sub>5</Sub>、4-ClC<Sub>6</Sub>H<Sub>4</Sub>、2,4-ClC<Sub>6</Sub>H<Sub>3</Sub>、4-BrC<Sub>6</Sub>H<Sub>4</Sub>。本发明提供了一种原料简单易得、反应时间短、成键效率较高且对于多种呋喃并吡啶衍生物均具有生成能力的呋喃并吡啶衍生物的制备方法。(The invention discloses a furopyridine derivative and a preparation method thereof, wherein the furopyridine derivative comprises the following chemical formula and acceptable salts, tautomers, stereoisomers and mixtures in all proportions: wherein: ar (Ar) 1 Is 4-Cl 6 H 4 、3,4‑ClC 6 H 3 、4‑BrC 6 H 4 、C 6 H 5 、4‑CH 3 C 6 H 4 、4‑OCH 3 C 6 H 4 ,Ar 2 Is C 6 H 5 、4‑ClC 6 H 4 、2,4‑ClC 6 H 3 、4‑BrC 6 H 4 . The invention provides a preparation method of a furopyridine derivative, which has the advantages of simple and easily obtained raw materials, short reaction time, higher bonding efficiency and generation capacity for various furopyridine derivatives.)
技术领域
本发明涉及有机合成化学领域,特别是涉及一种二呋喃并吡啶衍生物及其制备方法。
背景技术
呋喃并吡啶是含有一个π富电子的呋喃环和一个π缺电子吡啶环的稠合芳族杂环,呋喃并吡啶和苯并呋喃、吲哚、氮杂吲哚等稠合的杂环骨架作为最重要的结构骨架存在许多具有生物活性的化合物中,其作为药效单位已经引起了广泛的关注,如作为***释放激素受体的拮抗剂,作为选择性p38蛋白激酶抑制剂,和抑黑素受体的拮抗剂。这些化合物的活性可以通过不同的取代基来调节,例如在稠合吡啶环上的4-位上有给电子基团时,能明显提高药物的效力。
目前对于呋喃并吡啶的制备过程中,常采用卡宾催化剂,且在反应的过程中存在一种方法只能生产一种特定的产物,对于一种主链的多种化合物进行合成的能力不足,且在生产过程中产生的废物较多,危险性较大,后续处理麻烦。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明实施例中的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊,而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有呋喃并吡啶制备中中存在的问题,提出了本发明。
因此,本发明其中一个目的是,克服现有呋喃并吡啶制备方法的不足,提供一种二呋喃并吡啶衍生物的制备方法。
本发明提供一种能够生成多种呋喃并吡啶衍生物的制备方法,通过改变对应的原料的种类,能够生成多种呋喃并吡啶衍生物,同时反应产生的副产物处理简单,且还具有原料简单易得、反应时间短、成键效率高的优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动性的前提下,还可以根据这些附图获得其它的附图。其中:
图1为实施例1和实施例30~实施例39中制得的产物的碳链结构。
图2为实施例30产物的化学结构式、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱。
图3为实施例31产物的化学结构式、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱。
图4为实施例32产物的化学结构式、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱。
图5为实施例33产物的化学结构式、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱。
图6为实施例34产物的化学结构式、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱。
图7为实施例35产物的化学结构式、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱。
图8为实施例36产物的化学结构式、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱。
图9为实施例37产物的化学结构式、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱。
图10为实施例38产物的化学结构式、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱。
图11为实施例39产物的化学结构式、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱。
具体实施方式
本发明中微波合成仪为瑞典Personal Chemistry公司生产的EmrysTMCreator合成仪;核磁共振氢谱和碳谱用Bruker DPX 400MHz型共振谱仪测定,CDCl3或DMSO-d6为溶剂,内标为TMS;红外采用FTIR-Tensor-27型红外光谱仪(无水溴化钾压片)进行测定;高分辨率质谱由Bruker microTOF-Q II HPLC/MS型号的质谱仪测定;X-射线衍射图及数据在SiemensP4型四圆衍射仪上测定并采集;所有反应用薄层硅胶板(TLC)跟踪,并用紫外灯检测,TLC板由硅胶(青岛海洋化工厂)与羧甲基纤维素钠(CMC)自行制作,在使用前均进行活化;其他试剂均为市售分析纯试剂。
本发明提供一种制备二呋喃并吡啶衍生物的方法,按照下述的化学反应方程式进行:
上述反应方程式可能反应路径为:
其中
Ar1为4-Cl6H4或3,4-ClC6H3或4-BrC6H4或C6H5或4-CH3C6H4或4-OCH3C6H4;
Ar2为C6H5或4-ClC6H4或2,4-ClC6H3或4-BrC6H4;
Ar3为C6H5。
实施例1
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例2
将0.5mmol芳甲酰环氧乙烷和1.0mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例3
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.0mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例4
将1.5mmol芳甲酰环氧乙烷和1.0mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例5
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和2.0mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例6
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以2mL HOAc作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例7
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以2mL DMF作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例8
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以2mL甲酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例9
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0 2mL乙酸酐作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例10
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv碘作促进剂,2mL乙腈作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例11
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv碘作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例12
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL DMF作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例13
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL EtOH作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例14
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL乙酸酐作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例15
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL甲酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例16
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL乙酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于80℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例17
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL乙酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于120℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例18
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以0.5equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例19
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以2.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例20
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,1mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例21
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,3mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例22
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入15mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例23
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入25mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例24
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取4次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例25
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取2次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例26
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*5mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例27
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*3mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例28
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:5V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例29
将1.0mmol芳甲酰环氧乙烷和1.5mmol 4-芳基氨基呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:3V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例30
将1.0mmol 1,3-二苯基-2,3-环氧-1-丙酮和1.5mmol 4-((4-氯苯基)氨基)呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例31
将1.0mmol 1,3-二苯基-2,3-环氧-1-丙酮和1.5mmol 4-((3,4-二氯苯基)氨基)呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例32
将1.0mmol 1,3-二苯基-2,3-环氧-1-丙酮和1.5mmol 4-((4-溴苯基)氨基)呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
以实施例32为例,通过原料制备白色产物的化学方程式为:
实施例33
将1.0mmol 1,3-二苯基-2,3-环氧-1-丙酮和1.5mmol 4-(苯基氨基)呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTMCreator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例34
将1.0mmol 1,3-二苯基-2,3-环氧-1-丙酮和1.5mmol 4-(对苯甲基氨基)呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例35
将1.0mmol 1,3-二苯基-2,3-环氧-1-丙酮和1.5mmol 4-((4-甲氧苯基)氨基)呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例36
将1.0mmol(3-(4-氯苯基)噁丙环-2-基)(苯基)甲酮和1.5mmol 4-(对苯甲基氨基)呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例37
将1.0mmol(3-(2,4-二氯苯基)噁丙环-2-基)(苯基)甲酮和1.5mmol 4-((4-溴苯基)氨基)呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例38
将1.0mmol(3-(2,4-二氯苯基)噁丙环-2-基)(苯基)甲酮和1.5mmol 4-(对苯甲基氨基)呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例39
将1.0mmol(3-(4-溴苯基)噁丙环-2-基)(苯基)甲酮和1.5mmol 4-((4-甲氧苯基)氨基)呋喃-2(5H)-酮同时加入到10mL EmrysTM Creator微波合成仪专用反应容器中,以1.0equiv对甲基苯磺酸(PTSA)作促进剂,2mL醋酸作为反应溶剂,待固液体系充分混合均匀后,投放到EmrysTM Creator微波合成仪中。混合体系先经仪器在200rpm的转速下自动预搅拌20s(微波合成仪自带),于100℃条件下,微波辐射30min(最大功率为200W),并用TLC跟踪反应进程至芳甲酰环氧乙烷反应完全后,将反应器取出冷却至室温。随后加入20mL水洗,接着用乙酸乙酯萃取3次*4mL,旋蒸除去溶剂。使用200–300目的粗硅胶,乙酸乙酯和石油醚混合物(1:4V/V)作为洗脱剂,柱层析得白色产物。
实施例40
将实施例1~39中的白色产物称取约0.02g放入20mL的烧杯中,加入20mL的乙醇溶液进行溶解,水浴加热至沸腾促进溶解,待溶解完全后,加入2-3滴二甲基亚砜,同时用保鲜膜盖住烧杯口避免目标成分挥发出烧杯外,待溶液缓慢挥发结晶,对于晶体进行X-射线衍射分析,得到产物的碳链结构,如附图1所示。
根据实施例1~实施例39中得到的产物的产量与投入的原料的量进行相除得到回收率数据,回收率如表1所示。
表1实施例1~实施例39产物的回收率
附:trace:痕量(<5%)。
根据表1实施例1~实施例39产物的回收率的数据可得:
对比实施例1与实施例2~实施例5的回收率数据可得,当改变实施例1中的第一原料和第二原料的含量时,产物的回收率下降,实施例1中的第一产物和第二产物的含量对于回收率有着最好的促进效果。
对比实施例1和实施例6~实施例15中的回收率数据可得,对于实施例1的制备步骤中的促进剂与溶剂进行改变时,产物的回收率下降,实施例1中采用的促进剂和溶剂的种类对于回收率有着最好的促进效果。
对比实施例1、实施例16和实施例17中的回收率数据可得,当加热的温度大于100℃或小于100℃时,产物的回收率下降,实施例1中采用的加热温度100℃有着最高的回收率。
对比实施例1、实施例18和实施例19的回收率数据可得,当实施例1的促进剂的量产生变化时,产物的回收率下降,实施例1中采用的1equiv的促进剂的用量是取得最高回收率的促进剂用量。
对比实施例1、实施例20和实施例21的回收率数据可得,当实施例1的溶剂的量产生变化时,产物的回收率下降,实施例1中采用的2mL的溶剂的用量是取得最高回收率的溶剂用量。
对比实施例1、实施例22和实施例23的回收率数据可得,当实施例1的水洗的量产生变化时,产物的回收率下降,实施例1中采用的20mL的水洗的用量是取得最高回收率的水洗量。
对比实施例1、实施例24和实施例25的回收率数据可得,当实施例1的萃取的次数产生变化时,产物的回收率下降,实施例1中采用的萃取次数3次是取得最高回收率的萃取次数。
对比实施例1、实施例26和实施例27的回收率数据可得,当实施例1的单次萃取剂的量产生变化时,产物的回收率下降,实施例1中采用的4mL是取得最高回收率的单次萃取剂用量。
对比实施例1、实施例28和实施例29的回收率数据可得,当实施例1的流动相中的成分比例产生变化时,产物的回收率下降,实施例1中采用的乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:4是取得最高回收率的流动相组成比例。
根据图2~图11,实施例30制得产物为4-(4-氯苯基)-8-苯基-5,8-二氢二呋喃并[3,4-b:3',4'-e]吡啶-1,7(3H,4H)-二酮;实施例31制得产物为4-(3,4-二氯苯基)-8-苯基-5,8-二氢二呋喃并[3,4-b:3',4'-e]吡啶-1,7(3H,4H)-二酮;实施例32制得产物为4-(4-溴苯基)-8-苯基-5,8-二氢二呋喃并[3,4-b:3',4'-e]吡啶-1,7(3H,4H)-二酮;实施例33制得产物为4,8-二苯基-5,8-二氢二呋喃并[3,4-b:3',4'-e]吡啶-1,7(3H,4H)-二酮;实施例34制得产物为8-苯基-4-(对苯甲基)-5,8-二氢二呋喃并[3,4-b:3',4'-e]吡啶-1,7(3H,4H)-二酮;实施例35制得产物为4-(4-甲氧苯基)-8-苯基-5,8-二氢二呋喃并[3,4-b:3',4'-e]吡啶-1,7(3H,4H)-二酮;实施例36制得产物为8-(4-氯苯基)-4-(对苯甲基)-5,8-二氢二呋喃并[3,4-b:3',4'-e]吡啶-1,7(3H,4H)-二酮;实施例37制得产物为4-(4-溴苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-5,8-二氢二呋喃并[3,4-b:3',4'-e]吡啶-1,7(3H,4H)-二酮;实施例38制得产物为8-(2,4-二氯苯基)-4-(对苯甲基)-5,8-二氢二呋喃并[3,4-b:3',4'-e]吡啶-1,7(3H,4H)-二酮;实施例39制得产物为8-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧苯基)-5,8-二氢二呋喃并[3,4-b:3',4'-e]吡啶-1,7(3H,4H)-二酮通过附图证明本制备方法具备制备实施例1和实施例30~实施例39中的产物的能力。
通过上述数据和配图可得,本发明中提供的制备方法通过对于原料的用量、促进剂的种类和用量、溶剂的种类和用量、温度的数值,萃取的次数和单次用量、流动相的体积比进行设计,得到了制备二呋喃并吡啶类化合物最高的回收率,最高回收率达到72%,对于二呋喃并吡啶类化合物的制备而言,本发明提供的制备方法,具有良好的回收性能,同时此制备方法对于多种二呋喃并吡啶类化合物均具有合成能力,此外通过制备过程中各实施步骤中参数的调整,实现了产率最佳的制备步骤参数设置,本发明提供的呋喃并吡啶衍生物的制备方法具有成键效率高、回收率高、原料简单易得,反应时间短,能够对于多种呋喃并吡啶衍生物具有合成能力的优点。