阅读说明：本技术 一种吡喃酮类化合物及其用途 (Pyrone compound and application thereof ) 是由 陈平 唐宇 于 2019-02-21 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种吡喃酮类化合物及其用途,其属于乙酰胆碱酯酶抑制剂,对这类化合物进行乙酰胆碱酯酶抑制实验,实验结果表明化合物Id对乙酰胆碱酯酶抑制效果明显优于阳性对照药物塔克林,有望开发为治疗和预防阿尔茨海默相关疾病的药物或其前体药物。(The invention provides a pyrone compound and application thereof, belonging to acetylcholinesterase inhibitors, and the compounds are subjected to acetylcholinesterase inhibition experiments, and the experimental results show that the acetylcholinesterase inhibition effect of the compound Id is obviously better than that of a positive control medicament, namely tacrine, and the compound Id is expected to be developed into a medicament for treating and preventing Alzheimer related diseases or a prodrug thereof.)

一种吡喃酮类化合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种化合物及其药物化学技术领域，具体涉及一种吡喃酮类化合物结构及其防治阿尔兹海默症领域方面的用途。

背景技术

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种临床表现为认知和记忆功能不断恶化, 日常生活能力进行性减退, 并且伴有各种神经精神症状和行为障碍的神经退行性疾病。目前AD药物研发主要障碍是药物缺乏临床应用指标，特异性不强，而临床试验多由于不良反应以及疗效不足等原因失败。虽然如此，目前仍有82种AD药物处于临床阶段其中18种进入了III/IV期临床。目前全球阿尔兹海默患者大约在4000万左右，并且未来几年，患病人数将持续增加，经济负担还会进一步加大，预计至2050年，AD 患者人数将会超过1亿，即现在的3倍，这必然导致经济损失的相应增加。AD药物研发领域难度有以下三个原因：1）、药物缺乏临床应用指标，比如难以通过血脑屏障，不良反应，易产生抗药性等；2）、由于AD复杂的病理机制和临床表现，目前没有合适的动物研究模型；3）、现有假说，很多关键机制都未被完全证实。

目前，AD治疗上主要以AChE抑制剂(acetylcholinesteraseinhibitors, AChEIs)以及N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂等的对症治疗为主。其中，现用于临床的AChEIs有他克林、多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏等。多奈哌齐是一种AChE的可逆性抑制剂，属于苄基哌啶类化合物，口服给药后脑内乙酰胆碱水平升高较快，且无肝毒性，是化学特异性的哌啶一碱基乙酰胆碱酯酶抑制剂，是大多数轻、中度AD患者的首选药物，已在40多个国家和地区上市使用，2009年盐酸多奈哌齐进入我国医保目录。近年来，AChEI 的研究主要集中在植物来源的胆碱酯酶抑制剂及其衍生物，包括生物碱类、萜类、莽草酸衍生物类等。但从它们中直接提取或仿照合成的胆碱酯酶抑制剂的作用效果并不理想，如毒扁豆碱的苯羟基丙氨酸衍生物的Ⅱ期临床试验表明，其能提高 AD患者的认知能力，但Ⅲ期临床试验则发现与安慰剂组患者比较差异并无统计学意义。所以，针对植物来源的胆碱酯酶抑制剂或其衍生物，还需作进一步的基团修饰，才有望研究出疗效更好的胆碱酯酶抑制剂

Arisugacin A 是提取自青霉菌属 Fo-4259 的天然产物，具有明显的乙酰胆碱酯酶选择性抑制生物活性，对治疗阿尔兹海默病具有一定的潜在价值。本发明将高效低毒的多奈哌齐关键药效基团（苄基哌啶）与结构新颖的天然产物Arisugacin A通过巧妙的结构拼合优化，简化天然产物结构同时引入的苄基哌啶结构可以保证整个分子的伸展方向与天然产物一致，活性保持。这类化合物具有全新的母核结构，结构新颖，未见相关化合物专利保护。

本发明合成一系列Arisugacin类似物进行生物活性筛选以期寻求一种结构新颖，活性更好，毒性更小的化学实体来用于阿尔兹海默病的防治。通过乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选，发现化吡喃酮类化合物Id的乙酰胆碱酯酶抑制活性明显优于阳性对照Tacrine。

本发明的创新点在于针对以往制药研发传统的“一个分子，一个靶点”模式的缺陷型，根据AD致病多因素的特性，需要开发新的药物设计策略即调节多靶点或协同调节相同靶点来增加结果成功的可能性。本发明发基于化学实体的合理设计，发现一种结构新颖的化合物，其结构经过高分辨质谱与核磁共振等技术，确定了其化学结构，这种化合物可以有效抑制乙酰胆碱酯酶的活性，可以应用于防治阿尔兹海默病的药物研发。