一种高纯度替硝唑的制备方法
阅读说明：本技术 一种高纯度替硝唑的制备方法 (Preparation method of high-purity tinidazole ) 是由 汪宏福 李晓晖 杨明高 徐诚 宋鲜明 喻莎莎 丁能 于 2020-08-06 设计创作，主要内容包括：一种高纯度替硝唑的合成制备方法,属于化学制药技术领域。以β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料,用4-甲基-2-戊酮为溶剂,在浓硫酸的作用下脱水缩合得到缩合物2-甲基-1-(2-乙硫基乙基)-5-硝基-1H-咪唑,再在钼酸钠的催化下氧化生成替硝唑粗品。粗品经水脱色精制得到替硝唑成品,替硝唑成品纯度≥99.98%。本发明与现有技术相比,原材料易得,反应简单、操作简便；同时未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑和回收的4-甲基-2-戊酮可直接进行套用,有效降低生产成本,缩短反应周期,减少污染,提高收率及产品质量。(A synthetic preparation method of high-purity tinidazole, belonging to the technical field of chemical pharmacy. Beta-hydroxy ethyl sulfide and 2-methyl-5-nitroimidazole are used as raw materials, 4-methyl-2-pentanone is used as a solvent, dehydration condensation is carried out under the action of concentrated sulfuric acid to obtain a condensation compound 2-methyl-1- (2-ethylthio ethyl) -5-nitro-1H-imidazole, and oxidation is carried out under the catalysis of sodium molybdate to generate a tinidazole crude product. And (4) decolorizing and refining the crude product by water to obtain a tinidazole finished product, wherein the purity of the tinidazole finished product is more than or equal to 99.98 percent. Compared with the prior art, the invention has the advantages of easily obtained raw materials, simple reaction and simple and convenient operation; meanwhile, the incompletely reacted 2-methyl-5-nitroimidazole and the recovered 4-methyl-2-pentanone can be directly applied mechanically, so that the production cost is effectively reduced, the reaction period is shortened, the pollution is reduced, and the yield and the product quality are improved.)
技术领域
本发明涉及一种高纯度替硝唑2-甲基-1-【2-（乙基磺酰基）乙基】-5-硝基-1H-咪唑的制备方法，属化学制药技术领域。
背景技术
替硝唑具有如所示的结构，是一种高效的抗阿米巴和抗厌氧菌的药物，它与传统的抗厌氧菌药物甲硝哇相比具有药效好、副作用小、用量小、疗效快等优点。
关于替硝唑的制备方法，目前CN1121512. CN1475484的文献报道一般是用β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，甲基异丁基酮为溶剂，经过路易斯酸催化下缩合反应得到缩合物2-甲基-1-(2-乙硫基乙基)-5-硝基-1H-咪唑的溶液，再浓缩脱溶得到浓缩液；然后在酸性条件下用30%左右的双氧水氧化得到替硝唑。此工艺的反应步骤需要四步，主要存在所需原料众多、操作现场污染大、工艺复杂、收率低下（总收率在 40%左右）、生产周期长、产品质量差等缺点。
也有CN1321985报导采用用β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，二甲苯系列为溶剂，经过路易斯酸路易斯酸催化下缩合反应得到缩合物2-甲基-1-(2-乙硫基乙基)-5-硝基-1H-咪唑的溶液，不进行浓缩分离，直接在钼酸铵或钨酸钠催化下氧化得到替硝唑粗品，再用乙醇水溶液精制得到替硝唑成品。此工艺采用过量的2-甲基-5-硝基咪唑无法进行三废处理，同时大量使用二甲苯系列、乙醇没有相应的回收处理方案，主要存在成本较高、三废较大等缺点。
发明内容
本发明针对上述工艺存在的问题，提供一种可有效降低生产成本，缩短反应周期,减少污染，提高收率及产品质量的替硝哇的制备方法。
本发明为一种替硝唑的制备方法，以β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，其特征在于用4-甲基-2-戊酮为溶剂，在浓硫酸的作用下进行脱水缩合，经氨水调节pH，离心回收2-甲基-5-硝基咪唑，萃取、洗涤、分层得到缩合物2-甲基-1-(2-乙硫基乙基)-5-硝基-1H-咪唑，再将此缩合物在钼酸钠的催化下，用双氧水氧化制得替硝哇粗品。
所述的2-甲基-5-硝基咪唑可采用未反应完的回收2-甲基-5-硝基咪唑，不足量补加新鲜的2-甲基-5-硝基咪唑。
所述的替硝唑的制备方法，4-甲基-2-戊酮可采用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮。
所述缩合反应的反应温度为80〜100℃，反应时间为3~5小时。
所述氧化反应的反应温度为50〜70℃，反应时间为3~5小时。
所述氧化催化剂钼酸钠：β-羟基乙硫醚的重量比为3%~5%：1。
所述2-甲基-5-硝基咪唑：β-羟基乙硫醚：硫酸摩尔比为1.6~1.7： 1： 1.6。
所述替硝唑粗品用6倍量的纯化水精制得到替硝唑精品。
所述替硝唑：活性炭：纯化水的重量比为1：1%~3%： 6~7。
本发明的有益成果：
1.与现有技术相比，本发明采用浓硫酸参与缩合反应，以钼酸钠作为氧化催化剂，再经精制得到的替硝唑成品纯度能达到99.98%以上。
2.在本实验中，缩合反应完成后，离心得到的滤饼干燥后可作为回收2-甲基-5-硝基咪唑使用，降低了缩合反应工序成本；氧化反应完成后，离心母液的有机层经过浓缩后的馏分可作为回收的4-甲基-2-戊酮使用，降低了氧化反应工序成本；在后面精制工序，采用活性炭脱色除杂后，活性炭也可回收再利用，进一步降低整个过程生产成本。
3.采用钼酸钠作为氧化催化剂，在氧化反应过程中，能保证缩合反应液被催化氧化完全，提高替硝唑粗品收率；在另一方面来说，氧化反应无热量累积进而提高了生产上的安全性。
与现有技术相比，缩合工序采用回收的4-甲基-2-戊酮和回收的2-甲基-5-硝基咪唑作为反应原料，在降低成本的基础上还大大减小环保压力，减小污染，提高了环保可操作性。
附图说明
图1为本发明替硝唑的具体合成路线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
1、将 160Kg (1258.9mol)的 2-甲基-5-硝基咪唑，使用回收的2-甲基-5-硝基咪唑，不足量补加新鲜的2-甲基-5-硝基咪唑；和 160L的4-甲基-2-戊酮，使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮；80Kg (753.4mol) β-羟基乙硫醚加入到反应釜中，控制内温＜90℃缓慢滴加118Kg (1204.1mol)的浓硫酸，约1小时滴加完毕，然后升温到95℃保温反应4小时。保温完毕后降温到50°C以下，用氨水调节反应液的pH到4〜6。离心，用80L 4-甲基-2-戊酮（使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮）洗涤滤饼，离心至干，合并滤液。滤饼于60~100℃干燥12h可作为回收2-甲基-5-硝基咪唑使用。滤液分层，水层弃去，取有机层。
2、有机层中加入400Kg的水和4Kg的钼酸钠，升温到50~55℃左 右慢慢滴加300Kg的双氧水，控制滴加温度55~65℃，约3h滴加完全。在50~55°C左右保温3小时。降温至26~28℃，离心干燥得到107 Kg替硝唑粗品。母液分层，有机层浓缩取馏分可作为回收4-甲基-2-戊酮使用。
3、粗品加640 Kg的纯化水，1.5Kg的活性炭，加热至90~95℃脱色半小时，趁热过滤，滤液降温至15~20℃析晶1h，离心干燥得到替硝唑精品100 Kg。总收率为53.4% (以β-羟基乙硫醚计)o检测熔点126.5~127.5°C，高效液相色谱仪测定(HPLC) 纯度 99.98%。
实施例2：
1、将 155Kg (1219.5mol)的 2-甲基-5-硝基咪唑，使用回收的2-甲基-5-硝基咪唑，不足量补加新鲜的2-甲基-5-硝基咪唑；和 160L的4-甲基-2-戊酮，使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮；80Kg (753.4mol) β-羟基乙硫醚加入到反应釜中，控制内温＜90℃缓慢滴加118Kg (1204.1mol)的浓硫酸，约1小时滴加完毕，然后升温到95℃保温反应4小时。保温完毕后降温到50°C以下，用氨水调节反应液的pH到4〜6。离心，用80L 4-甲基-2-戊酮（使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮）洗涤滤饼，离心至干，合并滤液。滤饼于60~100℃干燥12h后可作为回收2-甲基-5-硝基咪唑使用。滤液分层，水层弃去，取有机层。
2、有机层中加入400Kg的水和4Kg的钼酸钠，升温到50~55℃左 右慢慢滴加300Kg的双氧水，控制滴加温度55~65℃，约3h滴加完全。在50~55°C左右保温3小时。降温至26~28℃，离心干燥得到107 Kg替硝唑粗品。母液分层，有机层浓缩取馏分可作为回收4-甲基-2-戊酮使用。
3、粗品加630 Kg的纯化水，1.5Kg的活性炭，加热至90~95℃脱色半小时，趁热过滤，滤液降温至15~20℃析晶1h，离心干燥得到替硝唑精品101 Kg。总收率为53.9% (以β-羟基乙硫醚计)o检测熔点126.7~127.4°C，高效液相色谱仪测定(HPLC) 纯度 99.99%。
实施例3：
1、将 162Kg (1274.6mol)的 2-甲基-5-硝基咪唑，使用回收的2-甲基-5-硝基咪唑，不足量补加新鲜的2-甲基-5-硝基咪唑；和 160L的4-甲基-2-戊酮，使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮；80Kg (753.4mol) β-羟基乙硫醚加入到反应釜中，控制内温＜90℃缓慢滴加118Kg (1204.1mol)的浓硫酸，约1小时滴加完毕，然后升温到95℃保温反应4小时。保温完毕后降温到50°C以下，用氨水调节反应液的pH到4〜6。离心，用80L对4-甲基-2-戊酮（使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮）洗涤滤饼，离心至干，合并滤液。滤饼于60~100℃干燥12h后可作为回收2-甲基-5-硝基咪唑使用。滤液分层，水层弃去，取有机层。
2、有机层中加入400Kg的水和4Kg的钼酸钠，升温到50~55℃左 右慢慢滴加300Kg的双氧水，控制滴加温度55~65℃，约3h滴加完全。在50~55°C左右保温3小时。降温至26~28℃，离心干燥得到107 Kg替硝唑粗品。母液分层，有机层浓缩取馏分可作为回收4-甲基-2-戊酮使用。
3、粗品加670Kg的纯化水，1.5Kg的活性炭，加热至90~95℃脱色半小时，趁热过滤，滤液降温至15~20℃析晶1h，离心干燥得到替硝唑精品100.5 Kg。总收率为53.5% (以β-羟基乙硫醚计)，检测熔点126.6~127.2°C，高效液相色谱仪测定(HPLC) 纯度 99.99%。
实施例4：
1、将 159Kg (1251.0mol)的 2-甲基-5-硝基咪唑，使用回收的2-甲基-5-硝基咪唑，不足量补加新鲜的2-甲基-5-硝基咪唑；和 160L的对4-甲基-2-戊酮，使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的对二甲苯；80Kg (753.4mol) β-羟基乙硫醚加入到反应釜中，控制内温＜90℃缓慢滴加118Kg (1204.1mol)的浓硫酸，约1小时滴加完毕，然后升温到95℃保温反应4小时。保温完毕后降温到50°C以下，用氨水调节反应液的pH到4〜6。离心，用80L 4-甲基-2-戊酮（使用回收的4-甲基-2-戊酮，不足量补加新鲜的4-甲基-2-戊酮）洗涤滤饼，离心至干，合并滤液。滤饼于60~100℃干燥12h后可作为回收2-甲基-5-硝基咪唑使用。滤液分层，水层弃去，取有机层。
2、有机层中加入400Kg的水和4Kg的钼酸钠，升温到50~55℃左 右慢慢滴加300Kg的双氧水，控制滴加温度55~65℃，约3h滴加完全。在50~55°C左右保温3小时。降温至26~28℃，离心干燥得到107 Kg替硝唑粗品。母液分层，有机层浓缩取馏分可作为回收4-甲基-2-戊酮使用。
3、粗品加660Kg的纯化水，1.5Kg的活性炭，加热至90~95℃脱色半小时，趁热过滤，滤液降温至15~20℃析晶1h，离心干燥得到替硝唑精品100.6 Kg。总收率为53.6% (以β-羟基乙硫醚计)，检测熔点126.7~128.1°C，高效液相色谱仪测定(HPLC) 纯度 99.98%。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。