阅读说明：本技术 一类甲硝唑接丙谷二肽化合物及其制备与应用 (Metronidazole-glutamine dipeptide compound and preparation and application thereof ) 是由 马烨 张旭萍 于 2019-09-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种甲硝唑接丙谷二肽化合物,2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑基)乙基-L-丙氨酰-L-谷氨酸,分子式为：C<Sub>14</Sub>H<Sub>22</Sub>N<Sub>6</Sub>O<Sub>6</Sub>。本发明利用丙谷二肽在机体中的特殊地位以及其在抵抗炎症中发挥的重要作用,将丙谷二肽修饰到甲硝唑上,通过提供外源性谷氨酰胺明显增加病人的淋巴细胞总数、T淋巴细胞和循环中CD4/CD8的比率,增加机体的免疫功能,以增强甲硝唑的抗菌作用,尤其增强其对幽门螺旋杆菌的抑制作用,大大增加了甲硝唑修饰物的市场前景,具有很强的实用性和广泛的适用性。(The invention discloses a metronidazole glutamine dipeptide compound, 2- (2-methyl-5-nitro-1H-imidazolyl) ethyl-L-alanyl-L-glutamic acid, the molecular formula is as follows: c 14 H 22 N 6 O 6 . The invention utilizes the special status of glutamine dipeptide in the body and the important role played by glutamine dipeptide in resisting inflammation to modify glutamine dipeptide to metronidazole, obviously increases the total number of lymphocytes, T lymphocytes and the ratio of CD4/CD8 in circulation of a patient by providing exogenous glutamine, increases the immunologic function of the body, enhances the antibacterial effect of metronidazole, particularly enhances the inhibiting effect of the metronidazole on helicobacter pylori, greatly increases the market prospect of metronidazole modifiers, and has strong practicability and wide applicability.)

一类甲硝唑接丙谷二肽化合物及其制备与应用

技术领域

本发明涉及一类甲硝唑接丙谷二肽化合物，具体涉及一类甲硝唑接丙谷二肽化合物及其制备与应用。

背景技术

甲硝唑(metronidazo1e)，又名灭滴灵，为硝基咪唑类抗生素，对革兰氏阳性和阴性的厌氧菌，对脆弱类杆菌均有强力的杀菌作用，是临床上常用的抗感染基本药物。随着甲硝唑在临床上的广泛应用和对其药理机制的不断深入研究，各种文献报道甲硝唑的不良反应屡见不鲜。

幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori,Hp)是一种革兰氏阴性，S形或者弧形弯曲的细菌，经流行病学、临床和病理学研究显示，Hp能诱发人类的慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关性淋巴样组织(mucosa-associate lymphoid tissue)淋巴瘤、肠性胃癌。世界卫生组织已经将幽门螺旋杆菌列为I类致癌物，它是胃癌的主要诱发因子。

因此，有必要对甲硝唑进行修饰，改善其针对革兰氏阳性和阴性的厌氧菌，尤其是针对幽门螺旋杆菌的药菌作用，并减少其不良反应。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可增强甲硝唑抑菌效果的，甲硝唑接丙谷二肽化合物及其制备方法。

为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：

一类甲硝唑接丙谷二肽化合物，分子式为：C₁₄H₂₂N₆O₆，结构式为：

上述的一类甲硝唑接丙谷二肽化合物的制备，反应式如下：

上述的一类甲硝唑接丙谷二肽化合物的制备，包括以下步骤：

S1、将甲硝唑(化合物1)和丙谷二肽(化合物2)溶于适量的二氯甲烷溶液中，同时加入一定量的DCC和DMAP，搅拌反应后，减压蒸馏出粗品；

S2、经柱层析提纯粗品，制得白色粉末(化合物3)。

进一步的，上述步骤S1中甲硝唑(化合物1)和丙谷二肽(化合物2)的摩尔比为1:1.1。

进一步的，上述DCC为1.5equiv，DMAP为0.3equiv。

进一步的，上述步骤S1中，使用TLC跟踪反应。

上述的一类甲硝唑接丙谷二肽化合物的应用，用于抑制幽门螺旋杆菌。

本发明的有益之处在于：

丙谷二肽是机体中最丰富的游离氨基酸，约占机体游离氨基酸总量的60％。丙谷二肽可促使淋巴细胞、巨噬细胞的有丝***和分化增殖，增加细胞因子TNF、IL-1等的产生和磷脂的m RNA合成。

本发明的一类甲硝唑接丙谷二肽化合物，利用丙谷二肽在机体中的特殊地位以及其在抵抗炎症中发挥的重要作用，将丙谷二肽修饰到甲硝唑上，通过提供外源性谷氨酰胺明显增加病人的淋巴细胞总数、T淋巴细胞和循环中CD4/CD8的比率，增加机体的免疫功能，以增强甲硝唑的抗菌作用，尤其增强其对幽门螺旋杆菌的抑制作用，大大增加了甲硝唑修饰物的市场前景，具有很强的实用性和广泛的适用性。

具体实施方式

以下具体实施例对本发明作具体的介绍。

本发明的实施例中所使用的试剂均为市购。

DCC为二环己基碳二亚胺，DMAP为4-二甲氨基吡啶。

一类甲硝唑接丙谷二肽化合物，即2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑基)乙基-L-丙氨酰-L-谷氨酸，分子式为：C₁₄H₂₂N₆O₆，结构式为：

反应式如下：

制备包括以下步骤：

S1、将甲硝唑(化合物1)200mg和丙谷二肽(化合物2)279mg按1:1.1的摩尔比比例溶于适量的二氯甲烷溶液中，同时加入1.5equiv DCC和0.3equiv DMAP，在室温下搅拌反应，TLC跟踪反应，反应完全后，减压蒸馏出粗品；

S2、经柱层析提纯粗品，制得白色粉末(化合物3)(385mg，产率89％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.89(s,1H),7.61(d,J＝11.5Hz,1H),6.83(s,2H),6.57(dd,J＝7.9,6.4Hz,1H),6.48(dd,J＝7.8,6.3Hz,1H),4.63–4.52(m,2H),4.48–4.32(m,2H),4.17(q,J＝11.5Hz,1H),4.07(tq,J＝6.2,5.4Hz,1H),2.44(s,3H),2.39–2.22(m,2H),2.03–1.85(m,2H),1.42(d,J＝5.3Hz,3H)。

甲硝唑接丙谷二肽化合物抑制幽门螺旋杆菌的效果检测：

(一)、实验材料

培养基：营养琼脂

新鲜脱纤维马血

淀粉

混合抗生素：万古霉素、黄胺增效剂TMP、两性霉素、多粘菌素

实验菌株：幽门螺旋杆菌

药物溶剂：乙醇

(二)、幽门螺旋杆菌培养

培养条件：温度37℃，pH值7.0-7.2，氧气含量2-8％

培养基：加入适量马血、适量混合抗生素和1％淀粉的营养琼脂培养基

培养时间：3-5天

(三)、检测结果

将实验组分为四组：不加任何药物的滤纸片、加甲硝唑(10mg/mL)的滤纸片、加化合物2(10mg/ml的二肽复合物)的滤纸片、加化合物3(10mg/ml的甲硝唑接谷丙二肽复合物)的滤纸片

细菌培养好之后，通过常规的滤纸扩散法测抑菌圈大小进行药敏实验，实验结果如下表1所示：

表1不同化合物对幽门螺旋杆菌抑制效果

组分	无药物作用	化合物2	甲硝唑	化合物3
					抑菌圈大小/比例	0	0.13	1	1.8

由上表1的实验结果可见，化合物3，即本发明的甲硝唑接丙谷二肽化合物对幽门螺旋杆菌具有明显于甲硝唑的抑制效果。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。