阅读说明：本技术 一种奥硝唑异构体及其制备方法 (Ornidazole isomer and preparation method thereof ) 是由 张庆华 陈波 仇志军 徐汨 于 2020-06-16 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种奥硝唑异构体及其制备方法,奥硝唑异构体的结构如式VI所示；本发明的奥硝唑异构体丰富了奥硝唑类化合物种类,可以进一步研究奥硝唑的药物作用机理,并可以作为标准物质用于奥硝唑中的杂质分析、检测,进而为奥硝唑的质量研究和深入开发提供支持和保障。本发明的制备方法的合成路线合理,操作简单,反应温和,收率较高,产物纯度高,且环境友好,易于操作,适用于奥硝唑质量研究,具有很好的商业价值,为提高奥硝唑的质量研究提供了支持和保障。<Image he="324" wi="543" file="DDA0002540609570000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention provides an ornidazole isomer and a preparation method thereof, wherein the structure of the ornidazole isomer is shown as a formula VI; the ornidazole isomer enriches the types of ornidazole compounds, can further research the drug action mechanism of ornidazole, can be used as a standard substance for analyzing and detecting impurities in ornidazole, and further provides support and guarantee for the quality research and deep development of ornidazole. The preparation method disclosed by the invention is reasonable in synthesis route, simple to operate, mild in reaction, high in yield, high in product purity, environment-friendly, easy to operate, suitable for ornidazole quality research, high in commercial value and capable of providing support and guarantee for improving ornidazole quality research.)

一种奥硝唑异构体及其制备方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种奥硝唑异构体及其制备方法。

背景技术

奥硝唑(Ornidazole)是第三代硝基咪唑类衍生物，其结构式如下：

奥硝唑具有抗微生物作用，主要被用于治疗厌氧菌和原虫、滴虫感染。奥硝唑的抗微生物作用的机理可能如下：分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或者通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，从而导致微生物死亡。

奥硝唑产品中所含有的杂质的种类和含量是其质量研究的重要参数。中国专利CN102539564B和CN105254569B公开了奥硝唑中可能含有的杂质，这些奥硝唑杂质的结构如下：

其中，中国专利CN102539564B公开了杂质1～IV，而中国专利CN105254569B对杂质V进行了合成。

现有技术中虽然已经公开了奥硝唑中可能存在的多种杂质，但仍期望提供奥硝唑类化合物，以对奥硝唑药物进行深入研究和开发。

发明内容

鉴于此，本发明提供了一种奥硝唑异构体及其制备方法，本发明的奥硝唑异构体丰富了奥硝唑类化合物种类，可以进一步研究奥硝唑的药物作用机理，并可以作为标准物质用于奥硝唑中的杂质分析、检测，进而为奥硝唑的质量研究和深入开发提供支持和保障。

一方面，本发明提供了一种奥硝唑异构体，其中，所述奥硝唑异构体的结构如式VI所示：

另一方面，本发明还提供了奥硝唑异构体的制备方法，其中，所述制备方法包括以下步骤：

(1)2-氨基-3-(苄氧基)丙-1-醇、乙二醛、乙醛和醋酸铵反应，得到式VI-3所示的3-(苄氧基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇；

(2)式VI-3所示的3-(苄氧基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇进行卤代反应，得到式Ⅵ-2所示的1-(1-(苄氧基)-3-氯丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑；

(3)使式Ⅵ-2所示的1-(1-(苄氧基)-3-氯丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑脱除苄基，得到式Ⅵ-1所示的3-氯-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇；

(4)Ⅵ-1所示的3-氯-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇进行硝化反应，得到式Ⅵ所示的奥硝唑异构体；

本发明的制备方法的合成路线概括如下：

本发明的制备方法的合成路线合理，操作简单，反应温和，收率较高，产物纯度高，且环境友好，易于操作，适用于奥硝唑的质量研究，具有很好的商业价值，为提高奥硝唑的质量研究提供了支持和保障。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中生成3-(苄氧基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇的反应为Debus-Radziszewski咪唑合成反应。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中2-氨基-3-(苄氧基)丙-1-醇、乙二醛、乙醛和醋酸铵的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2:1～1.2。例如，在一些实施方案中，所述步骤(1)中2-氨基-3-(苄氧基)丙-1-醇、乙二醛、乙醛和醋酸铵的摩尔比为1:1:1:1。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中，乙二醛以乙二醛水溶液的形式加入。本发明中，乙二醛水溶液的浓度可以为20～40wt％。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中，乙醛以乙醛水溶液的形式加入。本发明中，乙醛水溶液的浓度可以为20～40wt％。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中的反应是在第一溶剂中进行的。适合的第一溶剂的实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇。在一些实施方案中，所述第一溶剂为甲醇。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述第一溶剂与2-氨基-3-(苄氧基)丙-1-醇的体积质量比为15～25:1ml/g。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中的反应是在20～30℃的温度下，例如，室温下进行的，反应的时间优选为6～12小时，更优选为8～12小时。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)还包括以下步骤：

(101)反应结束后，减压浓缩，得到粗产品；

(102)采用层析法对步骤(101)中得到的粗产品进行提纯，其中，流动相为二氯甲烷-甲醇，其体积比为100～95:0～5。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)中的卤代反应中采用甲磺酰氯、氯化亚砜或三氯氧磷作为卤代试剂。在一些实施方案中，卤代试剂为甲磺酰氯。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述卤代试剂与3-(苄氧基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇的摩尔比为1.05～1.5:1，优选为1.1～1.2:1。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)中的卤代反应中可以采用催化剂，也可以不采用催化剂。在一些实施方案中，所述步骤(2)中，采用甲磺酰氯作为卤代试剂，采用三乙胺作为卤代反应的催化剂，三乙胺与3-(苄氧基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇的摩尔比为1.2～2:1，例如1.5～1.8:1。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)中卤代反应是在第二溶剂中进行的。适合的第二溶剂的实例包括但不限于：二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。在一些实施方案中，所述第二溶剂为氯仿。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述第二溶剂与3-(苄氧基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇的体积质量比为30～50:1ml/g，特别是40～50:1ml/g。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)中的卤代反应是在20～30℃的温度下，例如，室温下进行的，反应的时间优选为1～6小时，例如2～4小时。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)包括以下步骤：

(201)将式VI-3所示的3-(苄氧基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇和三乙胺溶于第二溶剂中；

(202)在0～5℃的温度下加入卤代试剂，升温至20～30℃的温度进行卤代反应，得到反应液；

(203)向步骤(202)中得到的反应液中加水淬灭，采用有机溶剂萃取，将得到的有机相用饱和食盐水洗涤，得到盐水洗涤后产物；

(204)将步骤(203)中得到盐水洗涤后产物干燥，减压浓缩，得到粗产品；

(205)采用层析法对步骤(204)中得到的粗产品进行提纯，其中，流动相为石油醚-乙酸乙酯，其体积比为95～90:5～10。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(203)中采用选自二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种有机溶剂，例如氯仿进行萃取。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(204)中采用无水硫酸钠对所述步骤(203)中得到盐水洗涤后产物进行干燥。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(3)中采用选自Pd/C-H₂-乙醇、雷尼镍-乙醇、三氯化铁-醋酸酐和四氯化锡-二氯甲烷(DMC)中的一种反应体系来脱除1-(1-(苄氧基)-3-氯丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑的苄基。

在一些实施方案中，所述步骤(3)中采用包括以下步骤的方法来脱除1-(1-(苄氧基)-3-氯丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑的苄基：

(301)将1-(1-(苄氧基)-3-氯丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑和Pd/C催化剂加入乙醇中，在氢气气氛下，于55～65℃，例如55～60℃的温度下反应。

在一些具体实施方案中，基于1-(1-(苄氧基)-3-氯丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑的重量，Pd/C催化剂的用量为40～60wt％；以及在一些具体实施方案中，步骤(301)中乙醇与1-(1-(苄氧基)-3-氯丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑的体积质量比为40～60:1ml/g。

根据本发明提供的制备方法，其中，步骤(3)还包括以下步骤：

(302)将步骤(301)中得到的反应产物过滤和浓缩，得到粗产品；

(303)采用层析法对步骤(303)中得到的粗产品进行提纯，其中，流动相为石油醚-乙酸乙酯，其体积比为60～50:40～50。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(4)中通过包括以下步骤的方法进行硝化反应：

(401)将3-氯-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇溶于浓硫酸中，在-20℃～0℃，优选地-10℃～-5℃的温度下加入浓度为60～70wt％的浓硝酸，然后于20～30℃的温度下，例如室温，进行反应。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(401)中反应的时间为1～5小时，优选为2～4小时。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(4)还包括以下步骤：

(402)将步骤(401)中得到的硝化反应产物倾入冰水中，析出固体，过滤、干燥，得到粗产品；

(403)将步骤(402)中得到的粗产品重结晶，干燥，得到目标产物。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(403)中重结晶所采用的溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选乙酸乙酯。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(402)和所述步骤(403)中的干燥各自独立地在50～60℃的温度下进行。

本发明具有以下优势：

(1)本发明提供的奥硝唑异构体——3-氯-2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇，丰富了奥硝唑类化合物种类，可以用于进一步研究奥硝唑的药物作用机理，并可以作为标准物质用于奥硝唑中的杂质分析、检测，进而为奥硝唑质量研究和深入开发提供支持和保障。

特别地，奥硝唑通常以2-甲基-5硝基咪唑和1,2-环氧氯丙烷为原料制备。不希望受理论限制，认为，若1号碳与氧连接处断键开环则生成奥硝唑，2号碳与氧连接键断开则生成本发明的奥硝唑异构体。然而，采用本领域中已知方法来制备奥硝唑，并未检测到本发明的奥硝唑异构体。由此，通过本发明的奥硝唑异构体可以对奥硝唑原料药的制备以及作用机理等进行进一步研究，确保产品质量。

(2)本发明的制备方法的合成路线合理，操作简单，反应温和，收率较高，产物纯度高，且环境友好，易于操作，适用于奥硝唑质量研究，具有很好的商业价值，为提高奥硝唑的质量研究提供了支持和保障。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1是本发明的奥硝唑异构体的核磁共振氢谱图；

图2是本发明的奥硝唑异构体的核磁共振碳谱图；

图3是本发明的奥硝唑异构体的质谱图。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

1.制备3-(苄氧基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇(化合物Ⅵ-3)

将100ml甲醇加入至250ml的三口瓶中，加入4.35g浓度为40wt％的乙二醛水溶液、3.30g浓度为40wt％的乙醛水溶液、5.44g的2-氨基-3-(苄氧基)丙-1-醇和2.31g醋酸铵，于室温下反应10小时。

反应完毕后，减压浓缩除去有机溶剂，得到黄色油状物。采用柱层析对得到的黄色油状物进行提纯，其中，流动相为：二氯甲烷和甲醇，体积比为95:5，填充200目硅胶。

得到3.18g浅黄色油状产品——化合物Ⅵ-3，其产率为43％。

2.制备1-(1-(苄氧基)-3-氯丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑(化合物Ⅵ-2)

将100ml氯仿加入至250ml的三口瓶中，加入2.46g步骤1制得的化合物Ⅵ-3，加入1.52g三乙胺，冰水浴降温至0～5℃，缓慢加入1.37g甲磺酰氯，加完后，升温至室温，反应3小时。

反应完毕后，加入80ml水和50ml氯仿，搅拌，分出有机相，有机相用80ml饱和食盐水洗涤一次，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂，得黄色油状物。

采用柱层析对得到的黄色油状物进行提纯，其中，流动相为：石油醚和乙酸乙酯，其体积比为90:10，填充200目硅胶。

得到1.32g浅黄色油状中间产品——化合物Ⅵ-2，其产率为50％。

3.制备3-氯-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇(化合物Ⅵ-1)

将50ml乙醇加入至100ml的三口瓶，加入1.06g步骤1制得的化合物Ⅵ-2，加入0.53g10％Pd-C，在氢气氛围下，在60℃下反应36小时。

反应完毕后，过滤反应产物，滤液减压浓缩以除去有机溶剂，得黄色油状物。采用柱层析对得到的黄色油状物进行提纯，其中，流动相为：石油醚和乙酸乙酯，其体积比为60:40；填充200目硅胶。

得到0.34g无色油状中间产品——化合物Ⅵ-1，其产率为49％。

4.制备奥硝唑异构体(化合物Ⅵ)

将10ml浓硫酸加入至100ml的三口瓶，加入0.30g步骤1制得的化合物Ⅵ-1，采用冰盐浴降温至-10℃，缓慢加入0.50g的65wt％硝酸，升温至室温，反应3小时。

反应完毕后，将反应液倾入冰水中，析出黄色固体，过滤，滤饼于鼓风烘箱中，在50℃下干燥，得到0.32g黄色粗品。

将黄色粗品置于20ml单口瓶中，加入5ml乙酸乙酯，加热至回流溶清，降温至5℃析晶1小时，过滤，滤饼在鼓风烘箱中于50℃下干燥，得到0.20g淡黄色固体，其产率为53％。

采用布鲁克(Bruker)公司的Bruker AV500核磁共振仪对该淡黄色固体表征，其中，溶剂为DMSO，结果如图1和图2所示。采用岛津公司的LCMS-8080型高效液相色谱质谱仪对该淡黄色固体进行表征，其结果如图3所示。

由图1～3可知，实施例1制备得到了目标产物——式Ⅵ所示的奥硝唑异构体。

实施例2

1.制备3-(苄氧基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇(化合物Ⅵ-3)

将136ml甲醇加入至250ml的三口瓶中，加入5.22g浓度为40wt％的乙二醛水溶液、3.96g浓度为40wt％的乙醛水溶液、5.44g的2-氨基-3-(苄氧基)丙-1-醇和2.77g醋酸铵，于室温反应10小时。

反应完毕后，减压浓缩除去有机溶剂，得到黄色油状物。采用柱层析对得到的黄色油状物进行提纯，其中，流动相为：二氯甲烷和甲醇，体积比为95:5，填充300目硅胶。

得到3.77g浅黄色油状产品——化合物Ⅵ-3，其产率为51％。

2.制备1-(1-(苄氧基)-3-氯丙烷-2-基)-2-甲基-1H-咪唑(化合物Ⅵ-2)

将125ml氯仿加入至250ml的三口瓶中，加入2.46g步骤1制得的化合物Ⅵ-3，加入1.82g三乙胺，冰水浴降温至0～5℃，缓慢加入1.26g甲磺酰氯，加完后，升温至室温，反应3小时。

反应完毕后，加入80ml水和50ml氯仿，搅拌，分出有机相，有机相用80ml饱和食盐水洗涤一次，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂，得黄色油状物。

采用柱层析对得到的黄色油状物进行提纯，其中，流动相为：石油醚和乙酸乙酯，其体积比为95:5，填充300目硅胶。

得到1.41g浅黄色油状中间产品——化合物Ⅵ-2，其产率为53％。

3.制备3-氯-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇(化合物Ⅵ-1)

将50ml乙醇加入至100ml的三口瓶，加入1.06g步骤1制得的化合物Ⅵ-2，加入0.53g10％Pd-C，在氢气氛围下，在55℃下反应40小时。

反应完毕后，过滤反应产物，滤液减压浓缩以除去有机溶剂，得黄色油状物。采用柱层析对得到的黄色油状物进行提纯，其中，流动相为：石油醚和乙酸乙酯，其体积比为50:50；填充300目硅胶。

得到0.36g无色油状中间产品——化合物Ⅵ-1，其产率为51％。

4.制备奥硝唑异构体(化合物Ⅵ)

将10ml浓硫酸加入至100ml的三口瓶，加入0.30g步骤1制得的化合物Ⅵ-1，采用冰盐浴降温至-10℃，缓慢加入0.50g的65wt％硝酸，升温至室温，反应3小时。

反应完毕后，将反应液倾入冰水中，析出黄色固体，过滤，滤饼于鼓风烘箱中，在60℃下干燥，得到0.32g黄色粗品。

将黄色粗品置于20ml单口瓶中，加入5ml乙醇，加热至回流溶清，降温至5℃析晶1小时，过滤，滤饼在鼓风烘箱中于60℃下干燥，得到0.19g淡黄色固体，其产率为50％。

采用布鲁克(Bruker)公司的Bruker AV500核磁共振仪对该淡黄色固体表征，其中，溶剂为DMSO。采用岛津公司的LCMS-8080型高效液相色谱质谱仪对该淡黄色固体进行表征。

得到的核磁共振氢谱图、核磁共振碳谱图和质谱图与实施例1基本相同，由此，实施例2也制备得到了目标产物——式Ⅵ所示的奥硝唑异构体。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。