一种合成甲硝唑原料药的新型微管反应工艺及其应用
阅读说明：本技术 一种合成甲硝唑原料药的新型微管反应工艺及其应用 (Novel microtubule reaction process for synthesizing metronidazole raw material medicine and application thereof ) 是由 胡泉源 张震宇 武成城 赵涛涛 于 2019-10-31 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药制造技术领域,尤其涉及一种合成甲硝唑原料药的新型微管反应工艺及其应用。旨在克服现有甲硝唑的产业化生产工艺的缺点,提供新的生产工艺。主要过程包括：在高温条件下配制2-甲基-5-硝基咪唑的高浓度混酸溶液,混酸为甲酸与浓硫酸的混合溶液；将混酸溶液与环氧乙烷分别同时送入微型盘管中反应,微型盘管置于90～95℃液体媒介中；减压蒸馏得到反应浓缩液；将反应浓缩液稀释后,中和至pH 2.0-2.5,冷却、过滤；将步骤4中的滤液中和至pH 10-11,冷却、过滤,滤饼水洗至中性,得粗产品；将粗产品重结晶、脱色,得到甲硝唑精制产品。该工艺条件温和,反应时间短,安全性高,适合连续化工业生产。(The invention belongs to the technical field of medicine manufacturing, and particularly relates to a novel microtubule reaction process for synthesizing metronidazole raw material medicines and application thereof. Aims to overcome the defects of the prior industrial production process of metronidazole and provide a new production process. The main process comprises the following steps: preparing a high-concentration mixed acid solution of 2-methyl-5-nitroimidazole at a high temperature, wherein the mixed acid is a mixed solution of formic acid and concentrated sulfuric acid; respectively and simultaneously feeding the mixed acid solution and ethylene oxide into a micro coil pipe for reaction, and placing the micro coil pipe in a liquid medium at 90-95 ℃; carrying out reduced pressure distillation to obtain a reaction concentrated solution; diluting the reaction concentrated solution, neutralizing to pH 2.0-2.5, cooling, and filtering; neutralizing the filtrate obtained in the step 4 to pH 10-11, cooling, filtering, washing a filter cake to be neutral, and obtaining a crude product; recrystallizing and decoloring the crude product to obtain a refined metronidazole product. The process has the advantages of mild conditions, short reaction time and high safety, and is suitable for continuous industrial production.)
技术领域
本发明属于医药制造技术领域，尤其涉及一种合成甲硝唑原料药的新型微管反应工艺及其应用。
背景技术
甲硝唑(Metronidazole，分子式：C6H9N3O3，CAS号：443-48-1)，中文名：1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，俗称甲硝羟乙唑、硝基羟乙唑或灭滴唑等，主要用于治疗或预防厌氧菌引起的系统或局部感染，如腹腔、消化道、女性生殖系、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染，对败血症、心内膜炎、脑膜感染以及使用抗生素引起的结肠炎也有效。治疗破伤风常与破伤风抗毒素联用，还可用于口腔厌氧菌感染。
目前甲硝唑原料药的工业化生产均采用釜式反应装置，由2-甲基-5-硝基咪唑与环氧乙烷加成而得，反应式见图1的前部分。将2-甲基-5-硝基咪唑溶解于浓硫酸和85％甲酸的混酸中，在90-95℃从釜底逐次加入环氧乙烷，并在加料中间补加浓硫酸，加料完毕，继续反应一小时，总体反应时间4小时以上，甲酸和硫酸按质量投入比约1:1。反应完毕，开始中和、回收、洗涤、精制等后续工艺。由于环氧乙烷极易气化逸出，为保证其不至于泄漏损失，某些改进装置采用了串联釜工艺。
但是，釜式反应存在较多的缺点：(1)釜式反应器气液两相混合效果差，环氧乙烷易逸出体系；(2)硫酸用量大，大量消耗环氧乙烷，产生大量乙二醇及其聚合物，还导致中和用碱量加大，产生大量废盐废水；(3)强酸性反应条件反应时间长，导致部分产物脱水、酯化或醚化，降低了产品收率。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种合成甲硝唑原料药的新型微管反应工艺及其应用，该工艺条件温和，反应时间短，安全性高，适合连续化工业生产。
本发明是这样实现的，一种合成甲硝唑原料药的新型微管反应工艺，包括以下步骤：
步骤1：在高温条件下配制2-甲基-5-硝基咪唑的高浓度混酸溶液，所述混酸为甲酸与浓硫酸的混合溶液；
步骤2：将配制的2-甲基-5-硝基咪唑混酸溶液与环氧乙烷分别同时送入微型盘管中反应，微型盘管置于90～95℃液体媒介中；
步骤3：减压蒸馏步骤2得到的反应混合液，得到反应浓缩液；
步骤4：将反应浓缩液稀释后，中和至pH 2.0-2.5，冷却、过滤；
步骤5：将步骤4中的滤液中和至pH 10-11，冷却、过滤，滤饼水洗至中性，得粗产品；
步骤6：将粗产品重结晶、脱色，得到甲硝唑精制产品。
进一步，步骤1中所述高温为90～95℃。
进一步，步骤1的2-甲基-5-硝基咪唑混酸溶液中2-甲基-5-硝基咪唑的质量百分比为35％～45％。
进一步，步骤1中所用甲酸与浓硫酸分别为体积比85％的甲酸和98％浓硫酸，所述混酸中85％的甲酸和98％浓硫酸的质量比为1～4:1。
进一步，步骤2中所述微型盘管的内径为4-20mm。
进一步，步骤2中2-甲基-5-硝基咪唑混酸溶液与环氧乙烷的投料摩尔比为1:(1.5～3.0)。
进一步，步骤2中反应时间为10-30min。
进一步，步骤2中所述液体媒介为油浴或水浴。
如上所述的一种合成甲硝唑原料药的新型微管反应工艺在制备甲硝唑中的应用。
微管反应工艺过程：在90～95℃的保温储液罐中配制2-甲基-5-硝基咪唑的高浓度(35％～45％)混酸溶液(质量比85％甲酸:98％浓硫酸＝1～4:1)，用两台计量泵分别将硝基物原料热溶液和环氧乙烷低温液体在保温条件下输入市售的普通预装填料的盘管反应器的混合段，利用计量泵压力推动液体流动。盘管内径4～20mm，管长10～50m，浸没于水浴或油浴装置中。控制2-甲基-5-硝基咪唑与环氧乙烷的投料摩尔比为1:(1.5～3.0)，环氧乙烷的输送速率2～50mL/min，水浴或油浴温度90～95℃。原料在盘管中反应时间10～30min。收集反应混合液，减压回收甲酸，加水溶解后，加入片碱中和至pH＝2.0～2.5，冷却至25℃左右，过滤，回收硝化物原料。滤液用氢氧化钠溶液调至pH＝10～11，放置冷却，过滤，滤饼用水洗至近中性，得粗产品。粗产品用水重结晶，活性炭脱色，即得甲硝唑精制产品。
综上所述，本发明的优点及积极效果为：
1、采用微管反应新工艺，实现了甲硝唑原料药反应合成工艺的连续化。
2、环氧乙烷在管道中分布均匀、反应快速，出料口无残留，解决现有的甲酸法制备甲硝唑原料药的方法中环氧乙烷泄漏的隐患问题。
3、新工艺反应中产物停留时间从3小时以上缩短至30分钟以内，减少了甲硝唑产物在强酸性条件下发生脱水、酯化等副反应的时间，产品选择性提高至近80％甚至更高，增加了甲硝唑的收率，同时减少了酸的用量，及伴随的所用的碱的用量，及废酸的产生量。
附图说明
图1是甲硝唑合成反应式；
图2是本发明工艺流程图；
图3为HPLC检测图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明，各实施例及试验例中所用的设备和试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到。此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明披露了一种合成甲硝唑原料药的新型微管反应工艺及其应用，工艺流程图见图2，下面给出详细的本发明的工艺实施例及传统的釜式反应的对比例，具体如下所示。
实施例：
(1)在90-95℃水浴条件下，将100克2-甲基-5-硝基咪唑缓缓加入至100克85％的甲酸和50克98％浓硫酸的混合酸(质量比2:1)中，搅拌至固体全部溶解，制备40％硝基物原料溶液待用。
(2)内径4毫米盘管置于95℃媒介中，油浴或水浴均可。用两台计量泵分别将硝基物原料热溶液和环氧乙烷低温液体在保温条件下输入盘管反应器的混合段，利用计量泵压力推动液体流动。通过计量泵进料速度控制环氧乙烷4毫升/分钟和投料摩尔比为2-甲基-5-硝基咪唑：环氧乙烷＝1:2。在盘管15米处收集反应混合液，反应时间约15分钟。盘管内径在0.4-20mm的范围内均可，管长及物料流速随之相应调整，保证物料在盘管中反应时间为10-30min，控制2-甲基-5-硝基咪唑与环氧乙烷的投料摩尔比为1:(1.5～3.0)。此时产品选择性约为86％(HPLC检测条件：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：甲醇：水＝20:80；流速：1.0mL/min；检测波长：315nm；进样量：20L；典型图谱见图3)。
(3)减压蒸馏反应混合液，得反应浓缩液，同时回收蒸馏的甲酸回用。
(4)浓缩液加水500毫升稀释，用饱和片碱溶液中和至pH～2.2，静置冷却至室温25℃左右，过滤，滤饼水洗、干燥，回收未反应的硝基物原料，称重约36.9克，硝基物原料转化率约63.1％。
(5)上述滤液继续用饱和片碱溶液中和至pH在10-11之间，本实施例中为10.5，静置，过滤得甲硝唑粗产品，滤液经处理后排放。滤饼在水中用活性炭脱色，过滤、重结晶、过滤，得精制甲硝唑产品约71.1克，收率52.8％。
对比例：
(1)将112克2-甲基-5-硝基咪唑缓缓加入至装有75克85％的甲酸和50克98％浓硫酸混合酸的烧瓶中，在90-95℃油浴条件下，搅拌至固体全部溶解。
(2)在剧烈搅拌条件下将69.3克环氧乙烷平均分6次投入上述溶液，后5次时每次补加浓硫酸5毫升，投料间隔30分钟，投料完毕继续反应30分钟。此时产品选择性约为67％(HPLC检测)。
(3)减压蒸馏反应混合液，得反应浓缩液，同时回收蒸馏的甲酸回用。
(4)浓缩液加水500mL稀释，用饱和片碱溶液中和至pH～2.2，静置冷却至室温25℃左右，过滤，滤饼水洗、干燥，回收未反应的硝基物原料，称重约52.2克，硝基物原料转化率约47.8％。
(5)上述滤液继续用饱和片碱溶液中和至pH～10.5，静置，过滤得甲硝唑粗产品，滤液经处理后排放。滤饼在水中用活性炭脱色，过滤、重结晶、过滤，得精制甲硝唑产品约46.7克，收率31％。
下面以表格形式给出所有实施例及对比例的数据汇总结果，除下表给出的具体数据外，其他条件与上述已经给出的工艺步骤相同。其中实施例4为上述详细披露的实施例，对比例2为上述详细披露的对比例。
实验结果见下表：
产物选择性的计算方式为(按HPLC的图谱)：
S产物：产物的选择性
A原料：硝基物原料峰面积百分比
A甲硝唑：甲硝唑产品峰面积百分比。
以上所述仅为本发明的部分实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。