阅读说明：本技术 一种低温合成甲硝唑的方法 (Method for synthesizing metronidazole at low temperature ) 是由 吴洪元 徐双喜 于 2020-07-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种低温合成甲硝唑的方法,包括以下步骤：将2-甲基-5-硝基咪唑和甲酸混合,室温搅拌至完全溶解,随后加入固载型杂多酸催化剂,并冷却至-20℃～-5℃,然后通入环氧乙烷,控制温度为0℃～10℃,环氧乙烷通入完毕后,继续保温反应,反应结束后,经分离得到甲硝唑。本发明通过在低温条件下使环氧乙烷以液态形式与2-甲基-5-硝基咪唑反应合成甲硝唑,大幅度提高了环氧乙烷的利用率；本发明采用固载型杂多酸催化剂替代现有的硫酸,催化效果显著,无大量废水产生,对环境友好,催化剂可回收利用且无需再生处理；本发明能大幅度的提高收率,减少生产成本,操作安全、简便。(The invention discloses a method for synthesizing metronidazole at low temperature, which comprises the following steps: mixing 2-methyl-5-nitroimidazole and formic acid, stirring at room temperature until the mixture is completely dissolved, then adding an immobilized heteropolyacid catalyst, cooling to the temperature of minus 20 ℃ to minus 5 ℃, introducing ethylene oxide, controlling the temperature to be 0-10 ℃, continuing the heat preservation reaction after the ethylene oxide is introduced, and separating after the reaction is finished to obtain metronidazole. The method has the advantages that the metronidazole is synthesized by reacting the ethylene oxide with the 2-methyl-5-nitroimidazole in a liquid state at low temperature, so that the utilization rate of the ethylene oxide is greatly improved; the invention adopts the solid-supported heteropoly acid catalyst to replace the existing sulfuric acid, has obvious catalytic effect, does not generate a large amount of waste water, is environment-friendly, and can recycle the catalyst without regeneration treatment; the invention can greatly improve the yield, reduce the production cost and has safe and simple operation.)

一种低温合成甲硝唑的方法

技术领域

本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种低温合成甲硝唑的方法。

背景技术

甲硝唑，化学名为1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，白色或微黄色的结晶或结晶性粉末。甲硝唑作为抗生素和抗原虫剂，用于治疗肠道和肠外阿米巴病、***、细菌性***炎、梨形鞭毛虫症和口腔厌氧菌感染等，是基础医疗上必备的药物。

甲硝唑现有的合成工艺是以甲酸和硫酸的混合酸为溶剂，在加热条件下(反应温度为90℃)，采用2-甲基-5-硝基咪唑与环氧乙烷反应合成，该合成工艺存在以下缺点：

(1)环氧乙烷利用率低：该工艺的反应温度为90℃，而环氧乙烷的沸点为10.8℃，因此环氧乙烷是以气态形式参与反应，虽然现行工艺通过盘管向反应釜底通入环氧乙烷，但来不及溶解和反应的环氧乙烷到达液面以上便会排出釜外，不再参与反应，致使其利用率降低。

(2)废水量大：由于使用大量的浓硫酸，浓硫酸无法回收，后处理需要液碱中和，从而产生大量的含盐废水，后处理成本高，环境危害大。

(3)甲硝唑收率低：该工艺甲硝唑的收率仅为70％左右(以2-甲基-5-硝基咪唑计)。

发明内容

本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种低温合成甲硝唑的方法，解决现有技术中环氧乙烷利用率低、废水量大、甲硝唑收率低的技术问题。

为达到上述技术目的，本发明提供了一种低温合成甲硝唑的方法，包括以下步骤：将2-甲基-5-硝基咪唑和甲酸混合，室温搅拌至完全溶解，随后加入固载型杂多酸催化剂，并冷却至-20℃～-5℃，然后通入环氧乙烷，控制温度为0℃～10℃，环氧乙烷通入完毕后，继续保温反应，反应结束后，经分离得到甲硝唑。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明通过在低温条件下使环氧乙烷以液态形式与2-甲基-5-硝基咪唑反应合成甲硝唑，大幅度提高了环氧乙烷的利用率；

本发明采用固载型杂多酸催化剂替代现有的硫酸，催化效果显著，无大量废水产生，对环境友好，催化剂可回收利用且无需再生处理；

本发明能大幅度的提高收率，减少生产成本，操作安全、简便。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明提供了一种低温合成甲硝唑的方法，包括以下步骤：将2-甲基-5-硝基咪唑和甲酸混合，室温搅拌至完全溶解，随后加入固载型杂多酸催化剂，并冷却至-20℃～-5℃，然后通入环氧乙烷，控制温度为0℃～10℃，环氧乙烷通入完毕后，继续保温反应，反应结束后，经分离得到甲硝唑。

本实施方式中，保温反应的温度为5℃～9℃，保温反应的时间为2h～8h，优选为5h～7h。通过将反应温度控制为小于10℃，能使环氧乙烷以液体的形式参与反应，使环氧乙烷与其余原料充分反应，有利于提高环氧乙烷的利用率。

本实施方式中，固载型杂多酸催化剂的制备过程如下：将杂多酸溶液与载体混合，室温搅拌后，经分离、烘干得到固载型杂多酸催化剂。其中，杂多酸溶液的质量分数为1％～4％，优选为2％～3％，载体与杂多酸溶液的固液比为(1～2)g：10ml；分离具体为蒸发除去体系中的水。固载型杂多酸催化剂选用的载体为活性炭、二氧化硅、二氧化钛、MCM-41分子筛、氧化铝、阳离子交换树脂中的一种或多种，优选为活性炭；选用的杂多酸为磷钨酸、磷钼酸、硅钨酸中的一种或多种，优选为磷钨酸；杂多酸与载体的质量比为(0.1～0.3):1。更进一步地，固载型杂多酸催化剂为活性炭固载型杂多酸催化剂，其制备过程如下：将20～40目的活性炭浸没于质量浓度为25％～50％硝酸溶液中，室温搅拌2h～4h，并洗涤、干燥；再将杂多酸溶液，加到上述处理过的活性炭中，室温搅拌4h～12h后，经分离、烘干得到活性炭固载型杂多酸催化剂。其中，杂多酸溶液的质量分数为1％～4％，优选为2％～3％，活性炭与杂多酸溶液的固液比为(1～2)g：10ml；分离具体为蒸发除去体系中的水。与单一的杂多酸催化剂相比，固载型杂多酸催化剂一方面可以提高杂多酸催化剂的比表面积，从而进一步提高催化效率，另一方面有利于催化剂的回收利用。具体地，固载型杂多酸催化剂的回收过程如下：反应结束后，抽滤，回收固载型杂多酸催化剂。该过程中，回收的固载型杂多酸催化剂无需再生处理，可重复利用，仍能保持高活性。通过采用杂多酸催化剂代替现有技术中的硫酸催化体系，能够简便高效地对催化剂进行回收，无需采用碱中和，从源头上杜绝了大量中和废液的产生，处理成本低，对环境危害小，且催化效果显著。

本实施方式中，2-甲基-5-硝基咪唑与甲酸的重量比为1：(3～6)，优选为1：(4～6)，进一步优选为1：(4～5)，在该范围内，所得甲硝唑具有较高的收率；2-甲基-5-硝基咪唑与固载型杂多酸催化剂的重量比为1：(0.02～0.3)，优选为1：(0.1～0.3)，进一步优选为1：(0.1～0.2)，在该范围内，所得甲硝唑具有较高的收率；2-甲基-5-硝基咪唑与环氧乙烷的重量比为1：(0.4～1)，优选为1：(0.6～1)，进一步优选为1：(0.6～0.8)，在该范围内，所得甲硝唑具有较高的收率。

本实施方式中，经分离得到甲硝唑的过程具体为：反应结束后，进行抽滤，所得一次滤渣为固载型杂多酸催化剂，所得一次滤液经真空浓缩，回收甲酸；将一次滤液中回收甲酸后的浓缩物加水溶解，用氢氧化钠溶液调节pH为2～3后进行抽滤，二次滤渣为部分未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，二次滤液继续用氢氧化钠溶液调节pH为9～11，进行抽滤，得到甲硝唑；该过程中，水的用量为2-甲基-5-硝基咪唑1～2倍，真空浓缩的温度为70～85℃，真空度为0.085～0.095MPa。

为避免赘述，本发明实施方式中，固载型杂多酸催化剂的制备过程如下：

以下各实施例中所用固载型杂多酸催化剂为活性炭固载型杂多酸催化剂，其制备过程如下：将20～40目的活性炭浸没于质量浓度为40％硝酸溶液中，室温搅拌2h～4h，并洗涤、干燥；将100ml质量分数为1％～4％杂多酸溶液，加到10g上述处理过的活性炭中，室温搅拌4h～12h后，经分离、烘干得到活性炭固载型杂多酸催化剂。

实施例1

在反应器中加入2-甲基-5-硝基咪唑和甲酸，室温搅拌至完全溶解，随后加入活性炭固载的磷钨酸催化剂(磷钨酸的固载量为0.2，即1g活性炭固载0.2g磷钨酸)，将反应体系降温至-10℃，然后缓缓加入环氧乙烷，控制反应温度在10℃以下，环氧乙烷加完后于5℃～9℃保温反应6h，抽滤回收活性炭固载的磷钨酸催化剂，滤液于70℃～85℃、真空度为0.085MPa～0.095MPa条件下浓缩回收甲酸；回收后的浓缩物中加入相当于2-甲基-5-硝基咪唑1.5倍的水，搅拌混匀，用质量分数为30％氢氧化钠溶液调节PH至3后抽滤，滤饼回收得到2-甲基-5-硝基咪唑，滤液继续用质量分数为30％氢氧化钠溶液调节PH至10后抽滤即得甲硝唑固体。其中，2-甲基-5-硝基咪唑与甲酸、活性炭固载的磷钨酸催化剂、环氧乙烷的重量比为1:4:0.1:0.6。

实施例1所得甲硝唑粗品收率为85.6％，含量98.67％(HPLC法测定)。

实施例2～4

实施例2～4与实施例1的区别仅在于2-甲基-5-硝基咪唑与甲酸的重量比不同，详见表1。

表1 2-甲基-5-硝基咪唑与甲酸的重量比对反应结果的影响

由表1可知，2-甲基-5-硝基咪唑与甲酸的重量比为1:4时，能得到较高的收率，继续增加甲酸，甲硝唑粗品的收率不会显著增加。

实施例5～12

与实施例1相比，实施例5～12的区别仅在于使用不同的固载型杂多酸催化剂，详见表2。

表2不同的杂多酸催化剂和不同的固载量对反应结果的影响

(固载量中“g/g”指杂多酸与载体的质量比。)

通过以上数据可知，磷钨酸催化剂效果最佳，且催化剂固载量以1g活性炭固载0.2g磷钨酸为佳，后续继续增加磷钨酸的固载量对收率的提升并不明显。

实施例13～15

与实施例1相比，实施例13～15的区别仅在于2-甲基-5-硝基咪唑与活性炭固载磷钨酸催化剂的重量比不同，详见表3。

表3 2-甲基-5-硝基咪唑与催化剂的重量比对反应结果的影响

通过以上数据可知，2-甲基-5-硝基咪唑与活性炭固载磷钨酸的重量比为1：0.1是最佳投料比，随后继续增加活性炭固载磷钨酸的量对收率的提升效果并不明显。

实施例16～18

与实施例1相比，实施例16～18的区别仅在于2-甲基-5-硝基咪唑与环氧乙烷的重量比不同，详见表4。

表4 2-甲基-5-硝基咪唑与环氧乙烷的重量比对反应结果的影响

通过以上数据可知，2-甲基-5-硝基咪唑与环氧乙烷的重量比为1：0.6最佳，随后继续增加环氧乙烷，收率并没有明显提高。

实施例19～23

与实施例1相比，实施例19～23的区别仅在于使用的催化剂为不经过任何处理直接重复利用的催化剂，详见表5。

表5催化剂重复利用次数对反应结果的影响

	催化剂使用次数	收率	含量
				实施例19	1	85.0％	98.72％
实施例20	2	84.7％	98.55％
				实施例21	3	84.2％	98.57％
实施例22	4	83.5％	98.33％
				实施例23	5	83.2％	98.42％

(表中的催化剂使用次数为回收后的催化剂使用次数)

通过以上数据可知，催化剂回收后不经任何处理即可重复利用，且重复使用后对反应结果的影响并不明显。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明通过在低温条件下使环氧乙烷以液态形式与2-甲基-5-硝基咪唑反应合成甲硝唑，大幅度提高了环氧乙烷的利用率；

本发明采用固载型杂多酸催化剂替代现有的硫酸，催化效果显著，无大量废水产生，对环境友好，催化剂可回收利用且无需再生处理；

本发明能大幅度的提高收率，减少生产成本，操作安全、简便。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。