比卡格韦钠的晶形
阅读说明：本技术 比卡格韦钠的晶形 (Crystalline forms of bicalutavir sodium ) 是由 H·伦加尔 A·皮希勒 R·玛格雷特尔 于 2019-01-25 设计创作，主要内容包括：本发明涉及比卡格韦钠的晶形及其制备方法。此外,本发明涉及药物组合物,其优选以预定和/或有效量包含所述比卡格韦钠晶形、至少一种药学上可接受的赋形剂、以及任选的一种或多种其他抗病毒物质。本发明的药物组合物可用作药物,特别是用于治疗和/或预防HIV-1感染。(The present invention relates to crystalline forms of bicalutavir sodium and processes for their preparation. Furthermore, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising said crystalline form of bicalutavir sodium, at least one pharmaceutically acceptable excipient, and optionally one or more other antiviral substances, preferably in a predetermined and/or effective amount. The pharmaceutical compositions of the invention are useful as medicaments, in particular for the treatment and/or prevention of HIV-1 infections.)
具体实施方式
，还提供一种生产比卡格韦钠的方法。
本发明上述方法中步骤(i)的溶液可以在室温下制备或通过在三氟乙醇中将比卡格韦钠加热至大约40℃至回流温度范围内的温度例如大约50～70℃的温度制备。所述溶液的比卡格韦钠浓度通常为大约25～100g/L，优选大约40～60g/L，并最优选大约50～55g/L。任选地，可以将溶液过滤，以除去任何可能未溶解的颗粒。
得到包含比卡格韦钠和2,2,2-三氟乙醇的澄清溶液后，在下一步骤(ii)中结晶比卡格韦钠。通过将步骤(i)中提供的溶液温度降低到-25～30℃，优选大约-10～10℃的温度来引发结晶。任选地，可以添加比卡格韦钠形式II的晶种，以引发结晶和/或控制最终获得的物质的粒度分布。基于溶液中存在的比卡格韦钠的量，晶种的量可以是大约1重量％～10重量％。一旦物质结晶并且得到的混悬液已达到最终的目标温度，优选将得到的混悬液在所述温度下进一步搅拌允许大量结晶和/或晶体成熟的一段时间。通常，将混悬液进一步搅拌大约1～48小时，优选大约2～24小时，并最优选大约3～12小时，例如4～6小时。
任选地，在下一步中，将至少一部分晶体与其母液分离。优选地，通过任何常规方法例如过滤、离心、溶剂蒸发或倾析，更优选通过过滤或离心，并最优选通过过滤，将晶体与其母液分离。
在另一任选步骤中，可以用合适的溶剂，例如选自2,2,2-三氟乙醇或乙醇的有机溶剂洗涤分离的晶体。
发现如此得到的物质是比卡格韦钠的2,2,2-三氟甲醇溶剂合物，可以通过应用下文公开的条件将其去溶剂化。
随后将从步骤(ii)～(iv)中任何一个，优选地从步骤(iii)或(iv)中得到的晶体干燥，其中在大约50～150℃例如在大约50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃的温度下，以及大约1～50mbar例如大约10～30mbar的真空下完成干燥。通常，干燥进行大约6～72小时，优选10～48小时，更优选12～24小时的一段时间。进行干燥，直至从上述方法的步骤(ii)～(iv)中任何一个得到的大部分2,2,2-三氟乙醇溶剂合物，优选所有2,2,2-三氟乙醇溶剂合物已经脱溶剂化，成为本发明所需的比卡格韦钠形式II。所述转化可以例如通过PXRD检测。脱溶剂作用完成并且可以终止干燥的一个指征是2,2,2-三氟乙醇溶剂合物的PXRD中，(5.8±0.2)°的2-θ处的最强烈反射消失，该反射在相纯的比卡格韦钠形式II的PXRD中是看不见的。
如上所述，本发明的比卡格韦钠形式II结合了高物理稳定性和高溶解性的有利特性，因此是用于制备药物组合物的比卡格韦钠的优选固体形式。
尽管是亚稳定多晶形物，但在以10K/min的加热速率完成的DSC实验中发现：本发明的比卡格韦钠形式II极耐温度应力，并且在加热至远高于300℃的温度时，仅改变其晶体结构(参见实验部分和文中图9)。通过热台显微镜检查和粉末X射线衍射证实了所述固-固相转变。例如，将形式II的样品加热至刚好高于转变温度，然后冷却至室温，其显示出与WO2015/196116A1形式I的PXRD一致的PXRD。从所述热行为可以得出结论，首先形式II对于温度应力是高度稳定的，并且仅在药物物质加工和储存期间永远不会经历的温度下改变其晶体结构，其次，形式I和形式II是与形式I单向相关的，其是低于其熔点的热力学稳定多晶形物(参见Heat-of-Transition rule“，A.Burger和R.Ramberger，”On the Polymorphismof Pharmaceuticals and Other Molecular Crystals.I“Microchim.Acta II，(1979)259-271)。与WO 2015/196116 A1的比卡格韦钠形式I相比，本发明的比卡格韦钠形式II具有更高的溶解度的事实非常令人赞赏，因为形式II较高的溶解度还转化为较高的溶出度，以及最重要的是较高的生物利用度，这对于低溶解度物质例如比卡格韦至关重要。因此，本发明的比卡格韦钠的形式II是要用于药物组合物中的优选形式，所述组合物预期给药至需要所述治疗的患者。
因此，另一方面，本发明涉及上文定义的本发明的比卡格韦钠形式II在制备药物组合物中的用途。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其优选以有效和/或预定量包含上文定义的比卡格韦钠形式II，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。最优选地，本发明的药物组合物是口服固体剂型，例如片剂或胶囊剂。优选地，本发明的药物组合物是片剂，最优选地是薄膜衣片剂。在一实施方案中，将片剂用包含聚乙烯醇(例如部分水解的)、氧化铁、滑石和二氧化钛的包衣材料进行膜包衣。
本发明药物组合物中包含的至少一种药学上可接受的赋形剂优选选自载体、填充剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂、稳定剂、增溶剂、抗氧化剂和防腐剂、矫味剂、粘合剂、着色剂、渗透剂、缓冲剂、表面活性剂、崩解剂、制粒剂、包衣材料及其组合。更优选地，至少一种药学上可接受的赋形剂选自填充剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂和包衣材料。在一实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂全部包含在本发明的药物组合物中。
在一优选实施方案中，所述至少一种药学上可接受的赋形剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一优选实施方案中，所有这些药学上可接受的赋形剂都包含在本发明的药物组合物中。
优选地，本发明涉及上文所述的药物组合物，其中按比卡格韦计算，比卡格韦钠形式II的预定和/或有效量选自10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg和100mg。最优选地，本发明涉及上文所述的药物组合物，其中按比卡格韦计算，比卡格韦钠形式II的预定和/或有效量是50mg。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其优选以有效和/或预定量包含上文定义的比卡格韦钠形式II，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和任选的一种或多种其他活性药物成分。最优选地，本发明的药物组合物是口服固体剂型，例如片剂或胶囊剂。优选地，本发明的药物组合物是片剂，最优选地是薄膜衣片剂。在一实施方案中，将片剂用包含聚乙烯醇(例如部分水解的)、氧化铁、滑石和二氧化钛的包衣材料进行膜包衣。
本发明药物组合物中包含的至少一种药学上可接受的赋形剂优选选自载体、填充剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂、稳定剂、增溶剂、抗氧化剂和防腐剂、矫味剂、粘合剂、着色剂、渗透剂、缓冲剂、表面活性剂、崩解剂、制粒剂、包衣材料及其组合。更优选地，所述至少一种药学上可接受的赋形剂选自填充剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂和包衣材料。在一实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂全部包含在本发明的药物组合物中。
在一优选实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一优选实施方案中，所有这些药学上可接受的赋形剂都包含在本发明的药物组合物中。
优选地，本发明涉及上文所述的药物组合物，其中按比卡格韦计算，比卡格韦钠形式II的预定和/或有效量选自10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg和100mg。最优选地，本发明涉及上文所述的药物组合物，其中按比卡格韦计算，比卡格韦钠形式II的预定和/或有效量是50mg。
在另一优选实施方案中，一种或多种其他药物活性成分选自进入/融合抑制剂、逆转录酶抑制剂(RTI)、整合酶链转移抑制剂(INSTI)、成熟抑制剂、蛋白酶抑制剂(PI)或其混合物。在另一优选实施方案中，进入/融合抑制剂选自恩夫韦肽、马拉维罗(maraviroc)、vicriviroc、cenicriviroc和fostemsavir或其混合物；逆转录酶抑制剂(RTIs)选自阿巴卡韦、地达诺新(didanosine)、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定、氨多索韦(amdoxovir)、阿立他滨(apricitabine)、censavudine、依维他滨(elvucitabine)、拉西韦尔(racivir)、stampidine、扎西他滨、替诺福韦(tenofovir disoproxil)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、依非韦伦(efavirenz)、奈韦拉平、地拉夫定、依曲韦林(etravirine)、利匹韦林(rilpivirine)、doravirine或其混合物；整合酶链转移抑制剂(INSTI)选自杜鲁特韦(dolutegravir)、elvitegravir、雷特格韦(raltegravir)，以及比卡格韦(bictegravir)或其混合物；成熟抑制剂是贝韦立马(bevirimat)；以及蛋白酶抑制剂(PIs)选自安普那韦、呋山那韦(fosamprenavir)、茚地那韦(indinavir)、洛匹那韦、奈非那韦、利托纳韦(ritonavir)、沙奎那韦、阿扎那韦、达芦那韦(darunavir)、替拉那韦(tipranavir)或其混合物。
在一特别优选的实施方案中，一种或多种其他药物活性成分选自恩曲他滨(emtricitabine)或其药学上可接受的盐，以及替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，最优选地，一种或多种其他药物活性成分是恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含根据比卡格韦计算的50mg比卡格韦钠形式II，根据替诺福韦艾拉酚胺计算的25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，以及根据恩曲他滨计算的200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含52.5mg比卡格韦钠形式II，28mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和200mg恩曲他滨。在一特别优选的实施方案中，本发明的药物组合物是双层片剂，其包含含有比卡格韦钠形式II的第一层，以及含有替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐的第二层。优选地，本发明涉及一种双层片剂，其包含含有比卡格韦钠形式II的第一层和含有替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和恩曲他滨的第二层。
优选地，本发明涉及上文所述的药物组合物，其中所述药物组合物应每天给药一次。
另一方面，本发明涉及用作药物的上文所述的药物组合物。
还在另一方面，本发明涉及上文所述的药物组合物，其用于治疗或预防由DNA病毒、RNA病毒、疱疹病毒(例如CMV、HSV1、HSV 2、VZV)、逆转录病毒、嗜肝性病毒(hepadnaviruses)(例如HBV)、***瘤病毒、汉坦病毒、腺病毒和HIV引起的病毒感染。
在一具体实施方案中，本发明涉及上文所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防HIV-1感染。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗或预防性预防HIV-1感染的方法，其通过向需要所述治疗和/或预防的患者施用上文所述的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及上文所述的药物组合物，其预期与一种或多种选自进入/融合抑制剂、逆转录酶抑制剂(RTIs)、整合酶链转移抑制剂(INSTI)、成熟抑制剂、蛋白酶抑制剂(PI)或其混合物的一种或多种其他药物活性成分联合用于治疗HIV-1感染。在另一优选实施方案中，进入/融合抑制剂选自恩夫韦肽、马拉维罗、vicriviroc、cenicriviroc、ibalizumab和fostemsavir或其混合物；逆转录酶抑制剂(RTIs)选自阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定、氨多索韦、阿立他滨、censavudine、依维他滨、拉西韦尔、stampidine、扎西他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、依非韦伦、奈韦拉平、地拉夫定、依曲韦林、利匹韦林、doravirine或其混合物；整合酶链转移抑制剂(INSTI)选自杜鲁特韦、elvitegravir、雷特格韦以及比卡格韦或其混合物；成熟抑制剂是贝韦立马；以及蛋白酶抑制剂(PIs)选自安普那韦、呋山那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托纳韦(ritonavir)、沙奎那韦、阿扎那韦、达芦那韦(darunavir)、替拉那韦(tipranavir)或其混合物。
与一种或多种其他药物活性成分联合的治疗可意指将包含在相同剂型中的本发明的比卡格韦钠形式II和一种或多种其他药物活性成分的药物剂型给药，例如作为固定剂量的组合产品给药。
或者，与一种或多种其他药物活性成分联合的治疗可意指单独的(separate)药物剂型的给药，一种包含本发明的比卡格韦钠形式II，而另一种以单独剂型包含一种或多种其他药物活性成分。通常在所述组合治疗说明书中提供包含本发明的比卡格韦钠形式II的药物剂型将与所述单独的剂型联合给药，以有效治疗病毒发明，例如HIV-1感染。
实施例
对于本公开书，下述非限制性实施例是说明性的，而不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：比卡格韦钠形式II的制备
一旦加热至65℃，将比卡格韦(1.50g，例如根据WO 2014/100323A1的实施例42制备的)溶于三氟乙醇(30mL)中。向所述溶液中滴加NaOH水溶液(1M，3.6mL)。此后，将溶液在4小时内冷却至0℃，随后在大约40℃的温度下观察结晶。将得到的混悬液在0℃下再搅拌3小时，然后通过过滤收集晶体，并在真空(30mbar)、50℃下干燥15小时，以得到比卡格韦钠晶形II(1.30g)。
粉末X-射线衍射
用PANalytical X’Pert PRO衍射仪完成PXRD，该衍射仪以透射几何学装配θ/θ偶合测角仪，带有聚焦镜的Cu-Kα1,2辐射源(波长0.15419nm)和固态PIXcel检测器。在环境条件下，以45kV的管电压和40mA的管电流，采用2°～40°2-θ角范围内以0.013°2-θ的步长，每步40s(255个通道)，记录衍射图。2-θ值的典型精确度在±0.2°2-θ范围内，优选在±0.1°2-θ范围内。因此，标准条件下，在大多数X射线衍射仪上，例如在7.5°2-θ处出现的比卡格韦钠形式II的衍射峰可以出现在7.3-7.7°2-θ范围内，优选在7.4-7.6°2-θ范围内。
本文图1中显示比卡格韦钠形式II的代表性衍射图。下表1中提供相应的反射列表。
表1：比卡格韦钠形式II在2～30°2-θ范围内的PXRD反射和相应的相对强度；2-θ值的典型精确度在±0.2°2-θ范围内，优选在±0.1°2-θ范围内。
傅立叶变换红外光谱
用FTIR光谱研究比卡格韦钠形式II。20～30℃的温度下，用4cm-1分辨率的BrukerTensor 27 FTIR光谱仪，在MKII Golden GateTM Single Reflection Diamond ATR池上，记录(得到)FTIR光谱。为了记录光谱，将刮铲尖端的样品以粉末形式施加到金刚石表面。然后用蓝宝石砧将样品压在金刚石上并记录光谱。干净金刚石光谱用作背景光谱。波数值的典型精确度在±2cm-1范围内。因此，在标准条件下，大多数红外光谱仪上，例如出现在1624cm-1处的比卡格韦钠形式II的红外峰可以出现在1622cm-1～1626cm-1之间。
图5中显示本发明的比卡格韦钠形式II的代表性FTIR光谱，并在下表2中提供相应的峰列表。
表2：本发明的比卡格韦钠形式II的FTIR峰列表；波数的典型精确度在±2cm-1范围内。
拉曼光谱
用拉曼光谱观察比卡格韦钠形式II。用RamanRxn 1拉曼光谱仪和6mm光斑大小的PhAT探针，以及来自Kaiser Optical Systems的250mm最大焦距，使用功率为400mW的785nmInvictus激光器和15秒测量时间，记录拉曼光谱。在环境条件下，以4cm-1的分辨率记录1850～200cm-1的光谱。波数值的典型精确度在大约±4cm-1的范围内。因此，例如出现在1641cm-1处的拉曼峰在标准条件下、在大多数拉曼光谱仪上可出现在1637～1645cm-1之间。图7中显示比卡格韦钠形式II的代表性拉曼光谱。所示光谱用OPUS 7.0(来自Bruker Optik GmbH)，利用凹面rubberband方法，进行基线校正，具有15次迭代和64个基线点。下表3中提供了相应的峰列表。
表3：本发明的比卡格韦钠形式II的拉曼峰列表；波数的典型精确度在±4cm-1范围内。
差示扫描量热法
用DSC观察比卡格韦钠形式II，该方法在Mettler Polymer DSC R仪器上进行。将样品(3.77mg)在带有穿孔铝盖的40微升铝锅中，以10K/min的速度从25℃加热到400℃。使用氮气(吹扫速度为50mL/min)作为吹扫(purge)气体。
形式II的DSC曲线显示小的放热峰，其起始温度为大约313℃，并且峰值温度为大约320℃(也参见本文的图9)。该峰归因于从本发明形式II到WO 2015/196116A1形式I的固-固相转变。然后，形式I在大约370℃的温度下开始分解。
热重量分析
用TGA观察比卡格韦钠形式II，该TGA在Mettler TGA/DSC 1仪器上进行。将样品(11.64mg)在用铝盖封闭的100微升铝锅中加热。测量开始时自动刺穿盖子。将样品以10K/min的速度从25℃加热到300℃。使用氮气(吹扫速度为50mL/min)作为吹扫气体。
形式II的TGA曲线显示：在高达大约300℃的温度下，质量损失仅为大约0.5重量％(参见本文图11)。因此，可以得出结论：水或有机溶剂都不是晶体结构的一部分，但是质量损失可能是由于松散结合在表面上的残留溶剂/水释放所致。
溶出度
比较比卡格韦钠形式II和比卡格韦钠形式I的初始溶解行为。在24℃下，将大约100mg比卡格韦-Na(形式I或形式II)悬浮于10ml溶剂中。将两种不同的溶剂用于研究：0.1MHCl水溶液和磷酸盐缓冲系统(pH 6.8；根据“Küster Thiel-Rechentafeln dür diechemische Analytik”制备的)。
搅拌1分钟后，取出样品并用注射器式过滤器过滤。通过HPLC分析得到的澄清滤液，以测定比卡格韦含量。HPLC-柱是YMC-Pack Pro C18 RS(150mm x 4.6mm)，以0.8ml/min运行。检测是在254nm波长处。流动相分别是含氨基磺酸的水和乙腈，并用作梯度的组分。
发现1分钟后，与仅0.059mg/ml的比卡格韦钠形式I相比，0.186mg/ml比卡格韦钠形式II已溶解于pH 6.8的缓冲液体系中。在0.1M HCl中，与仅0.085mg/ml的比卡格韦钠形式I相比，0.220mg/ml比卡格韦钠形式II已溶解。
因此，比卡格韦钠形式II是一种储存稳定(在40℃/75％rh下储存时，通过XRPD测定至少1个月是多晶形稳定的)、快速溶解的比卡格韦钠晶形，具有出乎意料的优于比卡格韦钠形式I的优势。
实施例2：比卡格韦钠三氟乙醇溶剂合物的制备
一旦加热至70℃，将比卡格韦(0.5g，例如根据WO 2014/100323A1的实施例42制备的)溶于三氟乙醇(10mL)中。向所述溶液中加入NaOH水溶液(1M，1.22mL)，并将溶液在65℃再搅拌2小时。此后，将溶液冷却至室温，得到混悬液。将得到的混悬液在室温再搅拌5小时，然后通过离心收集晶体，得到比卡格韦钠三氟乙醇溶剂合物。
粉末X-射线衍射
用PANalytical X’Pert PRO衍射仪完成PXRD，该衍射仪以透射几何学装配θ/θ偶合测角仪，具有带有聚焦镜的Cu-Kα1,2辐射(波长0.15419nm)和固态PIXcel检测器。在环境条件下，以45kV的管电压和40mA的管电流，在2°～40°2-θ角范围内采用以0.013°2-θ的步长，每步40s(255个通道)，记录衍射图。2-θ值的典型精确度在±0.2°2-θ范围内，优选在±0.1°2-θ范围内。因此，标准条件下，在大多数X射线衍射仪上，例如在5.8°2-θ处出现的比卡格韦钠2,2,2-三氟乙醇溶剂合物的衍射峰可以出现在5.6-6.0°2-θ范围内，优选在5.7-5.9°2-θ范围内。
本文图2中显示比卡格韦钠2,2,2-三氟乙醇溶剂合物的代表性衍射图。下表4中提供相应的反射列表。
表4：比卡格韦钠2,2,2-三氟乙醇溶剂合物在2～30°2-θ范围内的PXRD反射和相应的相对强度；2-θ值的典型精确度在±0.2°2-θ范围内，优选在±0.1°2-θ范围内。
傅立叶变换红外光谱
用FTIR光谱研究比卡格韦钠2,2,2-三氟乙醇溶剂合物。20～30℃的温度下，用4cm-1分辨率采用Bruker Tensor 27FTIR光谱仪，在MKII Golden GateTM SingleReflection Diamond ATR池上，记录(得到)FTIR光谱。为了记录光谱，将刮铲尖端的样品以粉末形式施加到金刚石表面。然后用蓝宝石砧将样品压在金刚石上并记录光谱。干净金刚石光谱用作背景光谱。波数值的典型精确度在约±2cm-1范围内。因此，在标准条件下，大多数红外光谱仪上，例如出现在1623cm-1处的比卡格韦钠2,2,2-三氟乙醇溶剂合物的红外峰可以出现在1621cm-1～1625cm-1之间。
图5中显示本发明的比卡格韦钠2,2,2-三氟乙醇溶剂合物的代表性FTIR光谱，并在下表5中提供相应的峰列表。
表5：本发明的比卡格韦钠2,2,2-三氟乙醇溶剂合物的FTIR峰列表；波数的典型精确度在±2cm-1范围内。
拉曼光谱
用拉曼光谱观察比卡格韦钠2,2,2-三氟乙醇溶剂合物。用RamanRxn 1拉曼光谱仪和6mm光斑大小的PhAT探针，以及来自Kaiser Optical Systems的250mm最大焦距，使用功率为400mW的785nm Invictus激光器和15秒测量时间，记录拉曼光谱。在环境条件下，以4cm-1的分辨率记录1850～200cm-1的光谱。波数值的典型精确度在大约±4cm-1的范围内。因此，例如出现在1645cm-1处的拉曼峰在标准条件下、在大多数拉曼光谱仪上可出现在1641～1649cm-1之间。图8中显示比卡格韦钠2,2,2-三氟乙醇溶剂合物的代表性拉曼光谱。所示光谱用OPUS 7.0(来自Bruker Optik GmbH)，利用凹面rubberband方法，进行基线校正，具有15次迭代和64个基线点。下表6中提供了相应的峰列表。
表6：本发明的比卡格韦钠2,2,2-三氟乙醇溶剂合物的拉曼峰列表；波数的典型精确度在±4cm-1范围内。
差示扫描量热法
用DSC观察比卡格韦钠2,2,2-三氟乙醇溶剂合物，该DSC在Mettler Polymer DSCR仪器上进行。将样品(2.95mg)在带有穿孔铝盖的40微升铝锅中，以10K/min的速度从25℃加热到400℃。使用氮气(吹扫速度为50mL/min)作为吹扫气体。
2,2,2-三氟乙醇溶剂合物的DSC曲线显示宽的吸热峰，其起始温度约为104℃，并且峰值温度约为138℃，随后是较小的吸热峰，其起始温度约为155℃并且峰值温度约为162℃。所述信号归因于去溶剂化/脱水过程，所述致使转化为本发明的形式II。DSC曲线的其余部分基本显示与上文实施例1中形式II所述相同的行为，包括由固相转变为形式I引起的放热峰，其起始温度约为315℃，并且峰值温度约为322℃(请参见文中图10)。
热重量分析
用TGA观察比卡格韦钠2,2,2-三氟乙醇溶剂合物，该方法在Mettler TGA/DSC 1仪器上进行。将样品(9.57mg)在用铝盖封闭的100微升铝锅中加热。测量开始时自动刺穿盖子。将样品以10K/min的速度从25℃加热到300℃。使用氮气(吹扫速度为50mL/min)作为吹扫气体。
TGA曲线显示：在高达大约160℃的温度下，质量损失大约15.8重量％，其相应于大约0.9mol 2,2,2-三氟乙醇/mol比卡格韦钠(参见本文图12)。
实施例3：含有比卡格韦钠形式II/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的双层片剂
*等于50mg比卡格韦
**等于25mg替诺福韦艾拉酚胺
比卡格韦钠形式II/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐片剂的生产/包装方法分为五个单元过程：
1.将比卡格韦钠形式II与颗粒间赋形剂混合，滚筒压紧或重压(slugging)、研磨，并与颗粒外赋形剂混合，以生产比卡格韦钠形式II的最终粉末混合物
2.将恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐与颗粒间赋形剂混合，干燥制粒，研磨，并与颗粒外赋形剂混合，以得到恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐粉末混合物
3.压片，以产生双层片芯
4.片剂薄膜包衣，以产生薄膜包衣的片剂；和
5.包装
下文将详细介绍生产最终药品的生产加工步骤。
比卡格韦钠形式II最终粉末混合物：
1.称量比卡格韦钠形式II和赋形剂(微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠)。根据药物含量因子校正比卡格韦钠形式II的重量，同时减少微晶纤维素的重量。
2.将颗粒间部分的硬脂酸镁混入滚筒式混合器中并混合。
3.利用滚筒压实机将得到的混合物干法制粒，或将得到的混合物重压并研磨。
4.加入颗粒外微晶纤维素和硬脂酸镁并混合。
恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐最终粉末混合物：
5.称量恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和赋形剂(微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠)。根据相应的药物含量因子，调整恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的重量，并同时调整微晶纤维素的重量。
6.将恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸酯、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠加至滚筒式混合器并混合。
7.将颗粒间部分的硬脂酸镁混入滚筒式混合器中并混合。
8.使用滚筒压实机将制得的混合物干法制粒，或将制得的混合物重压并研磨。
9.混合颗粒外部分的硬脂酸镁。
压片：
10.将比卡格韦钠形式II的最终粉末混合物压制为第一层，将恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的最终粉末混合物压制为第二层，用适当的主压制力，以实现目标硬度17kP(范围：14～20kP)。使用700mg的目标片剂总重量，将最终的粉末混合物压制成323mg的目标层重量。
膜包衣：
11.制备
实施例4：含有比卡格韦钠形式II的薄膜衣片剂
成分
mg/片
比卡格韦Na形式II
52.5*
微晶纤维素
246.3
交联羧甲纤维素钠
19.4
硬脂酸镁
4.9
片芯重量
323
Opadry II
10
薄膜衣片剂
333
*等于50mg比卡格韦
将比卡格韦钠形式II片剂的生产/包装方法分为四个单元过程：
1.将比卡格韦钠形式II与颗粒间赋形剂混合，滚筒压紧或重压、研磨，并与颗粒外赋形剂混合，以生产比卡格韦钠形式II的最终粉末混合物
2.压片，以产生片芯
3.片剂薄膜包衣，以产生薄膜包衣的片剂；和
4.包装
下文详细介绍生产最终药品的生产加工步骤。
比卡格韦钠形式II最终粉末混合物：
1.称量比卡格韦钠形式II和赋形剂(微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠)。根据药物含量因子校正比卡格韦钠形式II的重量，同时减少微晶纤维素的重量。
2.将颗粒间部分的硬脂酸镁混入滚筒式混合器中并混合。
3.利用滚筒压实机将得到的混合物干法制粒，或将得到的混合物重压并研磨。
4.加入颗粒外微晶纤维素和硬脂酸镁并混合。
压片：
5.用适当的主压制力，将比卡格韦钠形式II的最终粉末混合物压制，以实现目标硬度17kP(范围：14～20kP)。将最终的粉末混合物压制成323mg的目标片剂总重量。
膜包衣：
6.制备
参考实施例1：WO 2015/196116 A1比卡格韦钠形式I的制备
一旦加热至70℃，将比卡格韦(100mg，例如根据WO 2014/100323 A1的实施例42制备的)溶于乙醇(3.9mL)中。向所述溶液中，加入NaOH水溶液(1M，220μL)，并将溶液冷却至室温，产生结晶。将得到的混悬液在室温下再搅拌2小时。然后，通过过滤收集晶体之前，将混悬液在2-8℃静置过夜。将湿产品用乙醇冲洗，并在室温下真空干燥2小时，得到比卡格韦钠(98mg，形式I)。
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