一种伏硫西汀口服滴剂及其制备方法
阅读说明：本技术 一种伏硫西汀口服滴剂及其制备方法 (Vortioxetine oral drops and preparation method thereof ) 是由 兰颐 安明榜 李铁军 邓莉莉 李峰 于 2021-07-26 设计创作，主要内容包括：本申请提供一种伏硫西汀口服滴剂及其制备方法,所述伏硫西汀口服滴剂中包括作为活性成分的伏硫西汀或其药学可接受的盐；作为苦味改善成分的羟丙基-β-环糊精和柠檬酸；和纯化水。本发明的口服滴剂基于环糊精包合技术,结合氢键缔合剂完全掩盖了活性成分伏硫西汀强烈的苦涩味道,避免了乙醇的使用,提高了患者服药的依从性,具有优良好的化学稳定性,所提供的口服滴剂制备方法简单,易于控制,适宜于工业化生产。(The application provides a vortioxetine oral drop and a preparation method thereof, wherein the vortioxetine oral drop comprises vortioxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; hydroxypropyl- β -cyclodextrin and citric acid as bitterness-improving ingredients; and purifying the water. The oral drop disclosed by the invention is based on a cyclodextrin inclusion technology, the strong bitter taste of the active ingredient Vortioxetine is completely covered by combining a hydrogen bond association agent, the use of ethanol is avoided, the medicine taking compliance of patients is improved, the oral drop has excellent chemical stability, and the provided oral drop is simple in preparation method, easy to control and suitable for industrial production.)
技术领域
本申请涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种伏硫西汀口服滴剂及其制备方法。
背景技术
公开该
背景技术
部分的信息仅仅旨在增加对本申请的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。伏硫西汀(Vortioxetine)，又称沃替西汀，由灵北制药(Lundbeck)和武田制药(Takeda)联合研发，2013年9月获FDA批准上市，用于成人重型抑郁症的治疗，同年12月获EMA批准，商品名“Brintellix”，因该商品名与抗血小板聚集药物Brilinta(替格瑞洛，阿斯利康)发生了名称上的混淆，2016年6月起，在美国市场上将原商品名更名为“Trintellix”。该产品包括含有5mg、10mg、15mg和20mg四个规格的氢溴酸伏硫西汀速释薄膜包衣片，以及含有20mg/ml规格的DL-乳酸伏硫西汀口服滴剂，因其为具有临床价值的新药获中国优先审评，其片剂于2017年在国内批准上市，商品名为“心达悦”。
伏硫西汀化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，分子式为C18H22N2S，其化学结构式如下所示：
伏硫西汀的推荐起始剂量为每天10mg(每天1次)，不受食物影响；若患者耐受，剂量可增加至每天20mg；对不能耐受高剂量的患者，应考虑将剂量减至每天5mg；伏硫西汀可突然停药，但是，如必要应先将剂量由每天15mg或20mg减量至每天10mg，并维持1周，然后才可停药；目前伏硫西汀制剂上市剂型有片剂和口服滴剂，鉴于本品剂量调整需要，以及液体制剂具有服用方便且可分剂量服用等优势，因此，开发溶液型的口服制剂有利于提高用药顺应性及安全性。
发明内容
发明人在研究中发现，已上市片剂所采用的伏硫西汀氢溴酸盐的溶解度仅约为1.2～2.0mg/ml，而DL-乳酸伏硫西汀在极性溶剂中具有相对较高的溶解度，因此，已上市口服滴剂采用DL-乳酸盐作为活性成分，并且采用一定浓度(8.5％，w/v)乙醇和羟丙基-β-环糊精进一步提高药物的溶解度，以及乙醇同时作为防腐剂，同时，也利用环糊精包合作用掩盖伏硫西汀原料药的苦涩味道。但是，由于所开发的20mg/ml规格药物浓度较大，现有口服滴剂制剂仍存在药物苦味无法完全掩盖的情况，且因其中含有乙醇，存在刺激性，同时不利于产品稳定性。因此，在本领域对于制备良好口感、稳定性更好的伏硫西汀口服滴剂存在需求。
发明人为了改善现有技术的不足，提供了一种伏硫西汀口服滴剂及其制备方法。本发明的伏硫西汀口服滴剂口感良好且无乙醇添加，为伏硫西汀的使用提供了更加可靠的技术支持。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
在本发明的第一方面，本发明提供了一种伏硫西汀口服滴剂，其包括：作为活性成分的伏硫西汀或其药学可接受的盐；作为苦味改善成分的羟丙基-β-环糊精和柠檬酸；和纯化水。
在本发明的实施方式中，所述伏硫西汀药学可接受的盐为DL-乳酸伏硫西汀或氢溴酸伏硫西汀。
在本发明的实施方式中，每1ml所述伏硫西汀口服滴剂中包含伏硫西汀或伏硫西汀药学上可接受盐(以伏硫西汀计)20mg。
在本发明的实施方式中，伏硫西汀或其药学可接受的盐、羟丙基-β-环糊精与柠檬酸的摩尔比为1：1.0-1.25：0.05-0.15。
本发明实施方式中所述的羟丙基-β-环糊精是β-环糊精和环氧丙烷缩合而成的一类羟烷基化亲水性衍生物，羟丙基的引入打开了β-环糊精分子内的氢键，水溶性提高，疏水性空腔增大，其化学结构如式I所示，环糊精筒状结构的两端具有亲水性，而空腔内因含有葡萄糖基氧桥和-CH-基团呈现疏水性。利用药物分子与环糊精间的范德华力，可将大小合适的药物分子包合在疏水区内形成包合物。
伏硫西汀或其药学上可接受的盐在加入羟丙基-β-环糊精后，大幅度降低了口服滴剂的苦涩感，主要是由于伏硫西汀或其药学上可接受的盐的化学结构亲脂部分包结于环糊精疏水空腔内，而亲水部分与环糊精通过范德华力与氢键作用力紧密结合，使药物分子被包合于环糊精分子内，增加了药物溶解度，也使其水中药物浓度降低，达到显著掩盖药物严重不良味觉的作用。
在本发明的实施方式中，发明人发现，当伏硫西汀或其药学上可接受的盐与加入的羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1：1.0～1.2时，对药物的增溶和掩味效果最佳，但是依然具备明显的苦涩感。在此基础上，发明人尝试使用乙醇作为辅料，但是无论如何选择乙醇的用量，即便进一步增大口服滴剂溶剂中乙醇辅料的用量，苦涩感依然存在。进一步地摸索，发明人出乎意料的发现，当在DL-乳酸伏硫西汀与羟丙基-β-环糊精的包合液中加入一定量的柠檬酸时，本来难以消除的苦涩感明显降低，尤其是加入与羟丙基-β-环糊精摩尔比为0.05～0.15：1的柠檬酸时，也即DL-乳酸伏硫西汀、羟丙基-β-环糊精和柠檬酸的摩尔比为1：1.0～1.2：0.05～0.15时，此时口服滴剂的苦涩感几乎完全消失，即便使用伏硫西汀的氢溴酸盐也具相似的效果，这也是本发明的关键所在。发明人推测其原因可能在于柠檬酸作为有机羟基酸，在适宜浓度条件下，利用其结构中的羟基和三个羧基的氢键缔合作用，增加了羟丙基-β-环糊精的自身溶解度，另一方面通过架桥作用有效促进了羟丙基-β-环糊精与伏硫西汀的完全结合，进一步降解了伏硫西汀在水中的溶解度，从而达到满意的苦味掩味效果。
根据中国药典的规定，口服滴剂中可根据需要加入适宜的附加剂，如防腐剂、矫味剂、色素等等，其品种与用量应符合国家标准的有关规定。
比如，在本发明的实施方式中，本发明的技术方案实现了对伏硫西汀或其药学上可接受的盐的理想的苦味掩味效果。为了进一步增加患者顺应性，在本发明的技术方案中，可选择性的加入增加甜味的矫味剂，这些甜味矫味剂比如蔗糖、果糖、三氯蔗糖、阿司帕坦、糖精钠、山梨醇、香精中的一种或多种。考虑到本发明中特定的结构性，尤以三氯蔗糖的加入为较优选的情况。矫味剂的用量可在符合国家标准规定下视需要调整，本领域技术人员可根据常识和常规技术操作确定。
以及，根据中国药典的规定，如果药物本身不具有充分的抗菌效力，那么应根据制剂特性(如水溶性制剂)添加适宜的防腐剂，以防止制剂在正常贮藏或使用过程中由于微生物污染和繁殖，使药物变质而对使用者造成危害，尤其是多剂量包装的制剂。因此，为了进一步防止本发明所述口服滴剂防止制剂在正常贮藏或使用过程被微生物污染，在本发明的技术方案中，可选择性的加入防腐剂。可加入的防腐剂比如羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠、羟苯乙酯钠、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇的一种或其组合。考虑到本发明中特定的结构性，尤以苯甲酸钠的加入为较优选的情况。防腐剂的用量可在符合国家标准规定下视需要调整，本领域技术人员可根据常识和常规技术操作确定。
进一步地，考虑到增加甜味以增加患者顺应性，以及减少本发明的制剂在储存和使用过程中被微生物污染的可能性，在本发明的一些实施方式中，本发明所述的伏硫西汀口服滴剂中除了包含作为活性成分的伏硫西汀或其药学可接受的盐；作为苦味改善成分的羟丙基-β-环糊精和柠檬酸；和纯化水外，还加入了甜味剂(甜味矫味剂)和防腐剂。因此，本发明提供了一种伏硫西汀口服滴剂，其由伏硫西汀或其药学可接受的盐、羟丙基-β-环糊精、柠檬酸、苯甲酸钠、三氯蔗糖和纯化水组成。其中，所述口服滴剂中，每1ml所述伏硫西汀口服滴剂中包含伏硫西汀或伏硫西汀药学上可接受盐(以伏硫西汀计)20mg，伏硫西汀或其药学可接受的盐、羟丙基-β-环糊精与柠檬酸的摩尔比为1：1.0-1.25：0.05-0.15。
在本发明的一些实施方式中，伏硫西汀或其药学可接受的盐、羟丙基-β-环糊精与柠檬酸的摩尔比比如可以为1:1:0.05-0.1、1:1:0.1-0.15、1:1:0.05、1:1:0.15、1:1.25:0.05、1:1.25:0.15、1:1.2:0.05、1:1.2:0.15等等。需要注意的是，加入柠檬酸与羟丙基-β-环糊精的组合能够实现较好的苦味掩味作用，但是柠檬酸过低或过高都可能会产生一定的影响，比如，柠檬酸量过低，能够改善入口苦味，但是可能会出现一定的后苦现象，而柠檬酸过量则会增加产品的酸味。
在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备上述第一方面中所述的伏硫西汀口服滴剂的方法，包括：
将柠檬酸加入煮沸后冷却至40～60℃的纯化水中，搅拌至完全溶解；向其中加入羟丙基-β-环糊精，搅拌使其溶解，加入活性成分伏硫西汀或其药学可接受的盐，搅拌使其溶解，降温至室温；补加煮沸后冷却至40～60℃的纯化水至全量，经0.22μm滤膜过滤，即得。
进一步地，所述方法还包括：在加入活性成分并降至室温后，加入防腐剂和矫味剂，然后再补加煮沸后冷却至40～60℃的纯化水至全量，经0.22μm滤膜过滤。
相较于现有技术，本发明的优势在于：
采用羟丙基-β-环糊精结合棕檬酸氢键缔合作用，一方面显著增大了羟丙基-β-环糊精自身溶解度和稳定性，同时使伏硫西汀包合效果更加完全，也使所得口服滴剂不受限于原药料盐基的溶解度影响，获得了口感良好的产品，同时，避免了乙醇的加入，进一步提高了产品稳定性和用药安全性，解决了现有伏硫西汀口服滴剂用药顺应性及潜在安全性问题，满足了临床需求。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本申请所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本申请所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本申请方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
处方：
制备方法：
1)将纯化水煮沸15min后，冷却至50℃；
2)称量煮沸冷却后的纯化水750ml，加入处方量柠檬酸，搅拌至完全溶解；
3)称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入步骤2)所得溶液中，搅拌使其溶解；
4)称取处方量DL-乳酸伏硫西汀，加入步骤3)所得羟丙基-β-环糊精溶液，搅拌使其溶解，降温至室温；
5)加入防腐剂、矫味剂，补加煮沸冷却纯化水至1000ml，经0.22μm滤膜过滤，即得。
实施例2
处方：
组成
用量(g)
氢溴酸伏硫西汀
25.42
羟丙基-β-环糊精
103.28
柠檬酸
1.29
苯甲酸钠
0.25
三氯蔗糖
0.01
加水至
1000ml
制备方法：
1)将纯化水煮沸15min后，冷却至50℃；
2)称量煮沸冷却后的纯化水750ml，加入处方量柠檬酸，搅拌至完全溶解；
3)称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入步骤2)所得溶液中，搅拌使其溶解；
4)称取处方量氢溴酸伏硫西汀，加入步骤3)所得羟丙基-β-环糊精溶液，搅拌使其溶解，降温至室温；
5)加入防腐剂、矫味剂，补加煮沸冷却纯化水至1000ml，经0.22μm滤膜过滤，即得。
实施例3
处方：
制备方法：
1)将纯化水煮沸15min后，冷却至50℃；
2)称量煮沸冷却后的纯化水750ml，加入处方量柠檬酸，搅拌至完全溶解；
3)称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入步骤2)所得溶液中，搅拌使其溶解；
4)称取处方量DL-乳酸伏硫西汀，加入步骤3)所得羟丙基-β-环糊精溶液，搅拌使其溶解，降温至室温；
5)加入防腐剂、矫味剂，补加煮沸冷却纯化水至1000ml，经0.22μm滤膜过滤，即得。
实施例4
处方：
组成
用量(g)
DL-乳酸伏硫西汀
26.03
羟丙基-β-环糊精
103.28
柠檬酸
1.92
苯甲酸钠
0.25
三氯蔗糖
0.01
加水至
1000ml
制备方法：
1)将纯化水煮沸15min后，冷却至50℃；
2)称量煮沸冷却后的纯化水750ml，加入处方量柠檬酸，搅拌至完全溶解；
3)称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入步骤2)所得溶液中，搅拌使其溶解；
4)称取处方量DL-乳酸伏硫西汀，加入步骤3)所得羟丙基-β-环糊精溶液，搅拌使其溶解，降温至室温；
5)加入防腐剂、矫味剂，补加煮沸冷却纯化水至1000ml，经0.22μm滤膜过滤，即得。
对比例1
处方(不加柠檬酸)：
制备方法：
1)将纯化水煮沸15min后，冷却至50℃；
2)称量煮沸冷却后的纯化水750ml，加入处方量羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解；
3)称取处方量DL-乳酸伏硫西汀，加入步骤2)所得羟丙基-β-环糊精溶液，搅拌使其溶解，降温至室温；
4)加入防腐剂、矫味剂，补加煮沸冷却纯化水至1000ml，经0.22μm滤膜过滤，即得。
对比例2
处方(加入8.5％乙醇)：
组成
用量(g)
DL-乳酸伏硫西汀
26.03
羟丙基-β-环糊精
103.28
95％乙醇
89.5
加水至
1000ml
制备方法：
1)将纯化水煮沸15min后，冷却至40℃；
2)称量煮沸冷却后的纯化水750ml和处方量95％乙醇，加入处方量羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解；
3)称取处方量DL-乳酸伏硫西汀，加入步骤2)所得羟丙基-β-环糊精溶液，搅拌使其溶解，降温至室温；
4)补加煮沸冷却纯化水至1000ml，经0.22μm滤膜过滤，即得。
对比例3
处方(不含乙醇和柠檬酸)：
组成
用量(g)
DL-乳酸伏硫西汀
26.03
羟丙基-β-环糊精
103.28
加水至
1000ml
制备方法：
1)将纯化水煮沸15min后，冷却至40℃；
2)称量煮沸冷却后的纯化水750ml，加入处方量羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解；
3)称取处方量DL-乳酸伏硫西汀，加入步骤2)所得羟丙基-β-环糊精溶液，搅拌使其溶解，降温至室温；
4)补加煮沸冷却纯化水至1000ml，经0.22μm滤膜过滤，即得。
对比例4
处方：
组成
用量(g)
DL-乳酸伏硫西汀
26.03
羟丙基-β-环糊精
103.28
柠檬酸
0.32
苯甲酸钠
0.25
三氯蔗糖
0.01
加水至
1000ml
制备方法：
1)将纯化水煮沸15min后，冷却至50℃；
2)称量煮沸冷却后的纯化水750ml，加入处方量柠檬酸，搅拌至完全溶解；
3)称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入步骤2)所得溶液中，搅拌使其溶解；
4)称取处方量DL-乳酸伏硫西汀，加入步骤3)所得羟丙基-β-环糊精溶液，搅拌使其溶解，降温至室温；
5)加入防腐剂、矫味剂，补加煮沸冷却纯化水至1000ml，经0.22μm滤膜过滤，即得。
口感与稳定性测定：
试验例1口感评价
为评价药物在柠檬酸作用下所制备的口服滴剂掩味效果，设计方案并进行人体志愿者口感体验测试，具体如下：
试验方案：选取20～40岁男性和女性志愿者各10名，随机对实施例和对比例所制备的口服滴剂进行口味试验，依口感好坏进行口感评分。
评分标准：85～100分无苦感或几无苦味，口感好
70-85分轻微苦味
55-70分苦，但不强烈
<55分苦味感较强，不可接受
具体口感测试结果如下：
试验结果显示，伏硫西汀的环糊精包合物溶液在一定量的柠檬酸作用下，可以将药物本身的不良口感进行明显掩盖。
试验例2稳定性评价
将实施例1～4和对比例1～2所得口服滴剂用安瓿玻璃瓶包装，外包装采用纸盒包装，置于温度40±2℃，相对湿度25±2％的加速条件下，考察各口服滴剂的澄明度、含量、口感、有关物质，检测结果如下表所示：
结果分析：本发明实施例1-4的伏硫西汀口服滴剂处方均能够较好的消除DL-乳酸伏硫西汀或氢溴酸伏硫西汀的苦味，无乙醇加入，没有刺激性，并且具备较好的稳定性。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
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