含萘啶类化合物的口服液及其制备方法
阅读说明：本技术 含萘啶类化合物的口服液及其制备方法 (Oral liquid containing naphthyridine compounds and preparation method thereof ) 是由 于洲 夏国龙 代军朋 刘新 牛丽静 张航 牛欣武 于 2021-07-30 设计创作，主要内容包括：本发明涉及医药领域,尤其涉及一种含萘啶类化合物的口服液及其制备方法。每100mL含萘啶类化合物的口服液中包含如下原料：5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮在药学上可接受的盐40-70g,稳定剂5-10g和增溶剂0.3-6g；pH调节剂调节pH至5.5-6.2；本发明提供的含萘啶类化合物的口服液通过将含萘啶类化合物口服液的pH值调整为5.5-6.2,结合限定各原料的用量,可显著提高含萘啶类化合物的口服液的稳定性。(The invention relates to the field of medicines, in particular to an oral liquid containing naphthyridine compounds and a preparation method thereof. Every 100mL of oral liquid containing naphthyridine compounds comprises the following raw materials: 40-70g of pharmaceutically acceptable salt of 5- ((3-fluoro-4- ((7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) quinolin-4-yl) oxo) phenyl) amino) -3- (4-fluorophenyl) -1, 6-naphthyridin-4 (1H) -one, 5-10g of stabilizer and 0.3-6g of solubilizer; adjusting the pH value to 5.5-6.2 by using a pH regulator; the pH value of the oral liquid containing the naphthyridine compounds is adjusted to 5.5-6.2, and the stability of the oral liquid containing the naphthyridine compounds can be obviously improved by combining and limiting the dosage of each raw material.)
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种含萘啶类化合物的口服液及其制备方法。
背景技术
萘啶(Naphthyridines)是一类化学式为C8H6N2的杂环化合物，其结构可看作是萘的两个CH被两个氮原子取代。萘啶类化合物具有广泛的生物活性，在医药领域具有重要的应用。近年来，许多萘啶类小分子化合物已被作为蛋白激酶抑制剂，广泛用于治疗多种与异常激酶活性相关的疾病，如2,7-萘啶类化合物、1,6-萘啶类化合物、杂环稠合萘啶类化合物、2,7-萘啶酮类化合物、1,8-萘啶酮类化合物、1,6-萘啶酮类化合物等均可用作蛋白激酶抑制剂治疗肿瘤、牛皮癣、肝硬化、糖尿病、类风湿关节炎等疾病；其中，1,6-萘啶-1(2H)-酮类化合物的效果尤其突出。
由于萘啶类化合物水溶性差，所以目前含萘啶类化合物的药物制剂多为片剂或胶囊产品，这些片剂或胶囊产品对于低龄青少年或者有吞咽障碍的老年人不适宜，因此存在适用人群的局限性。目前现有技术中没有公开含萘啶类化合物的口服液体制剂，采用现有的其它口服液的配方及制备方法制得的含萘啶类化合物的口服液，在储存过程中易出现沉淀，不稳定。
因此，研发一种高稳定性的含萘啶类化合物的口服液是目前亟待解决的技术问题。
发明内容
针对采用现有技术中其它口服液的配方及制备方法制得的含萘啶类化合物的口服液存在稳定性差的缺陷，本发明提供一种稳定性好、加速稳定性试验后仍为澄清液体的含萘啶类化合物的口服液及其制备方法，该含萘啶类化合物的口服液服用方便，尤其是针对低龄青少年或者有吞咽障碍的老年人。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种含萘啶类化合物的口服液，每100mL含萘啶类化合物的口服液中包含如下原料：
5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮在药学上可接受的盐40-70g，稳定剂5-10g和增溶剂0.3-6g；pH调节剂调节pH至5.5-6.2。
上述5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的结构式如下：
申请人经过稳定性试验首次发现，通过将含萘啶类化合物口服液的pH值调整为5.5-6.2，结合限定各原料的用量，可显著提高含萘啶类化合物的口服液的稳定性，尤其是在加速稳定性试验后的口服液仍为澄清液体，无不溶物析出；有效防止上述功效成分5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮在储存过程中被分解(醚键及芳氨键断裂)或发生变化；而且，含萘啶类化合物的口服液服用方便，适用人群广泛，特别是对于低龄青少年或者有吞咽障碍的老年人。
可选地，上述5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮在药学上可接受的盐为二盐酸盐。其它的盐比如硫酸盐、醋酸盐等均能满足本方案的实施。
可选地，上述pH调节剂选自盐酸、磷酸、乙酸、枸橼酸、乙酸钠、酸橼酸二钠、枸橼酸三钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、酒石酸盐和酒石酸中的至少一种；
上述稳定剂选自甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400和聚乙二醇-600中至少一种；
上述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇氢化蓖麻油和吐温80中的至少一种。
可选地，每100mL含萘啶类化合物的口服液中还包含0.1-3g增效剂。
可选地，上述增效剂选自低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖和水苏糖中的至少一种。
由于上述增效剂不易被胃里的酶分解，一般会直接进入肠道，而其在肠道内的吸收率有限，易在肠壁积累，尤其是儿童和老年人本身肠胃虚弱，若长期大量摄入反而会对肠胃造成刺激和伤害，引发腹部不适、胀气、肠鸣和腹泻等疾患。发明人经研究发现，特定种类及用量的增效剂与5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮相互配合，不会对患者尤其是老人和儿童的肠胃造成刺激和伤害，而且可以抑制患者肠道内有害菌繁殖，优化肠内微生态环境，改变肠道内容物的渗透压，增加粪便水分，进而起到润肠通便、缓解便秘的作用。此外，还可以改善含萘啶类化合物的口服液的口味，提高大人及小孩饮用的依从性。
本发明还提供了上述的含萘啶类化合物的口服液的制备方法，包括如下步骤：
向溶氧量＜1ppm去离子水中依次加入5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮在药学上可接受的盐、稳定剂、增溶剂，搅拌溶解后，用pH调节剂调节pH至5.5-6.2，灌装、灭菌，即得含萘啶类化合物的口服液。
特定的加料顺序可促进5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的溶解，防止在制备口服液的过程中5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的析出；通过限定去离子水中的溶氧量，结合特定的加料顺序及pH值，可显著降低功效成分5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮被分解(醚键及芳氨断裂)或发生变化，提高含萘啶类化合物的口服液的稳定性。
可选地，在去离子水液面下充氮气使去离子水中溶氧量＜1ppm，氮气压力为0.1-0.3MPa。
可选地，所述过滤步骤依次采用0.45μm的聚醚砜滤芯、0.22μm的聚醚砜滤芯过滤。
可选地，在加入稳定剂之前，还包括加入增效剂的步骤。通过向去离子水中依次加入5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮在药学上可接受的盐、增效剂、稳定剂、增溶剂，或者是依次加入增效剂、5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮在药学上可接受的盐、稳定剂、增溶剂，使得在加入过程中增效剂与5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮、稳定剂及去离子水之间形成分子间氢键，促进各原料在去离子水中快速溶解，提高口服液的稳定性。如果在加入稳定剂后、加入增溶剂之前或者是加入增溶剂之后加入增效剂，会由于增效剂加入后体系的粘度增加，导致各原料溶解缓慢，且后期口服液储存过程中以出现不溶物。
可选地，上述灭菌的步骤中，灭菌温度为121℃，灭菌时间为12-15min。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
现有技术中任一种制备方法制得的5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮均可满足本发明的技术方案，但是为方便比较，以下各实施例和对比例中均采用如下方法制得：
化合物2(4-氯喹啉-7-醇)的合成：在氮气保护，-70℃的条件下，向化合物1(4-氯-7-甲氧基喹啉)(0.95g，4.9mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中缓慢滴加BBr3(4.9g，19.6mmol)的二氯甲烷(15mL)稀释溶液。然后将反应体系升温到室温，向其中加入苄基三乙基氯化铵(TEBA，0.19g 0.83mmol)的二氯甲烷(5mL)稀释溶液，室温搅拌20h。TLC监测(石油醚：丙酮＝20：5，Rf＝0.4)。在冰浴冷却和搅拌下，向体系中缓慢加入冰水(25mL)淬灭BBr3。除去绝大部分二氯甲烷，用1N NaOH调节剩余溶液的PH＝7，有大量白色固体析出，抽滤，真空(45℃)干燥24h得化合物。收率：90％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.54(s,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.30-7.36(m,2H)。
化合物3(1-(4-氯喹啉7-基)氧代)-2-甲基丙-2醇)的合成：将4-氯喹啉-7-醇(100mg，0.56mmol)溶于THF/H2O混合溶剂(8mL，THF/H2O＝1：1，V/V)中，依次向其中加入NaOH(66.6mg，1.67mmol)和甲基环氧丙烷(400mg，5.56mmol)。在45℃下，搅拌24h，用乙酸乙酯稀释，然后用1N NaOH(10mL×4)洗母液，再用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。经柱层析纯化(TLC，石油醚：丙酮＝20：5，Rf＝0.45)，得到白色固体。收率：63％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.22(d,J＝9.0Hz,1H),6.70(d,J＝4.8Hz,1H),6.52-6.57(m,2H),3.88(s,1H),3.06(s,2H),0.41(s,6H)。
化合物4(1-((4-(2-氟-4-硝基苯基)喹啉7-基)氧代)-2-甲基丙-2醇)的合成：将1-(4-氯喹啉7-基)氧代)-2-甲基丙-2醇(0.456g，1.8mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(0.568g，3.6mmol)悬浮在重蒸甲苯(20mL)中，然后向反应体系中加入N，N-二异丙基乙胺(0.583g，4.5mmol)。在油浴温度120℃条件下，反应30h。用乙酸乙酯稀释反应体系，然后用1N NaOH洗有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。经过柱层析纯化(TLC，石油醚：丙酮＝20：8，Rf＝0.3)，得灰色固体。收率：90％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.72(d,J＝4.8Hz,1H),8.48(d,J＝10.2Hz,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(t,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝9.0Hz,1H),6.80(d,J＝4.8Hz,1H),4.76(s,1H),3.93(s,2H),1.27(s,6H)。
化合物5(1-((4-(4-氨基-2-氟苯基)喹啉7-基)氧代)-2-甲基丙-2醇)的合成：将1-((4-(2-氟-4-硝基苯基)喹啉7-基)氧代)-2-甲基丙-2醇(54mg，0.145mmol)溶于甲醇(10mL)。在搅拌状态下，向其中加入Pd/C(11mg)，氢气氛下室温反应5h。除去溶经柱层析纯化(TLC，石油醚：丙酮＝20：10，Rf＝0.3)得灰色固体。收率：90％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,J＝4.2Hz,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.06(t,J＝12.0Hz,1H),6.53(d,J＝12.8Hz,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(d,J＝4.8Hz,1H),5.51(s,2H),4.72(s,1H),3.89(s,2H),1.26(s,6H)。
化合物6(5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮)的制备：
将1-((4-(4-氨基-2-氟苯基)喹啉7-基)氧代)-2-甲基丙-2醇(40mg，0.117mmol)和5-氯-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮(33mg，0.12mmol)加入到25mL的梨形瓶中，然后加入异丙醇(8mL)，在磁力搅拌下加入浓盐酸(1滴)，升温至90℃反应1h。过滤不溶物，滤饼溶解于10mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，加入等当量的三乙胺，室温搅拌0.5h，析出的固体抽滤后干燥得白色固体。收率：88％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ13.41(s,2H),9.03(d,J＝6.0Hz,1H),8.54(d,J＝9.0Hz,1H),8.30(d,J＝3.6Hz,1H),8.21(s,1H),8.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.72-7.63(m,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.29(t,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝5.4Hz,1H),4.00(s,2H),1.29(s,6H)。
将(5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮)在体积分数为30％的乙醇水溶液中溶解后，滴加浓盐酸，搅拌，过滤，干燥，即得(5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮)的二盐酸盐。
实施例1
本实施例提供一种含萘啶类化合物的口服液，其配方如下表所示，
表1配方
上述含萘啶类化合物的口服液的制备方法如下：
向去离子水液面下充氮气，氮气压力为0.1MPa，用溶解氧测量仪检测，当去离子水中溶氧量＜1ppm时，维持氮气氛围下，依次向溶氧量＜1ppm的去离子水中加入(5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮)的二盐酸盐、增效剂、稳定剂、增溶剂，然后在650r/min的速率下搅拌5min至溶解后，用pH调节剂0.05mol/L的乙酸水溶液调节体系pH至5.5，依次采用孔径为0.45μm、0.22μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装，121℃灭菌14min，即得含萘啶类化合物的口服液。
经检测，上述含萘啶类化合物的口服液的pH为5.6，依照2020版中国药典中无菌检测项下的薄膜过滤法进行检试，结果符合规定。依照2020版中国药典中细菌内毒素项下的凝胶法检测，细菌内毒素符合规定。
在石家庄市第五医院随机选取30-50岁具有类风湿关节炎，且没有便秘症状的患者20例，服用上述的含萘啶类化合物的口服液，每日2次，每次20毫升，15天为1个疗程，一次2个疗程。服用期间患者均没有出现便秘、腹部不适、胀气、肠鸣及腹泻等症状。
实施例2
本实施例提供一种含萘啶类化合物的口服液，其配方如下表所示，
表2配方
上述含萘啶类化合物的口服液的制备方法如下：
向去离子水液面下充氮气，氮气压力为0.1MPa，用溶解氧测量仪检测，当去离子水中溶氧量＜1ppm时，维持氮气氛围下，依次向溶氧量＜1ppm的去离子水中加入(5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮)的二盐酸盐、增效剂、稳定剂、增溶剂，然后在500r/min的速率下搅拌5min至溶解后，用pH调节剂0.05mol/L的乙酸水溶液调节体系pH至6.2，依次采用孔径为0.45μm、0.22μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得含萘啶类化合物的口服液。
经检测，上述含萘啶类化合物的口服液的pH为6.2，依照2015版中国药典中无菌检测项下的薄膜过滤法进行检试，结果符合规定。依照2015版中国药典中细菌内毒素项下的凝胶法检测，细菌内毒素符合规定。
在石家庄市第五医院随机选取40-50岁具有类风湿关节炎，且没有便秘症状的患者20例，服用上述的含萘啶类化合物的口服液，每日2次，每次20毫升，15天为1个疗程，一次2个疗程。服用期间患者均没有出现便秘、腹部不适、胀气、肠鸣及腹泻等症状。
实施例3
本实施例提供一种含萘啶类化合物的口服液，其配方如下表所示，
表3配方
上述含萘啶类化合物的口服液的制备方法如下：
向去离子水液面下充氮气，氮气压力为0.2MPa，用溶解氧测量仪检测，当去离子水中溶氧量＜1ppm时，维持氮气氛围下，依次向溶氧量＜1ppm的去离子水中加入(5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮)的二盐酸盐、增效剂、稳定剂、增溶剂，然后在800r/min的速率下搅拌5min至溶解后，用pH调节剂0.05mol/L的乙酸水溶液调节体系pH至5.8，依次采用孔径为0.45μm、0.22μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装，121℃灭菌12min，即得含萘啶类化合物的口服液。
经检测，上述含萘啶类化合物的口服液的pH为5.9，依照2015版中国药典中无菌检测项下的薄膜过滤法进行检试，结果符合规定。依照2015版中国药典中细菌内毒素项下的凝胶法检测，细菌内毒素符合规定。
在石家庄市第五医院随机选取35-50岁具有类风湿关节炎，且没有便秘症状的患者20例，服用上述的含萘啶类化合物的口服液，每日2次，每次20毫升，15天为1个疗程，一次2个疗程。服用期间患者均没有出现便秘、腹部不适、胀气、肠鸣及腹泻等症状。
实施例4
本实施例提供一种含萘啶类化合物的口服液，其配方与实施例1中的配方相同，其制备方法与实施例1中的制备方法相似，区别仅在于增效剂的加入顺序不同，本实施例中的加入顺序为：依次向溶氧量＜1ppm的去离子水中加入增效剂、(5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮)的二盐酸盐、稳定剂、增溶剂，然后在650r/min的速率下搅拌5min至溶解。
经检测，上述含萘啶类化合物的口服液的pH为5.5，依照2015版中国药典中无菌检测项下的薄膜过滤法进行检试，结果符合规定。依照2015版中国药典中细菌内毒素项下的凝胶法检测，细菌内毒素符合规定。
在石家庄市第五医院随机选取30-50岁具有类风湿关节炎，且没有便秘症状的患者20例，服用上述的含萘啶类化合物的口服液，每日2次，每次20毫升，15天为1个疗程，一次2个疗程。服用期间患者均没有出现便秘、腹部不适、胀气、肠鸣及腹泻等症状。
实施例5
本实施例提供一种含萘啶类化合物的口服液，其配方如下表所示，
表4配方
其制备方法如下：
向去离子水液面下充氮气，氮气压力为0.1MPa，用溶解氧测量仪检测，当去离子水中溶氧量＜1ppm时，维持氮气氛围下，依次向溶氧量＜1ppm的去离子水中加入(5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮)的二盐酸盐、稳定剂、增溶剂，在650r/min的搅拌速率下溶解后，用pH调节剂调节体系pH至5.5，依次采用孔径为0.45μm、0.22μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装，121℃灭菌14min，即得含萘啶类化合物的口服液。
经检测，上述含萘啶类化合物的口服液的pH为5.6，依照2015版中国药典中无菌检测项下的薄膜过滤法进行检试，结果符合规定。依照2015版中国药典中细菌内毒素项下的凝胶法检测，细菌内毒素符合规定。
在石家庄市第五医院随机选取30-50岁具有类风湿关节炎，且没有便秘症状的患者20例，服用上述的含萘啶类化合物的口服液，每日2次，每次20毫升，15天为1个疗程，一次2个疗程。服用期间患者均没有出现腹部不适、胀气、肠鸣及腹泻等症状，但是服用第10天，10例患者出现了不同症状的便秘。
对比例1
本对比例提供一种含萘啶类化合物的口服液，其配方与实施例1中的配方相同，其制备方法与实施例1中的制备方法相似，区别仅在于本对比例中用pH调节剂调节体系pH至6.5。
经检测，上述含萘啶类化合物的口服液的pH为6.7，依照2015版中国药典中无菌检测项下的薄膜过滤法进行检试，结果符合规定。依照2015版中国药典中细菌内毒素项下的凝胶法检测，细菌内毒素符合规定。
在石家庄市第五医院随机选取30-50岁具有类风湿关节炎，且没有便秘症状的患者20例，服用上述的含萘啶类化合物的口服液，每日2次，每次20毫升，15天为1个疗程，一次2个疗程。服用期间患者均没有出现便秘、腹部不适、胀气、肠鸣及腹泻等症状。
对比例2
本对比例提供一种含萘啶类化合物的口服液，其配方与实施例1中的配方相同，其制备方法与实施例1中的制备方法相似，区别仅在于各原料的加入顺序不同，本对比例中的加入顺序为：依次向溶氧量＜1ppm的去离子水中加入(5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮)的二盐酸盐、稳定剂、增溶剂、增效剂，然后在650r/min的速率下搅拌18min至溶解。
经检测，上述含萘啶类化合物的口服液的pH为5.5，依照2015版中国药典中无菌检测项下的薄膜过滤法进行检试，结果符合规定。依照2015版中国药典中细菌内毒素项下的凝胶法检测，细菌内毒素符合规定。
在石家庄市第五医院随机选取30-50岁具有类风湿关节炎，且没有便秘症状的患者20例，服用上述的含萘啶类化合物的口服液，每日2次，每次20毫升，15天为1个疗程，一次2个疗程。服用期间患者均没有出现便秘、腹部不适、胀气、肠鸣及腹泻等症状。
实验例1
将各实施例及对比例制得的含萘啶类化合物的口服液分别在40±2℃、RH75％±5％条件下放置6个月进行稳定性考察，然后分别进行溶液澄清度、1,6-萘啶-1(2H)-酮类化合物含量的检测，具体的检测结果如下表所示。
其中，含萘啶类化合物的口服液中5-((3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-4-基)氧代)苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮含量的检测方法如下：
C18色谱柱，流动相：0.1mol/L醋酸铵-冰醋酸-甲醇(体积比35:1:65)，检测波长257nm，柱温30℃，进样量20μl，流速1ml/min。
精密量取实施例1、实施例4-5及对比例1-2制得的含萘啶类化合物的口服液各3ml，分别加流动相定容至20mL，再移取1mL，定容至100mL，作为实施例1、实施例4-5及对比例1-2的供试品溶液；精密量取实施例2-3制得的含萘啶类化合物的口服液各各1mL，分别加流动相定容至10mL，再移取1mL，分别定容至100mL，作为实施例2-3的供试品溶液。
表5检测结果
注：出现浑浊或者有沉淀时，过滤后取续滤液检测含量。
由于本发明中各实施例及对比例中均是采用塑料安瓿封装含萘啶类化合物的口服液，因此在储存过程中存在水蒸气渗透现象，随着储存时间的延长，各实施例中的主药成分含量是略有升高的，但是均在正常范围内。对比例1-2制得的含萘啶类化合物的，同样存在储存过程中水蒸气渗透现象，但是由于对比例1-2制得的口服液不稳定，储存过程中主药被分解产生大量的沉淀。由上表中实施例与对比例的数据对比可知，本发明提供的含萘啶类化合物的口服液，通过调节pH值为5.5-6.2，结合限定各原料的用量，可显著提高含萘啶类化合物的口服液的稳定性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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