替罗非班注射液及其制备方法
阅读说明：本技术 替罗非班注射液及其制备方法 (Tirofiban injection and preparation method thereof ) 是由 刘孟 王芝 蔡一聪 丁璞 钟怡 郑良超 于 2021-08-16 设计创作，主要内容包括：本发明提出了一种盐酸替罗非班注射液及其制备方法,所述盐酸替罗非班注射液包括：盐酸替罗非班、枸橼酸钠、无水枸橼酸和甘露醇。本发明的盐酸替罗非班注射液稳定性强,不容易产生不溶性微粒,安全性好,不良反应少,该制备方法操作简便,适于规模化生产。(The invention provides a tirofiban hydrochloride injection and a preparation method thereof, wherein the tirofiban hydrochloride injection comprises the following components in parts by weight: tirofiban hydrochloride, sodium citrate, anhydrous citric acid and mannitol. The tirofiban hydrochloride injection has the advantages of strong stability, difficult generation of insoluble particles, good safety, less adverse reaction, simple and convenient operation of the preparation method and suitability for large-scale production.)
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及替罗非班注射液及其制备方法。
背景技术
替罗非班(英文名Tirofibon)是一种非钛类的血小板糖蛋白GP IIb/IIIa受体拮抗剂，具有抗血小板凝聚的作用，其化学名为：N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐一水合物。盐酸替罗非班用于治疗急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞)病人，也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内粥样斑块切除术。盐酸替罗非班可减少死亡、心肌梗死、难治性心肌缺血/血运重建的复合终点事件的发生率。
盐酸替罗非班注射液在工艺质量上存在较大的难点是：溶液无论经过怎样的严格过滤，经放置，均会在一定程度上产生不溶性微粒，并且随着时间的推移，不溶性微粒量增加。
因此，目前的盐酸替罗非班注射液仍有待研究。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。本发明提出了一种盐酸替罗非班注射液及其制备方法，该盐酸替罗非班注射液稳定性强，不容易产生不溶性微粒，安全性好，不良反应少，该制备方法操作简便，适于规模化生产。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种盐酸替罗非班注射液。根据本发明的实施例，所述盐酸替罗非班注射液包括：盐酸替罗非班、枸橼酸钠、无水枸橼酸和甘露醇。
枸橼酸钠、无水枸橼形成缓冲对，可作为稳定剂和pH调节剂，提高体系的稳定性。在含有盐酸替罗非班、枸橼酸钠、无水枸橼酸的注射液中，容易产生不溶性微粒。发明人经过大量实验筛选优化，最终确定添加甘露醇可有效地提高体系的稳定性，避免出现不溶性微粒。
根据本发明的实施例，上述盐酸替罗非班注射液还可以具有下列附加技术特征：
根据本发明的实施例，基于所述盐酸替罗非班注射液的总体积，所述甘露醇的浓度为140～150mg/L，进一步可为145mg/L。发明人经过大量实验得到上述甘露醇浓度，由此，可以有效地提高体系的稳定性，避免出现不溶性微粒。若甘露醇的添加量过多，不仅会造成注射液浑浊，而且可导致水和电解质紊乱。
根据本发明的实施例，所述盐酸替罗非班注射液进一步包括：天门冬氨酸钠。甘露醇的添加会存在一些不良反应，其中水和电解质紊乱最为常见：快速大量静注甘露醇可引起体内甘露醇积聚，甘露醇有一定利尿作用，可导致钠流失，血容量迅速大量增多(尤其是急、慢性肾功能衰竭时)，稀释性低钠血症，偶可致高钾血症。为此，通过添加天门冬氨酸钠可以有效地解决上述问题，从而提高整体效果，减少不良反应发生。
根据本发明的实施例，基于所述盐酸替罗非班注射液的总体积，所述天门冬氨酸钠的浓度为5～20mg/L，进一步可为10mg/L。由此，可以有效地减少因添加甘露醇而产生的不良反应。
根据本发明的实施例，基于所述盐酸替罗非班注射液的总体积，包括：50～60mg/L的盐酸替罗非班；520～560mg/L的枸橼酸钠(进一步可为540mg/L)；30～35mg/L的无水枸橼酸(进一步可为32mg/L)；140～150mg/L的甘露醇；5～20mg/L的天门冬氨酸钠；余量的注射用水。发明人经过大量实验得到上述较优组成配比，由此，可以有效地提高体系的稳定性，避免出现不溶性微粒，降低不良反应发生。
根据本发明的实施例，基于所述盐酸替罗非班注射液的总体积，包括：56.18mg/L的盐酸替罗非班；540mg/L的枸橼酸钠；32mg/L的无水枸橼酸；140mg/L的甘露醇；10mg/L的天门冬氨酸钠；余量的注射用水。由此，可以有效地提高体系的稳定性，避免出现不溶性微粒，并且不良反应少。
根据本发明的实施例，基于所述盐酸替罗非班注射液pH值为5.5～6.5。
根据本发明的实施例，所述盐酸替罗非班注射液于40℃±2℃，RH75％±5％的加速条件下放置6个月后，每1ml所述注射液中粒径大于10μm的不溶性微粒的数量少于10粒，每1ml所述注射液中粒径大于25μm的不溶性微粒数量少于1粒。由此，该盐酸替罗非班注射液中不溶性微粒较少。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种制备前面所述盐酸替罗非班注射液的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将注射用水、盐酸替罗非班、枸橼酸钠、无水枸橼酸、甘露醇和任选的天门冬氨酸钠进行混合处理，得到混合液；调节所述混合液的pH值，并将所得混合液进行过滤、分装和灭菌处理，得到所述盐酸替罗非班注射液。由此，根据本发明实施例的方法所得盐酸替罗非班注射液的稳定性强，不容易产生不溶性微粒，安全性好，不良反应少，该制备方法操作简便，适于规模化生产。
根据本发明的实施例，所述混合处理包括：将甘露醇、无水枸橼酸、枸橼酸钠和任选的天门冬氨酸钠与70～90℃的部分所述注射用水进行第一混合，得到第一混合液；将所述第一混合液与盐酸替罗非班进行第二混合，得到第二混合液；将所述第二混合液与剩余部分所述注射用水进行第三混合，得到所述混合液。由此，采用上述分批混料方式可以有效地促进物料的溶解，避免产生不溶性微粒。
根据本发明的实施例，调节所述混合液的pH值为5.5～6.5。该pH值条件下注射液稳定性较好，且接近人体血液pH值(7.35-7.45)，机体有良好的耐受性。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
在该实施例中，按照下列方法制备盐酸替罗非班注射液：
1、处方
112.36mg盐酸替罗非班，1080mg枸橼酸钠，64mg无水枸橼酸，280mg甘露醇，20mg天门冬氨酸钠，补注射用水至2L。
2、步骤
取全量80％的注射用水，加热升温至80±10℃，依次加入处方量甘露醇、无水枸橼酸、枸橼酸钠、天门冬氨酸钠，搅拌10min；加入处方量盐酸替罗非班，搅拌15min；补加剩余20％注射用水，冷却至常温，再调节pH至5.5-6.5，搅拌10min；经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于输液袋或输液瓶中，封口/轧盖；121℃灭菌15min。
实施例2
在该实施例中，按照下列方法制备盐酸替罗非班注射液：
1、处方
112.36mg盐酸替罗非班，1080mg枸橼酸钠，64mg无水枸橼酸，290mg甘露醇，20mg天门冬氨酸钠，补注射用水至2L。
2、步骤
同实施例1。
实施例3
在该实施例中，按照下列方法制备盐酸替罗非班注射液：
1、处方
112.36mg盐酸替罗非班，1080mg枸橼酸钠，64mg无水枸橼酸，300mg甘露醇，20mg天门冬氨酸钠，补注射用水至2L。
2、步骤
同实施例1。
对比例1
在该对比例中，按照下列方法制备盐酸替罗非班注射液：
1、处方
112.36mg盐酸替罗非班，1080mg枸橼酸钠，64mg无水枸橼酸，561.8mg海藻酸钠，补注射用水至2L。
2、步骤
取全量80％的注射用水，加热升温至80±10℃，依次加入处方量海藻酸钠、无水枸橼酸、枸橼酸钠、天门冬氨酸钠，搅拌10min；加入处方量盐酸替罗非班，搅拌15min；补加剩余20％注射用水，冷却至常温，再调节pH至5.5-6.5，搅拌10min；经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于输液袋或输液瓶中，封口/轧盖；121℃灭菌15min。
对比例2
在该对比例中，按照下列方法制备盐酸替罗非班注射液：
1、处方
112.36mg盐酸替罗非班，100mg L-精氨酸，17.8g氯化钠，补注射用水至2L。
2、步骤
取全量80％的注射用水，加热升温至80±10℃，依次加入处方量L-精氨酸、氯化钠，搅拌10min；加入处方量盐酸替罗非班，搅拌15min；补加剩余20％注射用水，冷却至常温，再调节pH至5.5-6.5，搅拌10min；经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于输液袋或输液瓶中，封口/轧盖；121℃灭菌15min。
对比例3
在该对比例中，按照下列方法制备盐酸替罗非班注射液：
1、处方
112.36mg盐酸替罗非班，1080mg枸橼酸钠，64mg枸橼酸，18mg氯化钠，补注射用水至2L。
2、步骤
取全量80％的注射用水，加热升温至80±10℃，依次加入处方量枸橼酸钠、枸橼酸、氯化钠，搅拌10min；加入处方量盐酸替罗非班，搅拌15min；补加剩余20％注射用水，冷却至常温，再调节pH至5.5-6.5，搅拌10min；经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于输液袋或输液瓶中，封口/轧盖；121℃灭菌15min。
对比例4
在该对比例中，按照下列方法制备盐酸替罗非班注射液：
1、处方
112.36mg盐酸替罗非班，1080mg枸橼酸钠，64mg无水枸橼酸，260mg牛磺酸，20mg天门冬氨酸钠，补注射用水至2L。
2、步骤
同实施例1。
对比例5
在该对比例中，按照下列方法制备盐酸替罗非班注射液：
1、处方
112.36mg盐酸替罗非班，甘油40g，氯化钠18g，二水枸橼酸钠200mg，补注射用水至2L。
2、步骤
同实施例1。
对比例6
在该对比例中，按照下列方法制备盐酸替罗非班注射液：
1、处方
112.36mg盐酸替罗非班，1080mg枸橼酸钠，64mg无水枸橼酸，260mg甘露醇，20mg天门冬氨酸钠，补注射用水至2L(考察甘露醇添加量过少)。
2、步骤
同实施例1。
对比例7
在该对比例中，按照下列方法制备盐酸替罗非班注射液：
1、处方
112.36mg盐酸替罗非班，1080mg枸橼酸钠，64mg无水枸橼酸，320mg甘露醇，20mg天门冬氨酸钠，补注射用水至2L(考察甘露醇添加量过多)。
2、步骤
同实施例1。
稳定性分析
将实施例1、实施例2和对比例1～7制备的盐酸替罗非班注射液于常温下保存0月、1月、1月(加速条件：40℃±2℃，RH75％±5％)、3月、3月(加速条件：40℃±2℃，RH75％±5％)、6月和6月(加速条件：40℃±2℃，RH75％±5％)，观察状态，分别计算粒径大于10μm和25μm的不溶性微粒含量，结果如表1～4所示。
由表1和表2可以看出，实施例1、2和对比例1～7制备的盐酸替罗非班注射液的澄清度均合格，也未明显看见异物(2020版中国药典-0902澄清度检查法)。
由表3和表4可以看出，实施例1和实施例2制备的盐酸替罗非班注射液中的不溶性微粒均小于对比例1～7。
表1澄清度
表2可见异物
表3不溶性微粒(粒数)＞10μm
表4不溶性微粒(粒数)＞25μm
对实施例1制备的盐酸替罗非班注射液进行稳定性考察，数据如下表，可以看出，本发明的注射液具有较好的稳定性，pH值维持稳定，盐酸替罗非班未出现明显降解。
表5稳定性分析
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
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