依非韦伦中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成方法
阅读说明：本技术 依非韦伦中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成方法 (Synthesis method of efavirenz intermediate 1- (2-amino-5-chlorphenyl) -2,2, 2-trifluoroacetone ) 是由 陈志卫 唐伟 袁其亮 陈寅镐 王超 于 2021-09-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了依非韦伦中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成方法。该方法以邻卤硝基苯为起始原料,先与三氟乙酰基化合物反应得到中间化合物,随后中间化合物在氢气作用下用雷尼镍催化还原得到还原化合物,最后还原化合物在催化剂二甲基亚砜的催化作用下与N-氯代丁二酰亚胺反应制得目标产物1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮。本发明具有步骤短、工艺简单、操作简便、苯胺氯代反应条件温和、总收率高等特点,因而有较大的实施价值和社会经济效益。(The invention discloses a synthesis method of an efavirenz intermediate 1- (2-amino-5-chlorphenyl) -2,2, 2-trifluoroacetone. The method comprises the steps of taking o-halonitrobenzene as an initial raw material, firstly reacting with a trifluoroacetyl compound to obtain an intermediate compound, then carrying out catalytic reduction on the intermediate compound by using raney nickel under the action of hydrogen to obtain a reduced compound, and finally reacting the reduced compound with N-chlorosuccinimide under the catalytic action of a catalyst dimethyl sulfoxide to obtain a target product 1- (2-amino-5-chlorphenyl) -2,2, 2-trifluoroacetone. The method has the characteristics of short steps, simple process, simple and convenient operation, mild aniline chlorination reaction conditions, high total yield and the like, thereby having greater implementation value and social and economic benefits.)
技术领域
本发明涉及医药化工中间体合成技术领域，具体涉及一种以邻卤硝基苯(Ⅱ)为起始原料，制备抗艾滋病药物依非韦伦关键中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(Ι)的方法。
背景技术
依非韦伦(Efavirenz)最早是由美国Merck公司研发的非核苷类逆转录酶抑制剂，并于1992年2月首次在美国上市，在临床上作为艾滋病治疗的重要药物品种之一，具有半衰期长、耐受性好、选择性高、治疗效果好、不良反应小等特点。目前已成为我国治疗艾滋病的一线药物，前景大好。因此研究其关键中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(Ι)合成方法不仅具有理论研究价值，且具有一定经济效益。
依非韦伦关键中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(Ι)结构式如下所示：
在本发明给出之前，1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(Ι)的主要合成方法如下：
1)在2020年，专利US2020062722A1报道了以对氯苯胺为原料，先与二碳酸二叔丁酯反应进行氨基保护，然后在丁基锂的作用下与三氟乙酰哌啶反应，在氨基邻位引入三氟乙酰基，最后在酸性条件下脱去保护基得到其盐酸盐，再碱化得目标物质。合成路线如下：
此路线共四步，其中第二步需要使用三氟乙酰哌啶原料价格昂贵，且需要当量丁基锂的使用(要求无水无氧且需-40℃反应)，反应条件要求苛刻，不易实现工业化生产。
2)在2018年，专利CN108997150A报道了以邻氯苯胺为原料，先与特戊酰氯反应进行氨基保护，然后与镁粉制备格氏试剂发生亲核取代反应，再在氯气作用下发生氯代反应，最后在盐酸和冰醋酸体系下脱去保护基得到其盐酸盐，再碱化得目标物质。合成路线如下：
此路线共五步，第二步格式反应的引发较为困难，且格氏反应的原料三氟乙酰氯以及第三步氯代反应原料氯气均为气体，对反应设备要求较高，且具有一定毒性，不易实现规模化生产。
3)在2016年，专利CN106518636A报道以间溴氯苯为起始原料，分别(a)与异丙基氯化镁进行格氏交换反应；(b)在丁基锂的作用下发生溴锂交换，然后发生亲核取代反应，再用硝酸进行硝化，最后用5％的Pd/C催化，在氢气作用下还原得到目标物质，合成路线如下：
此路线共三步，格氏交换反应用到的异丙基溴化镁以及当量丁基锂的价格较为昂贵，相应的苛刻反应条件难以工业化，浓硫酸以及浓硝酸的使用造成三废较多，不符合绿色化学要求。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明旨在于提供一种操作简单、成本低、反应条件温和且适合工业化生产的依非韦伦关键中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术思路如下所示：
本发明限定的依非韦伦中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(A)以式(Ⅱ)所示的邻卤硝基苯为原料、新制苯基溴化镁或者氯化镁为格氏试剂，加入有机溶剂A和式(Ⅲ)所示的三氟乙酰基化合物，于-40℃～25℃下搅拌反应2～8小时，得到式(IV)所示的化合物(IV)；
(B)将步骤(A)得到的化合物(IV)溶解在有机溶剂B中，在催化剂A存在下通入氢气，于压力为0.1～1.5Mpa，温度为20℃～80℃下搅拌反应8～26小时后，得到式(V)所示的化合物(V)；
(C)将步骤(B)得到的化合物(V)溶解在有机溶剂C中，催化剂二甲基亚砜存在下，与氯代试剂N-氯代丁二酰亚胺于0℃～60℃搅拌反应8～20小时，得到式(Ι)所示的目标产物1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮，
式(Ⅱ)所示的邻卤硝基苯中，取代基X为氯、溴或碘；式(Ⅲ)所示的三氟乙酰基化合物中，取代基R为氯、溴、哌啶基、N-甲基、甲氧基、二甲胺基、甲氧基、二乙胺基或乙氧基。
本发明步骤(A)中，苯基溴化镁或者氯化镁格氏试剂的制备方法为常规方法。
进一步地，本发明还限定了步骤(A)中的溶剂A为醚类溶剂、烷烃类溶剂中的一种或多种，所述醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚或石油醚中的一种或多种；烷烃类溶剂为戊烷、己烷或庚烷中的一种或多种，优选为四氢呋喃，有机溶剂A的体积用量以式(Ⅱ)所示的邻卤硝基苯的质量计为1～12mL/g，优选为3～6mL/g；步骤(A)中反应温度优选为-10℃～0℃；
进一步地，本发明限定了步骤(A)中的三氟乙酰基化合物为三氟乙酸乙酯。
进一步地，本发明限定了式(Ⅱ)所示的邻卤硝基苯、格式试剂苯基氯化镁或者苯基溴化镁、式(Ⅲ)结构所示的三氟乙酰基化合物的物质的量之比为1:1～1.6:1～1.8，优选为1:1.1～1.4:1.1～1.5。
进一步地，本发明限定了步骤(B)中的催化剂A选自5％Pd/C、10％Pd/C催化剂或Raney Ni，优选为Raney Ni；催化剂A的质量用量为化合物(Ⅳ)质量的0.5％～12％，优选为1％～5％。
进一步地，本发明限定了步骤(B)中的有机溶剂B选自甲苯、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种，优选为乙醇；有机溶剂B的体积用量以化合物(Ⅳ)的质量计为1～12mL/g，优选3-7mL/g。
进一步地，本发明限定了步骤(B)中的反应温度为45℃～65℃，反应压力为0.6～1.0Mpa。
进一步地，本发明限定了步骤(C)中的有机溶剂C选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺的一种或几种，优选为三氯甲烷；有机溶剂C的体积用量以化合物(V)的质量计为1～10mL/g，优选3-6mL/g。
进一步地，本发明限定了步骤(C)中的化合物(V)、N-氯代丁二酰亚胺、催化剂二甲基亚砜的物质的量之比为1:1～2.1:0.01～0.8，优选为1:1.2～1.6:0.08～0.3。
本发明的反应过程如下所示：
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的优点体现在：
1)本发明在硝基还原为氨基的反应过程中，采用催化量的雷尼镍或Pd/C催化剂即可高收率的完成反应而且催化剂可以循环套用，降低了生产的原料成本；
2)本发明采用N-氯代丁二酰亚胺作为氯代试剂，二甲基亚砜作为催化剂，直接将中间体化合物(V)氯代得到目标化合物，避免了氨基保护以及去保护的过程，缩短了反应步骤，减少了三废产生量；
3)本发明设计并打通了一条以邻卤硝基苯为原料，经过格氏交换反应、加氢催化硝基还原以及苯胺的氯代共3步反应，制备1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的新工艺路线，新工艺具有操作性强、步骤短、反应条件温和等特点，适于工业化推广应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例一：1-(2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(IV)的制备
取装有冷凝管、机械搅拌、滴液漏斗、温度计的500mL四口瓶，加入7.6g(320mmol)镁屑，1.79g引发剂溴苯(11mmol)，52mL四氢呋喃，升温至65℃回流，引发格氏试剂，回流状态下滴加溴苯(40.8g，260mmol用180mL四氢呋喃稀释，)，滴加时间为1-2h，滴毕继续回流反应4h，制得苯基溴化镁格氏试剂，此外本发明的苯基氯化镁格氏试剂的制备方法同上苯基溴化镁格氏试剂；反应体系后冷却至-20℃，将邻碘硝基苯(200mmol，49.8g)溶于四氢呋喃40mL溶液中滴加，滴加过程中控制温度不能超过-10℃，滴毕反应30min，加入三氟乙酸乙酯(240mmol，34.2g)反应30min后，升温至室温搅拌，待反应完全后，减压浓缩回收四氢呋喃得残余物，加入二氯甲烷(80mL)溶解后再加少量水洗，减压浓缩回收二氯甲烷，得褐色油状液体产物，即为化合物(Ⅳ)(29.8g，收率68％)。
化合物(Ⅳ)的图谱表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.32(d,J＝6.9Hz,1H),7.90(t,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝6.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.1(q,JC-F＝38Hz),146.1,135.2,132.8,130.2,128.6,124.4,115.4(q,JC-F＝289Hz),77.3,77.0,76.7.
实施例二：1-(2-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(V)的制备
取500mL高压釜，依次加入1-(2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(100mmol,21.9g)，95％的乙醇(140mL)，Raney Ni催化剂(1.3g)，通入氢气，压力至0.6～0.7MPa，升温至50～60℃保温搅拌，待反应完全，过滤回收催化剂，有机相减压浓缩回收乙醇至干，残留物经正辛醇(60mL)重结晶得化合物(V)，产物为暗黄色固体(17.4g，收率92％)熔点51-52℃。
化合物(Ⅳ)的图谱表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),6.71(dd,J＝13.8,8.2Hz,2H),6.41(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝180.8(q,JC-F＝30Hz),153.1,136.6,131.3,117.4,117.0(q,JC-F＝289Hz),116.3,111.0,77.3,77.0,76.7.
实施例三：1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(I)的制备
取500mL两口圆底反应瓶，加入1-(2-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(100mmol,19.2g)，N-氯代丁二酰亚胺(15.8g,120mmol)，三氯甲烷150mL，催化剂二甲基亚砜(0.71g,10mmol)，室温下搅拌，待反应完全，减压浓缩回收溶剂，残留物经正己烷(80mL)重结晶得化合物(I)(19.3g，收率86％)，产物为亮黄色固体，熔点90-91℃，HPLC测量纯度为98.5％(流动相为乙腈：水＝70：30，V/V)。
化合物(I)的图谱表征：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.86(s,2H),7.45(d,J＝2.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ＝-68.90,-83.12.13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝178.2(q,JC-F＝30Hz),153.7,137.2,128.6,120.7,118.6,117.2(q,JC-F＝289Hz),109.6,40.6,40.4,40.2,40.0,39.8,39.6,39.4.HRMS(ESI):m/z calcd for C8H5ClF3NO[M+H]+224.0089,found 224.0085
实施例四～实施例十五：
1-(2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(IV)的制备，各实施例的制备方法如实施例一所示，不同之处在于改变一定的反应条件(如溶剂的类型、含有三氟乙酰基化合物(III)投料量、温度、邻卤硝基苯(Ⅱ)种类、邻卤硝基苯(Ⅱ)与苯基溴化镁或者氯化镁(a)以及含有三氟乙酰基化合物(III)投料摩尔比等条件)，各实施例具体改变的条件及相对应的反应效果见下表1-2中。
表1
表2
结合表1中，实施例四改变的反应条件是溶剂的类型；实施例五以及实施例六，改变的反应条件是式III的类型，分别为三氟乙酸甲酯、三氟乙酸酐；实施例七、实施例八，改变的反应条件是邻卤硝基苯(II)与苯基格氏试剂(a)的投料摩尔比；实施例九、实施例十，改变的反应条件是原料邻卤硝基苯(Ⅱ)种类。
结合表2中，实施例十一、实施例十二、实施例十三，改变的反应条件是邻卤硝基苯(II)与式(III)化合物的投料摩尔比；实施例十四、实施例十五、实施例十六、实施例十七，改变的反应条件是格式反应温度。
实施例十七～实施例二十八：
1-(2-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(V)的制备，各实施例的制备方法重复实施例二，不同之处在于改变一定的反应条件(如溶剂B类型、催化剂A种类以及催化剂用量、反应釜压力以及温度等条件)，各实施例具体改变的反应条件及相对应的反应效果见下表3-4中。
表3
表4
结合表3中，10％规格Pd/C、5％规格Pd/C分别表示Pd的负载量为10％Pd/C和5％的Pd/C催化剂。实施例十八、实施例十九，改变的是反应溶剂的类型；实施例二十、实施例二十一，改变的是催化剂的种类；实施例二十二、实施例二十三，改变的是催化剂的添加量。
结合表4中，实施例二十四、实施例二十五、实施例二十六、实施例二十七，改变的是反应釜温度；实施例二十八、实施例二十九、实施例三十，改变的是反应釜压力。
实施例二十九～实施例四十一：
1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(I)的制备，各实施例的制备方法重复实施例三，不同之处在于改变一定的反应条件(如溶剂C的类型、二甲基亚砜(DMSO)用量、温度、1-(2-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(V)与氯代试剂NCS的投料摩尔比等条件)，各实施例具体改变的反应条件及相对应的反应效果见下表5-6中。
表5
表6
结合表5中，实施例三十一、实施例三十二，改变的是反应溶剂的类型；实施例三十三、实施例三十四、实施例三十五、实施例三十六，改变的是催化剂二甲基亚砜(DMSO)的添加量。
结合表6中，实施例三十七、实施例三十八、实施例三十九、实施例四十，改变的是反应温度；实施例四十一、实施例四十二、实施例四十三，改变的是1-(2-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(V)与氯代试剂NCS的投料摩尔比。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
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