阅读说明：本技术 一种盐酸氨柔比星中间体化合物i-4 (Aminorubicin hydrochloride intermediate compound I-4 ) 是由 张贵民 袁立华 徐冰 于 2019-03-04 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药技术领域,具体涉及一种盐酸氨柔比星中间体化合物及其制备方法。本发明提供新的中间体及利用该中间体合成盐酸氨柔比星重要中间体,解决了现有技术中氨柔比星中间体需手性拆分造成的收率低的问题,本发明通过手性合成的新中间体化合物,产品收率高,操作简单,生产成本显著降低,适合工业化生产。(The invention belongs to the technical field of medicines, and particularly relates to an amrubicin hydrochloride intermediate compound and a preparation method thereof. The invention provides a new intermediate and an important intermediate for synthesizing amrubicin hydrochloride by using the intermediate, solves the problem of low yield caused by the chiral resolution of the amrubicin intermediate in the prior art, and the new intermediate compound synthesized by chirality has the advantages of high product yield, simple operation, obviously reduced production cost and suitability for industrial production.)

一种盐酸氨柔比星中间体化合物I-4

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸氨柔比星中间体化合物及其制备方法。

背景技术

盐酸氨柔比星(amrubicin hydrochloride)，化学名为(+)-(7S,9S)-9-乙酰基-9-氨基-7-[(2-脱氧-β-D-赤型-吡喃戊糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,11-二羟基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，其化学结构式如下：

盐酸氨柔比星是由日本住友制药(Sumiotmo)株式会社开发的以9位氨基和糖结构为特征的、化学全合成的新型蒽环霉素类抗恶性肿瘤药物，于2002年在日本注册并上市(商品名：Calsed)。临床上用于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)及小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的治疗。作为一种蒽环霉素类药物，与阿霉素的作用机制略有不同，氨柔比星及其代谢物氨柔比星醇(amrubicinol)主要通过抑制拓扑异构酶II(topoisomeraseⅡ，TopoⅡ)的活性，最终导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。氨柔比星几乎没有蒽环霉素类药物普遍存在的心脏毒性问题。近年来氨柔比星在SCLC二线治疗中取得了较好疗效，但在一线化疗中的作用不明确且骨髓抑制明显。

目前关于盐酸氨柔比星的合成方法主要由原研专利US4673668及文献J.Org.Chem.,1987,52,4477-4485报道(合成路线如下所示)。该路线以5,8-二甲氧基-2-萘满酮(1)为起始原料，与***/碳酸氨经Bucherer-Bergers反应后，在氢氧化钡的碱性条件下水解生成2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸(2)，2与甲醇在氯化氢的作用下，经甲酯化后以D-(-)-扁桃酸拆分，得到(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯(Z-3)，Z-3在氢化钠的作用下与二甲基亚砜缩合得4，4用Zn/NaOH还原得到5，5经乙酸酐酰化制得(R)-(-)-2-乙酰基-2-乙酰胺基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘(6)。6和酞酸酐经Friedel-Crafts酰基化反应得(R)-(-)-9-乙酰基-9-乙酰胺基-6,11-二羟基-7,8,9,10-四氢-5,12-萘并萘二酮(7)，7在对甲苯磺酸催化下回流脱水，羰基经乙二醇保护形成缩酮衍生物8，8与1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DDH)在光照作用下环合生成9，9在硫酸的酸性条件下水解脱掉保护基制得关键中间体(+)-9-氨基-4-去甲氧基-9-去氧柔红霉素酮(10)。1,3,4-三-O-乙酰-2-脱氧-D-吡喃核糖(11)经三甲基溴硅烷溴代制得12，12在三氟甲磺酸银的催化作用下与关键中间体10通过取代反应生成糖苷后，在无水碳酸钾的碱性条件下脱保护基得到13，最后13经常规方法与氯化氢成盐制得目标产品。

该路线合成步骤较长，产品13的收率较低，约为9.14％(以1计)；在手性拆分制备Z-3时收率较低，为33.0％；制备关键中间体10时，水解温度较高(80℃)、反应时间较长(30h)，并且在水解过程中产物部分发生消旋，产生化合物10的非对映异构体，不仅降低收率，而且由于性质相近，只能通过柱层析分离，操作繁琐；核苷化反应原料12的用量多(3当量)，同时所用催化剂三氟甲烷磺酸银，价格昂贵，使得生产氨柔比星的成本很高；在水解脱保护制备13时，反应时间为18h，操作周期同样较长。

(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸可作为合成盐酸氨柔比星的中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，结构式如下：

目前关于(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸的合成方法未见文献报道，但原研专利US4673668及文献J.Org.Chem.,1987,52,4477-4485报道了其消旋体的合成方法，但是相关手性异构体是在其下游中间体中通过手性拆分获得。但是该路线在制备中间体2时反应时间较长，延长了生产周期，并且在用D-扁桃酸手性拆分制备中间体Z-3时，收率仅为33％。通过下面路线以化合物1为原料合成中间体Z-3总收率仅为28.24％。可见，中间体Z-3的拆分制备过程严重影响了盐酸氨柔比星的产业化进程。中间体Z-3(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯成为盐酸氨柔比星制备过程中的关键中间体。合成路线如下：

因此，为(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯探究一条操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。

发明内容

针对目前氨柔比星重要中间体(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯(Z-3)制备过程中所存在消旋体需通过手性拆分获得，造成生产周期较长、转化率不高的问题；本发明提供一种新化合物如I-4所示；并提供一条利用该化合物手性制备(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸(I)进一步制备氨柔比星重要中间体(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯(Z-3)的合成路线；该合成路线操作简便、反应条件温和、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产。

本发明的具体技术方案如下：

一种盐酸氨柔比星中间体化合物，如式I-4所示，该化合物的结构式如下：

该化合物I-4的手性制备方法，包括如下步骤：

将化合物I-3、酸加入反应溶剂中，控温至水解反应结束，制得化合物I-4；反应路线如下：

优选方案，所述的化合物I-3与酸的投料摩尔比为1：1.2～3.0，其中特别优选1：1.8。

优选方案，所述的酸为氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，甲酸，醋酸，三氟乙酸中的一种或其组合，其中特别优选氢氯酸。可将所述酸先与反应溶剂配成溶液，再将反应底物加入。

优选方案，所述的反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，四氢呋喃，1,4-二氧六环，***中的一种或其组合。

优选方案，所述的反应温度为0～30℃，其中特别优选20～25℃。

优选方案，检测反应至完成，所述的反应时间为1～5h。

在一优选方案中，后处理操作，反应结束后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液中，萃取剂提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为化合物I-4；所述的萃取剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。

以上所述化合物I-3的可通过如下制备方法得到，包括如下步骤：

惰性气体保护，室温条件下，将化合物I-2，三甲基硅氰烷(TMSCN)，加入干燥的溶剂中，控温加入催化剂，加入完毕，反应制得化合物I-3；反应路线如下：

优选方案，所述的化合物I-2与三甲基硅氰烷(TMSCN)的投料摩尔比为1：1.1～3.5，其中特别优选1：2.3；I-2与催化剂的投料摩尔比为1：0.6～1.5。

优选方案，所述的催化剂为钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯，钛酸四丁酯，四氯化钛，四氯化锡，三氯化铁，氯化锌中的一种。

优选方案，所述的反应溶剂为四氢呋喃，1,4-二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯中的一种或其组合。

优选方案，所述的加入催化剂时反应液控制的温度为-5～10℃；反应温度为0～40℃，其中特别优选20～25℃；检测反应至完成，所用的反应时间为2～6h。

在一优选方案中，后处理，反应结束后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液中，过滤，滤液萃取剂提取后，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得化合物I-3；所述的萃取剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。

以上所述化合物I-2的可通过如下制备方法得到，包括如下步骤：

惰性气体保护，室温条件下，将化合物I-1，(R)-叔丁基亚磺酰胺及钛酸酯加入干燥的溶剂中，控温至反应结束，制得化合物I-2；反应路线如下：

优选方案，所述的化合物I-1与(R)-叔丁基亚磺酰胺、钛酸酯的投料摩尔比为1：1.1～2.2：1.2～2.3。

优选方案，所述的钛酸酯为钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯，钛酸四丁酯中的一种。

优选方案，所述的反应溶剂为四氢呋喃，1,4-二氧六环，二氯甲烷，氯仿，甲苯中的一种或其组合。

优选方案，所述的反应温度为15～80℃，优选40～45℃。检测反应至完成，所用的反应时间为1～6h。

在一优选方案中，后处理操作，反应结束后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液中，萃取剂提取后，过滤，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得化合物I-2；所述的萃取剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。

所述的化合物I-4用于制备氨柔比星的用途。

所述的化合物I-4制备氨柔比星重要中间体(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯的用途，中间体如式Z-3所示，其合成路线如下：

优选的，在以下部分进一步详细的描述以上所述中间体(Z-3)的制备步骤：

化合物I的制备：

将化合物I-4和酸加入反应溶剂中，控温至反应结束，过滤，滤饼加入碱性水溶液中，萃取剂洗涤，水相用酸调节pH值，过滤，滤饼真空干燥后即为目标产品I；合成路线如下：

优选方案，反应及调节pH值所述的酸为氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，甲酸，醋酸，三氟乙酸中的一种或其组合，其中特别优选硫酸。

优选方案，所述的反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，四氢呋喃，1,4-二氧六环，纯化水，二甲基亚砜中的一种或其组合，其中特别优选纯化水。

优选方案，所述的化合物I-4与酸的质量体积比为1：0.8～1.3，g/mL。

优选方案，所述的反应温度为60～120℃，其中特别优选90～95℃。

优选方案，检测反应至完成，所述的反应时间为2～8h。

优选方案，所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾中的一种或其组合，其中特别优选氢氧化钠。

优选方案，所述的萃取剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。

优选方案，所述的调节pH值为5.0～6.5。

氨柔比星重要中间体(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯(Z-3)的制备方法可参照现有技术的制备方案或者参照如下制备方法：

中间体(Z-3)制备方法：

化合物I与甲醇在氯化氢的作用下，经甲酯化后得到(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯(Z-3)，反应路线如下：

另，本发明中，所述的惰性气体通常选择氮气，氩气，其中特别优选氩气。

所述的干燥的溶剂是指通过分子筛除水或者精馏等手段获得的无水或者含水分不影响反应的溶剂。

与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：

1.采用三甲基硅氰烷(TMSCN)试剂引入氰基，与传统的氰化试剂***、氰化氢相比较，其具有空间选择性高，毒性小，使用条件温和，转化率高的优点；

2.采用不对称合成方法制备(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯，收率为60％以上，极大提高了生产效率和产品质量，同时减少了光学异构体拆分、消旋等工艺单元，降低了生产成本。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

对本发明得到的化合物结构确证：

化合物I-2：高分辨质谱：ESI-HRMS(m/z)：310.1476[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.79～6.84(m,2H),4.12(s,2H),3.78(s,6H),2.77(t,J＝4.0Hz,2H),2.55(t,J＝4.0Hz,2H),1.39(s,9H).

化合物I-3：高分辨质谱：ESI-HRMS(m/z)：317.1864[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(s,1H),6.54(s,2H),3.79(s,6H),3.05～3.61(m,4H),2.16～2.22(s,1H),1.29(s,9H).

化合物I-4：高分辨质谱：ESI-HRMS(m/z)：233.1291[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.56(s,2H),3.77(s,6H),2.80～3.25(m,4H),2.55(s,1H),2.47(s,1H),2.26～2.39(m,1H),1.83～2.12(m,1H).

化合物I：(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸的高分辨质谱：ESI-HRMS(m/z)：252.1235[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.58(s,2H),3.77(s,6H),2.85～3.29(m,4H),2.55(s,1H),2.47(s,1H),2.31～2.37(s,1H),1.87～2.03(s,1H).

化合物Z-3：高分辨质谱：ESI-HRMS(m/z)：265.1312[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)6.55(s,2H),3.77(s,6H),3.73(s,3H),2.60～3.23(m,4H),1.73～3.27(m,2H),1.62(s,2H)。

中间体化合物I-2的合成

实施例1

氩气保护，室温下，将I-1(10.31g，0.050mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(9.70g，0.080mol)及钛酸四丁酯(28.93g，0.085mol)加入干燥的四氢呋喃(200mL)中，40～45℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，二氯甲烷(150mL×2)萃取后，垫硅藻土过滤，滤液无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率94.9％，HPLC检测纯度为99.74％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例2

氩气保护，室温下，将I-1(10.31g，0.050mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(6.67g，0.055mol)及钛酸四丁酯(28.93g，0.085mol)加入干燥的氯仿(220mL)中，40～45℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，氯仿(150mL×2)萃取后，垫硅藻土过滤，滤液无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率92.6％，HPLC检测纯度为99.60％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例3

氩气保护，室温下，将I-1(10.31g，0.050mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(6.06g，0.050mol)及钛酸四丁酯(28.93g，0.085mol)加入干燥的四氢呋喃(200mL)中，40～45℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，二氯甲烷(150mL×2)萃取后，垫硅藻土过滤，滤液无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率为91.2％，HPLC检测纯度为99.58％，HPLC检测光学纯度99.97％。

实施例4

氩气保护，室温下，将I-1(10.31g，0.050mol)，R-叔丁基亚磺酰胺(13.33g，0.110mol)及钛酸四丁酯(28.93g，0.085mol)加入干燥的四氢呋喃(200mL)中，15～20℃反应，反应5小时，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，乙酸乙酯(150mL×3)萃取后，垫硅藻土过滤，滤液无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率为94.4％，HPLC检测纯度为99.61％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例5

氩气保护，室温下，将I-1(10.31g，0.050mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(14.54g，0.120mol)及钛酸四丁酯(28.93g，0.085mol)加入干燥的四氢呋喃(200mL)中，40～45℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，二氯甲烷(150mL×2)萃取后，垫硅藻土过滤，滤液无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率为94.3％，HPLC检测纯度为99.52％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例6

氩气保护，室温下，将I-1(10.31g，0.05mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(9.70g，0.08mol)及钛酸四丁酯(20.42g，0.06mol)加入干燥的甲苯(300mL)中，75～80℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，乙酸乙酯(150mL×3)萃取后，垫硅藻土过滤，滤液无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率为94.1％，HPLC检测纯度为99.64％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例7

氩气保护，室温下，将I-1(10.31g，0.050mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(9.70g，0.080mol)及钛酸四丁酯(18.72g，0.055mol)加入干燥的四氢呋喃(200mL)中，40～45℃反应，反应6小时，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，二氯甲烷(150mL×2)萃取后，垫硅藻土过滤，滤液无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率为92.3％，HPLC检测纯度为99.53％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例8

氩气保护，室温下，将I-1(10.31g，0.050mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(9.70g，0.080mol)及钛酸四丁酯(39.13g，0.115mol)加入干燥的四氢呋喃(200mL)中，60～65℃反应，反应2小时，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，氯仿(150mL×2)萃取后，垫硅藻土过滤，滤液无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率为94.7％，HPLC检测纯度为99.67％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例9

氩气保护，室温下，将I-1(10.31g，0.050mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(9.70g，0.080mol)及钛酸四丁酯(40.84g，0.12mmol)加入干燥的四氢呋喃(180mL)中，40～45℃反应，反应2小时，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，甲基叔丁基醚(150mL×3)萃取后，垫硅藻土过滤，滤液无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率为93.1％，HPLC检测纯度为99.56％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例10

氩气保护，室温下，将I-1(10.31g，0.050mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(9.70g，0.080mol)及钛酸四乙酯(19.39g，0.085mol)加入干燥的1,4-二氧六环(180mL)中，20～25℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，二氯甲烷(150mL×2)萃取后，垫硅藻土过滤，滤液无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率为94.3％，HPLC检测纯度为99.72％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例11

氩气保护，室温下，将I-1(10.31g，0.050mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(9.70g，0.080mol)及钛酸四异丙酯(24.16g，0.085mol)加入干燥的二氯甲烷(250mL)中，30～35℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，反应液倾入饱和碳酸钠水溶液(200mL)中，二氯甲烷(150mL×2)萃取后，垫硅藻土过滤，滤液无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-2，摩尔收率为94.6％，HPLC检测纯度为99.70％，HPLC检测光学纯度99.98％。

中间体化合物I-3的合成

实施例12

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.05mol)，TMSCN(11.41g，0.115mol)，加入干燥的二氯甲烷(300mL)中，控温0～5℃滴加钛酸四异丙酯(15.63g，0.055mol)，滴加完毕，控温20～25℃反应，反应3.5小时，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液分液后，二氯甲烷(100mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为93.8％，HPLC检测纯度为99.76％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例13

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.050mol)，TMSCN(5.46g，0.055mol)，加入干燥的二氯甲烷(300mL)中，控温0～5℃滴加钛酸四异丙酯(15.63g，0.055mol)，滴加完毕，控温30～35℃反应，反应3.5小时，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液分液后，乙酸乙酯(100mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为92.8％，HPLC检测纯度为99.71％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例14

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.050mol)，TMSCN(4.96g，0.050mol)，加入干燥的二氯甲烷(300mL)中，控温0～5℃滴加钛酸四异丙酯(15.63g，0.055mol)，滴加完毕，控温35～40℃反应，反应3.5小时，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液分液后，甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为91.5％，HPLC检测纯度为99.67％，HPLC检测光学纯度99.97％。

实施例15

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.050mol)，TMSCN(17.36g，0.175mol)，加入干燥的四氢呋喃(350mL)中，控温0～5℃滴加钛酸四异丙酯(15.63g，0.055mol)，滴加完毕，控温10～15℃反应，反应3.5小时，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷(100mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为93.5％，HPLC检测纯度为99.61％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例16

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.05mol)，TMSCN(18.35g，0.185mol)，加入干燥的氯仿(200mL)中，控温0～5℃滴加钛酸四异丙酯(15.63g，0.055mol)，滴加完毕，控温0～5℃反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液分液后，乙酸乙酯(100mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为93.1％，HPLC检测纯度为99.57％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例17

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.05mol)，TMSCN(11.41g，0.115mol)，加入干燥的甲苯(400mL)中，控温0～5℃滴加钛酸四异丙酯(15.63g，0.03mol)，滴加完毕，控温20～25℃反应，反应4小时，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液分液后，二氯甲烷(100mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为93.5％，HPLC检测纯度为99.68％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例18

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.05mol)，TMSCN(11.41g，0.115mol)，加入干燥的二氯甲烷(300mL)中，控温0～5℃滴加钛酸四异丙酯(7.11g，0.025mol)，滴加完毕，控温35～40℃反应，反应6小时，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液分液后，二氯甲烷(100mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为92.5％，HPLC检测纯度为99.61％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例19

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.05mol)，TMSCN(11.41g，0.115mol)，加入干燥的二氯甲烷(300mL)中，控温0～5℃滴加钛酸四异丙酯(21.32g，0.075mol)，滴加完毕，控温20～25℃反应，反应2小时，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液分液后，甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为93.1％，HPLC检测纯度为99.65％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例20

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.05mol)，TMSCN(11.41g，0.115mol)，加入干燥的二氯甲烷(300mL)中，控温-5～0℃滴加钛酸四异丙酯(22.74g，0.08mol)，滴加完毕，控温20～25℃反应，反应2小时，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液分液后，氯仿(100mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为92.5％，HPLC检测纯度为99.60％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例21

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.05mol)，TMSCN(11.41g，0.115mol)，加入干燥的四氢呋喃(300mL)中，控温0～5℃滴加钛酸四乙酯(12.55g，0.055mol)，滴加完毕，控温20～25℃反应，反应3.5小时，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为93.3％，HPLC检测纯度为99.70％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例22

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.050mol)，TMSCN(11.41g，0.115mol)，加入干燥的1,4-二氧六环(300mL)中，控温5～10℃滴加钛酸四丁酯(18.72g，0.055mol)，滴加完毕，控温20～25℃反应，反应3.5小时，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷(100mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为93.6％，HPLC检测纯度为99.71％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例23

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.05mol)，TMSCN(11.41g，0.115mol)，加入干燥的二氯甲烷(300mL)中，控温5～10℃滴加TiCl₄(12.33g，0.065mol)，滴加完毕，控温20～25℃反应，反应5小时，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷(100mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为92.5％，HPLC检测纯度为99.71％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例24

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.05mol)，TMSCN(11.41g，0.115mol)，加入干燥的二氯甲烷(300mL)中，控温5～10℃滴加SnCl₄(16.93g，0.065mol)，滴加完毕，控温20～25℃反应，反应4小时，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷(100mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为93.1％，HPLC检测纯度为99.70％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例25

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.05mol)，TMSCN(11.41g，0.115mol)，加入干燥的二氯甲烷(300mL)中，控温5～10℃加入FeCl₃(10.54g，0.065mol)，加料完毕，控温20～25℃反应，反应4小时，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷(100mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为92.1％，HPLC检测纯度为99.64％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例26

氩气保护，室温下，将I-2(15.47g，0.05mol)，TMSCN(11.41g，0.115mol)，加入干燥的二氯甲烷(300mL)中，控温5～10℃加入ZnCl₂(8.86g，0.065mol)，加料完毕，控温20～25℃反应，反应5小时，经检测反应完毕后，将反应液倾入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，垫硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷(100mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-3，摩尔收率为91.9％，HPLC检测纯度为99.61％，HPLC检测光学纯度99.98％。

中间体化合物I-4的合成

实施例27

将I-3(15.82g，0.050mol)加入0.5M HCl-甲醇溶液(180mL)中，控温20～25℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，二氯甲烷(200mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为96.5％，HPLC检测纯度为99.78％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例28

将I-3(15.82g，0.05mol)加入0.5M HCl-甲醇溶液(120mL)中，控温25～30℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(200mL)中，二氯甲烷(150mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为95.4％，HPLC检测纯度为99.69％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例29

将I-3(15.82g，0.050mol)加入0.5M HCl-甲醇溶液(110mL)中，控温25～30℃反应，反应4小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(200mL)中，二氯甲烷(150mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为94.9％，HPLC检测纯度为99.56％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例30

将I-3(15.82g，0.050mol)加入0.5M HCl-甲醇溶液(300mL)中，控温10～15℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(500mL)中，二氯甲烷(250mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为95.9％，HPLC检测纯度为99.72％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例31

将I-3(15.82g，0.05mol)加入0.5M HCl-甲醇溶液(320mL)中，控温0～5℃反应，经反应3小时，检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(500mL)中，二氯甲烷(250mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为93.5％，HPLC检测纯度为99.68％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例32

将I-3(15.82g，0.05mol)加入0.5M HCl-乙醇溶液(180mL)中，控温20～25℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，二氯甲烷(200mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为96.2％，HPLC检测纯度为99.74％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例33

将I-3(15.82g，0.05mol)加入0.5M HCl-异丙醇溶液(180mL)中，控温20～25℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，二氯甲烷(200mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为96.0％，HPLC检测纯度为99.71％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例34

将I-3(15.82g，0.05mol)加入0.5M HCl-正丁醇溶液(180mL)中，控温20～25℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，二氯甲烷(200mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为96.2％，HPLC检测纯度为99.56％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例35

将I-3(15.82g，0.05mol)加入0.5M HCl-四氢呋喃溶液(180mL)中，控温20～25℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，甲基叔丁基醚(200mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为95.1％，HPLC检测纯度为99.72％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例36

将I-3(15.82g，0.05mol)加入0.5M HCl-***溶液(180mL)中，控温10～15℃反应，反应4小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，甲基叔丁基醚(200mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为93.4％，HPLC检测纯度为99.60％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例37

将I-3(15.82g，0.05mol)加入0.25M HCl-甲醇溶液(360mL)中，控温25～30℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，二氯甲烷(200mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率93.5％，HPLC检测纯度为99.65％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例38

将I-3(15.82g，0.050mol)加入1.0M HCl-甲醇溶液(90mL)中，控温5～10℃反应，反应5小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，二氯甲烷(150mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为93.1％，HPLC检测纯度为99.62％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例39

将I-3(15.82g，0.05mol)加入0.5M HBr-甲醇溶液(180mL)中，控温15～20℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，乙酸乙酯(200mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为95.2％，HPLC检测纯度为99.73％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例40

将I-3(15.82g，0.05mol)加入0.5M HI-甲醇溶液(180mL)中，控温10～15℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，乙酸乙酯(200mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为94.8％，HPLC检测纯度为99.56％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例41

将I-3(15.82g，0.05mol)、H₂SO₄(4.5g，0.045mol)加入甲醇(180mL)中，控温20～25℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，乙酸乙酯(200mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为96.1％，HPLC检测纯度为99.72％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例42

将I-3(15.82g，0.050mol)、H₃PO₄(8.82g，0.090mol)加入甲醇(180mL)中，控温25～30℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，氯仿(200mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为95.7％，HPLC检测纯度为99.69％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例43

将I-3(15.82g，0.05mol)、HCOOH(4.14g，0.09mol)加入甲醇(180mL)中，控温25～30℃反应，反应5小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，二氯甲烷(200mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为93.7％，HPLC检测纯度为99.65％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例44

将I-3(15.82g，0.050mol)、CH₃COOH(5.40g，0.090mol)加入甲醇(180mL)中，控温25～30℃反应，反应5小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，二氯甲烷(200mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为94.0％，HPLC检测纯度为99.69％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例45

将I-3(15.82g，0.05mol)、CF₃COOH(10.26g，0.09mol)加入甲醇(180mL)中，控温20～25℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液(300mL)中，二氯甲烷(200mL×3)萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I-4，摩尔收率为96.3％，HPLC检测纯度为99.74％，HPLC检测光学纯度99.98％。

中间体化合物I的合成

实施例46

将I-4(15.82g，0.050mol)，硫酸(98％，17.4mL)加入纯化水(60mL)中，控温90～95℃反应，反应5小时，经检测反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼加入2.5M氢氧化钠水溶液(400mL)中，二氯甲烷(150mL×3)洗涤，水相用0.5M盐酸调节pH值至6.0，过滤，滤饼真空干燥后即为目标产品I，摩尔收率为94.3％，HPLC检测纯度为99.84％，HPLC检测光学纯度100％。

实施例47

将I-4(15.82g，0.05mol)，硫酸(98％，10.6mL)加入纯化水(60mL)中，控温95～100℃反应，反应4小时，经检测反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼加入2.5M氢氧化钠水溶液(250mL)中，二氯甲烷(100mL×3)洗涤，水相用0.5M盐酸调节pH值至6.0，过滤，滤饼真空干燥后即为目标产品I，摩尔收率为93.4％，HPLC检测纯度为99.76％，HPLC检测光学纯度99.99％。

实施例48

将I-4(15.82g，0.05mol)，硫酸(98％，11.1mL)加入纯化水(60mL)中，控温100～105℃反应，反应3小时，经检测反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼加入2.5M氢氧化钠水溶液(250mL)中，二氯甲烷(100mL×3)洗涤，水相用0.5M盐酸调节pH值至6.0，过滤，滤饼真空干燥后即为目标产品I，摩尔收率为91.3％，HPLC检测纯度为99.76％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例49

将I-4(15.82g，0.05mol)，硫酸(98％，20.6mL)加入纯化水(60mL)中，控温80～85℃反应，反应7小时，经检测反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼加入2.5M氢氧化钠水溶液(500mL)中，二氯甲烷(200mL×3)洗涤，水相用0.5M盐酸调节pH值至6.0，过滤，滤饼真空干燥后即为目标产品I，摩尔收率为91.1％，HPLC检测纯度为99.73％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例50

将I-4(15.82g，0.05mol)，硫酸(98％，22.1mL)加入纯化水(60mL)中，控温70～75℃反应，反应8小时，经检测反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼加入2.5M氢氧化钠水溶液(500mL)中，甲基叔丁基醚(200mL×3)洗涤，水相用0.5M盐酸调节pH值至6.0，过滤，滤饼真空干燥后即为目标产品I，摩尔收率为91.3％，HPLC检测纯度为99.70％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例51

将I-4(15.82g，0.05mol)，磷酸(17.4mL)加入纯化水(20mL)与二甲基亚砜(40mL)的混合溶剂中，控温110～115℃反应，反应5小时，经检测反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼加入2.5M氢氧化钠水溶液(500mL)中，二氯甲烷(200mL×3)洗涤，水相用0.5M盐酸调节pH值至6.0，过滤，滤饼真空干燥后即为目标产品I，摩尔收率为92.3％，HPLC检测纯度为99.68％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例52

将I-4(15.82g，0.05mol)，三氟乙酸(17.4mL)加入纯化水(40mL)与四氢呋喃(20mL)的混合溶剂中，控温60～65℃反应，反应7小时，经检测反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼加入2.5M氢氧化钠水溶液(200mL)中，二氯甲烷(50mL×3)洗涤，水相用0.5M盐酸调节pH值至6.0，过滤，滤饼真空干燥后即为目标产品I，摩尔收率为92.7％，HPLC检测纯度为99.71％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例53

将I-4(15.82g，0.05mol)，硫酸(98％，17.4mL)加入纯化水(40mL)与异丙醇(20mL)的混合溶剂中，控温75～80℃反应，反应8小时，经检测反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼加入2.5M氢氧化钾水溶液(400mL)中，二氯甲烷(150mL×3)洗涤，水相用0.5M盐酸调节pH值至5.0，过滤，滤饼真空干燥后即为目标产品I，摩尔收率为91.9％，HPLC检测纯度为99.72％，HPLC检测光学纯度99.99％。

实施例54

将I-4(15.82g，0.05mol)，硫酸(98％，17.4mL)加入纯化水(40mL)与正丁醇(20mL)的混合溶剂中，控温115～120℃反应，反应4小时，经检测反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼加入2.5M氢氧化钡水溶液(200mL)中，氯仿(100mL×3)洗涤，水相用0.5M盐酸调节pH值至5.5，过滤，滤饼真空干燥后即为目标产品I，摩尔收率为93.9％，HPLC检测纯度为99.60％，HPLC检测光学纯度99.99％。

实施例55

将I-4(15.82g，0.05mol)，硫酸(98％，17.4mL)加入纯化水(40mL)与甲醇(20mL)的混合溶剂中，控温60～65℃反应，反应8小时，经检测反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼加入2.5M碳酸钠水溶液(400mL)中，乙酸乙酯(150mL×4)洗涤，水相用0.5M盐酸调节pH值至6.5，过滤，滤饼真空干燥后即为目标产品I，摩尔收率为92.3％，HPLC检测纯度为99.61％，HPLC检测光学纯度99.99％。

实施例56

将I-4(15.82g，0.05mol)，硫酸(98％，17.4mL)加入纯化水(40mL)与乙醇(20mL)的混合溶剂中，控温70～75℃反应，反应6小时，经检测反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼加入2.5M氢氧化钠水溶液(400mL)中，二氯甲烷(150mL×3)洗涤，水相用0.5M盐酸调节pH值至6.0，过滤，滤饼真空干燥后即为目标产品I，摩尔收率为92.7％，HPLC检测纯度为99.62％，HPLC检测光学纯度99.98％。

实施例57

将I-4(15.82g，0.05mol)，硫酸(98％，17.4mL)加入纯化水(20mL)与1,4-二氧六环(40mL)的混合溶剂中，控温95～100℃反应，反应4小时，经检测反应完毕后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼加入2.5M氢氧化钠水溶液(400mL)中，二氯甲烷(150mL×3)洗涤，水相用0.5M盐酸调节pH值至6.0，过滤，滤饼真空干燥后即为目标产品I，摩尔收率为91.3％，HPLC检测纯度为99.58％，HPLC检测光学纯度99.99％。

实施例58

中间体(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯(Z-3)的合成：

冰水浴下，将I(12.56g，0.05mol)分批加入3.0M盐酸-甲醇(300mL)中，加入完毕，控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，反应液减压浓缩至干，加入30％NaOH水溶液(500mL)中，二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机层，纯化水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为目标产品Z-3，摩尔收率95.6％，HPLC纯度为99.82％，HPLC检测光学纯度100％。