阅读说明：本技术 一种由四取代脲一步合成磺酰胍的方法 (Method for synthesizing sulfonylguanidine from tetra-substituted urea in one step ) 是由 刘懋 韩建杰 于 2019-09-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种由四取代脲一步合成磺酰胍的方法。以四取代脲与磺酰异氰酸酯为原料,在回流条件下进行反应。反应结束,通过淬灭,萃取,旋干、后柱层析得到磺酰胍。本发明通过四取代脲与磺酰异氰酸酯来制备磺酰胍,此方法操作简单,可得到结构多样的磺酰胍,产率较高,产率最高可达95.9％,具有较大工业化潜力的有益效果。(The invention discloses a method for synthesizing sulfonylguanidine from tetra-substituted urea in one step. Tetra-substituted urea and sulfonyl isocyanate are used as raw materials to react under the reflux condition. After the reaction is finished, the sulfonylguanidine is obtained by quenching, extraction, spin drying and post column chromatography. The method for preparing the sulfonylguanidine through the tetra-substituted urea and the sulfonylisocyanate has the advantages of simple operation, capability of obtaining the sulfonylguanidine with various structures, high yield (the highest yield can reach 95.9 percent), and great industrial potential.)

一种由四取代脲一步合成磺酰胍的方法

技术领域

本发明涉及一种合成磺酰胍的方法，特别是一种由四取代脲一步合成磺酰胍的方法。

背景技术

胍的结构存在于许多天然或合成的分子中，并且在很多生物活性中起到了关键性的作用，例如在抗菌、抗高血压、抗癌等表现出抑制活性。磺酰胍作为构建一些抑制剂的通用单元也显示出抗肿瘤、癌症、HIV和肝纤维化等活性，应用范围广泛。

目前，由脲到磺酰胍的构建主要是先合成磺酰脲，然后与三光气、PCl₅、POCl₃等形成相应的卤化物，再与胺反应得到磺酰胍，此方式步骤繁琐。为了能够用脲直接合成磺酰胍，目前已采用N-亚磺酰基三氟甲磺酰胺与尿素反应制备N-三氟甲基胍，但反应释放SO₂这类毒有害气体，且底物范围窄仅一例底物(仅尿素)。通过CuAAC/开环方法用磺酰叠氮化物和3-丁炔-2-酮将四甲基脲转化为相应的磺酰胍，但反应试剂及操作复杂，原料为CuI,ArSO₃N₃,3-炔基-2-丁酮，底物范围窄(仅四甲基脲)。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种由四取代脲一步合成磺酰胍的方法。本发明通过四取代脲与磺酰异氰酸酯来制备磺酰胍，此方法操作简单，可得到结构多样的磺酰胍，产率较高，产率最高可达95.9％，具有较大工业化潜力的特点。

本发明的技术方案：一种由四取代脲一步合成磺酰胍的方法，包括如下步骤：将四取代脲与磺酰异氰酸酯加入容器中，加入第一溶剂，加热回流，反应完全后加水淬灭，用第二溶剂进行萃取，萃取后得到的有机相用干燥剂干燥，过滤除去干燥剂，旋干、后柱层析得到磺酰胍。

前述的由四取代脲一步合成磺酰胍的方法中，所述四取代脲与磺酰异氰酸酯的摩尔比为1:1-8。

前述的由四取代脲一步合成磺酰胍的方法中，所述四取代脲与磺酰异氰酸酯的摩尔比为1:2。

前述的由四取代脲一步合成磺酰胍的方法中，所述按比例，每4mmol磺酰异氰酸酯加入1.25-2.5ml第一溶剂。

前述的由四取代脲一步合成磺酰胍的方法中，所述第一溶剂为二甲苯。本发明的第一溶剂也可以采用甲苯、四氯化碳、四氯乙烷或二氧六环其中的一种。

前述的由四取代脲一步合成磺酰胍的方法中，所述加热回流的温度由第一溶剂的沸点确定。

前述的由四取代脲一步合成磺酰胍的方法中，所述加热回流，反应3-48h。

前述的由四取代脲一步合成磺酰胍的方法中，所述第二溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷其中的一种。

前述的由四取代脲一步合成磺酰胍的方法中，所述四取代脲为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、1,3-dimethyloctahydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one、四甲基脲、四正丙基脲、1,1'-羰基二吡咯、1,3-二甲基-1,3-二苯基脲、N-甲基-N-苯基-1-吡咯烷甲酰胺、N-甲基-N-苯基-N'，N'-二正丙基脲或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮其中的一种。

前述的由四取代脲一步合成磺酰胍的方法中，所述磺酰异氰酸酯为甲苯磺酸异氰酸酯、苯磺酰异氰酸酯或4-氯苯磺酰基异氰酸酯其中的一种。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1、本发明的目的是提供一种由四取代脲与磺酰异氰酸酯直接胺化制备磺酰胍的有效方法，该方法操作简单，可得到结构多样的磺酰胍，产率较高。反应方程式如下：

注：本发明中R,R¹,R²,R³,R⁴为可为芳香基团，烷基等基团。

2、本发明分别对实施例1-10进行制备得到产品的产率进行计算，产率计算的公式为产物磺酰胍的物质的量：四取代脲的物质的量，并对产品的结构进行分析确认，具体结果见实施例1-10，可以看出，本发明的产率为80.4％-95.9％，产率较高，且产品结构多样。而现有的技术是采用：N-亚磺酰基三氟甲磺酰胺与尿素反应制备N-三氟甲基胍，但反应释放SO₂这类毒有害气体，且底物范围窄，仅一例底物(仅脲素，其产率为95％)，N-亚磺酰基三氟甲磺酰胺原料未商业化，且不易制备。通过CuAAC/开环方法用磺酰叠氮化物和3-丁炔-2-酮将四甲基脲转化为相应的磺酰胍，原料为CuI,ArSO₃N₃,3-炔基-2-丁酮，底物仅为四甲基脲，底物范围窄，反应试剂及操作复杂，且其产率为64-76％。本发明中的反应底物广，适用性强，多种磺酰异氰酸酯已商业化，原料易得，反应产率较高。

综上所述，本发明通过四取代脲与磺酰异氰酸酯来制备磺酰胍，此方法操作简单，可得到结构多样的磺酰胍，产率较高，产率最高可达95.9％，具有较大工业化潜力的有益效果。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不作为对本发明限制的依据。

实施案例1

向装有1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(2mmol,228.3mg),二甲苯1.25ml的反应器中加入对甲苯磺酸异氰酸酯(4mmol,788.8mg),将混合物在回流状态下搅拌48h。反应结束后，反应液加水淬灭，再用二氯甲烷((3x 30mL))萃取水相，萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯：石油醚的体积比为2:1)，得到相应的磺酰胍产物，为白色固体453.5mg，产率84.6％。

结构确认如下：White solid；mp.187-189℃；IR(KBr)2880,1592,826cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),3.47(s,4H),2.98(s,6H),2.35(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ157.9,143.1,141.2,129.0,125.7,47.7,34.6,21.4；HRMS Calcd for C₁₂H₁₇N₃NaO₂S(M+Na):290.0924；found 290.0934.

实施案例2

向装有1,3-dimethyloctahydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one(2mmol,336.3mg),二甲苯1.25ml的反应器中加入对甲苯磺酸异氰酸酯(4mmol,788.8mg),将混合物在回流状态下搅拌48h。反应结束后，反应液加水淬灭，再用二氯甲烷((3x 30mL))萃取水相，萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:2)，得到相应的磺酰胍产物，为白色固体520.3mg，产率81.0％。

结构确认如下：White solid；mp.168-169℃；IR(KBr)2944,1589,826cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),2.95(s,6H),2.85-2.72(m,2H),2.38(s,3H),2.16-2.00(m,2H),1.99-1.82(m,2H),1.45-1.26(m,4H)；¹³C NMR(100MHz,)δ160.5,142.9,141.3,129.0,125.9,66.9,32.4,28.0,24.2,21.5；HRMS Calcdfor C₁₆H₂₃N₃NaO₂S(M+Na):344.1393；found 344.1403.

实施案例3

向装有四甲基脲(2mmol,232.2mg),甲苯1.25ml的反应器中加入对甲苯磺酸异氰酸酯(4mmol,788.8mg),将混合物在回流状态下搅拌48h。反应结束后，反应液加水淬灭，再用二氯甲烷((3x 30mL))萃取水相，萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(石油醚：二氯甲烷的体积比为2:1)，得到相应的磺酰胍产物，为白色固体503.8mg，产率93.6％。

结构确认如下：White solid；mp.144-146℃；IR(KBr)2945,1529,811,cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),2.89(s,12H),2.34(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ161.9,143.2,141.0,129.0,125.6,40.5,21.4；HRMS Calcdfor C₁₂H₁₉N₃NaO₂S(M+Na):292.1085；found 292.1090.

实施案例4

向装有四正丙基脲(2mmol,456.4mg),二甲苯1.25ml的反应器中加入对甲苯磺酸异氰酸酯(4mmol,788.8mg),将混合物在回流状态下搅拌48h。反应结束后，反应液加水淬灭，再用二氯甲烷((3x 30mL))萃取水相，萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:6)，得到相应的磺酰胍产物，为白色固体686.2mg，产率90.0％。

结构确认如下：White solid；mp.64-65℃；IR(KBr)2873,1502,812,cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70(d,J＝8.4Hz 2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),3.12(t,J＝8.0Hz,8H),2.29(s,3H),1.50-1.37(m,8H),0.72(t,J＝7.6Hz,12H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ161.2,142.9,140.7,128.8,125.6,51.5,21.2,21.0,11.2；HRMS Calcd for C₂₀H₃₅N₃NaO₂S(M+Na):404.2337；found 404.2342.

实施案例5

向装有1,1'-羰基二吡咯(2mmol,336.3mg),二甲苯1.25ml的反应器中加入对甲苯磺酸异氰酸酯(4mmol,788.8mg),将混合物在回流状态下搅拌48h。反应结束后，反应液加水淬灭，再用二氯甲烷((3x 30mL))萃取水相，萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:1)，得到相应的磺酰胍产物，为白色固体616.0mg，产率95.9％。

结构确认如下：White solid；mp.105-107℃；IR(KBr)2887,1496,873cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.79(d,J＝8.0Hz 2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),3.47(t,J＝6.8Hz,8H),2.35(s,3H),1.90-1.80(m,8H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ156.0,144.2,140.6,128.9,125.5,50.3,25.5,21.5；HRMS Calcd for C₁₆H₂₃N₃NaO₂S(M+Na):344.1395；found344.1403.

实施案例6

向装有1,3-二甲基-1,3-二苯基脲(2mmol,480.3mg),二甲苯1.25ml的反应器中加入对甲苯磺酸异氰酸酯(4mmol,788.8mg),将混合物在回流状态下搅拌48h。反应结束后，反应液加水淬灭，再用二氯甲烷((3x 30mL))萃取水相，萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:4)，得到相应的磺酰胍产物，为白色固体632.2mg，产率80.4％。

结构确认如下：White solid；mp.106-107℃；IR(KBr)2928,1522,811,cm^-1；H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),7.08-7.00(m,4H),7.00-6.93(m,2H),6.65(d,J＝8.0Hz,4H),3.29(s,6H).2.39(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.4,144.3,142.4,141.6,129.2,128.9,126.0,125.4,124.0,41.5,21.5；HRMS Calcdfor C₂₂H₂₃N₃NaO₂S(M+Na):416.1395；found 416.1403.

实施案例7

向装有N-甲基-N-苯基-1-吡咯烷甲酰胺(2mmol,408.3mg),二甲苯1.25ml的反应器中加入对甲苯磺酸异氰酸酯(4mmol,788.8mg),将混合物在回流状态下搅拌48h。反应结束后，反应液加水淬灭，再用二氯甲烷((3x 30mL))萃取水相，萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:2)，得到相应的磺酰胍产物，为白色固体595.0mg，产率83.3％。

结构确认如下：White solid；mp.128-129℃；IR(KBr)2880,1516,824cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.23(m,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.08-7.01(m,1H),7.00-6.93(m,2H),3.45(s,3H),3.13(t,J＝6.8Hz,4H),2.36(s,3H),1.74-1.65(m,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ156.7,144.6,143.1,141.2,129.6,129.1,125.9,124.1,121.5,49.5,40.9,25.0,21.5；HRMS Calcd for C₁₉H₂₃N₃KO₂S(M+K):396.1139；found396.1143.

实施案例8

向装有尿素，N-甲基-N-苯基-N'，N'-二正丙基脲(2mmol,468.3mg),二甲苯1.25ml的反应器中加入对甲苯磺酸异氰酸酯(4mmol,788.8mg),将混合物在回流状态下搅拌48h。反应结束后，反应液加水淬灭，再用二氯甲烷((3x 30mL))萃取水相，萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:6)，得到相应的磺酰胍产物，为白色固体640.4mg，产率82.7％。

结构确认如下：White solid；mp.87-88℃；IR(KBr)2903,1526,837cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H)；7.31-7.24(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),3.42(s,3H),3.03(t,J＝8.0Hz,4H),2.38(s,3H),1.41-1.29(m,4H),0.71(t,J＝7.6Hz,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.1,145.0,142.3,141.4,129.5,129.1,126.0,123.7,120.4,51.7,40.8,21.5,21.0,11.3；HRMS Calcdfor C₂₁H₂₉N₃KO₂S(M+K):426.1607；found 426.11612.

实施案例9

向装有1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(1mmol,114.2mg),二甲苯1.25ml的反应器中加入对异氰酸苯磺酰酯(2mmol,394.4mg),将混合物在回流状态下搅拌48h。反应结束后，反应液加水淬灭，再用二氯甲烷((3x 30mL))萃取水相，萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(二氯甲烷：乙酸乙酯的体积比为2:1)，得到相应的磺酰胍产物，为白色固体229.8mg，产率90.8％。

结构确认如下:White solid；mp.98-99℃；IR(KBr)2930,1533,918cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03-7.91(m,2H),7.50-7.37(m,3H),3.52(s,4H),3.03(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ158.0,145.8,131.0,128.5,125.8,47.8,34.7；HRMS Calcd forC₁₁H₁₅N₃NaO₂S(M+Na]:276.0786；found 276.0777.

实施案例10

向装有1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(1mmol,114.2mg),二甲苯1.25ml的反应器中加入对4-氯苯磺酰基异氰酸酯(2mmol,394.4mg),将混合物在回流状态下搅拌48h。反应结束后，反应液加水淬灭，再用二氯甲烷((3x 30mL))萃取水相，萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥剂充分干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析(二氯甲烷：乙酸乙酯的体积比为2:1)，得到相应的磺酰胍产物，为白色固体243.1mg，产率84.7％。

结构确认如下：White solid；mp.108-109℃；IR(KBr)2876,1524,836cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),3.53(s,4H),3.02(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ158.0,144.4,137.1,128.7,127.4,47.8,34.7；HRMS Calcd forC₁₁H₁₄ClN₃NaO₂S(M+Na):310.0395；found 310.0387。