一种苯并硫杂环戊二烯新合成方法
阅读说明：本技术 一种苯并硫杂环戊二烯新合成方法 (Novel synthesis method of benzothiepiene ) 是由 刘碧见 于 2020-04-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种苯并硫杂环戊二烯的新合成方法,属于合成技术领域。该方法步骤为：在碱性条件下,氯乙醛与苯硫酚发生威廉姆逊(williamson)缩合反应得到苯硫基乙醛,苯硫基乙醛在酸性条件下,由脱水剂进行环合和脱水反应后,加水,分层,取有机层,减压蒸馏得目标产物苯并硫杂环戊二烯；本发明方法操作简单,反应温和,极易实现工业化,且产物收率高。(The invention discloses a new synthesis method of benzothiophene, belonging to the technical field of synthesis. The method comprises the following steps: under the alkaline condition, chloroacetaldehyde and thiophenol are subjected to Williamson condensation reaction to obtain thiophenyl acetaldehyde, under the acidic condition, the thiophenyl acetaldehyde is subjected to cyclization and dehydration reaction by a dehydrating agent, water is added, layering is carried out, an organic layer is taken, and reduced pressure distillation is carried out to obtain a target product, namely benzothiophene; the method has the advantages of simple operation, mild reaction, easy realization of industrialization and high product yield.)
技术领域
本发明涉及一种苯并硫杂环戊二烯新合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
本专利涉及药物化学邻域，并提供苯并硫杂环戊二烯及取代苯并硫杂环戊二烯化合物的合成方法。
目前国内外合成苯并硫杂环戊二烯的方法报道不多，且大多难实现工业化生产，如：JACSVOL69(2008-2009)提供了一种以硫化铁与三氧化二铝为催化剂，600℃条件下硫化氢与苯乙烯可合成苯并硫杂环戊二烯，其转化率为60％，该方法可合成目标产品，但反应条件苛刻，不易工业化。CN103717587A提供了由取代苯甲醛与巯基乙酸甲酯为原料合成取代苯并硫杂环戊二烯的方法，但存在环合时反应温度高，后处理难的缺点，难工业化。CN105294785A公开了C-苯并五元杂芳环类芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途，其提供了由苯硫酚与溴乙醛缩二乙醇合成苯并硫杂环戊二烯的方法，溴乙醛缩二乙醇价格昂贵，且该方法收率低，不适宜工业化生产。
因此需要一种操作简单，反应条件温和，易工业化的苯并硫杂环戊二烯合成新方法。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明提供一种苯并硫杂环戊二烯的新合成方法，该方法反应条件温和，操作简单，易实现工业化。
本发明所合成的苯并硫杂环戊二烯的结构式如式(Ⅰ)所示
式(Ⅰ)中R1为H、C1～C4的烷基、烷氧基、氯、溴、氟、碘中的任意一种。
为实现以上技术目的，本发明的技术方案是：
一种苯并硫杂环戊二烯新合成方法，步骤如下：
(1)向溶剂中加入碱，然后控温在0～30℃加入氯乙醛，中和氯乙醛中过量的盐酸，中和反应完毕后，不用处理直接用于下步合成；
(2)控温在20～25℃向上步反应液中加入苯硫酚，然后升温到60～70℃进行威廉姆逊(williamson)缩合反应得到苯硫基乙醛；
(3)向溶剂中加入酸性催化剂和脱水剂，升温到100～200℃，滴加上步合成好的苯硫基乙醛，进行环合和脱水反应后，降温到40～60℃，向反应液中加入水，分层，取有机层，减压蒸馏得目标产物苯并硫杂环戊二烯。
式(Ⅰ)中R1为H、C1～C4的烷基、烷氧基、氯、溴、氟、碘中的任意一种。
本发明所涉及的合成反应如式Ⅲ所示：
优选地，步骤(1)中所述溶剂为甲苯、乙苯、异丙苯、氯苯、二甲苯、二乙苯、4-甲基氯苯中的任意一种。
优选地，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙中的任意一种或任几种混合。
优选地，步骤(1)中所述中和反应温度为15～25℃。
优选地，步骤(1)中所述氯乙醛的浓度为10％～40％。
进一步优选地，步骤(1)中所述氯乙醛的浓度为10％～20％。
优选地，步骤(2)中所述苯硫酚与氯乙醛摩尔比为1:(1.1～2)。
优选地，步骤(2)中所述苯硫酚与氯乙醛摩尔比为1:(1.2～1.4)。
优选地，步骤(3)中所述酸性催化剂为乙酸、4-甲基苯磺酸、甲基磺酸、多聚磷酸、三氟甲基乙酸中的任意一种或任几种混合。
优选地，步骤(3)中所述脱水剂为五氧化二磷或DCC(二环己基二亚胺)。
优选地，步骤(3)中所述环合和脱水反应温度为120～140℃。
优选地，步骤(3)中所述苯硫酚与脱水剂的摩尔比为1:(0.6～3)。
进一步优选地，步骤(3)中所述苯硫酚与脱水剂的摩尔比为1:(0.8～1.5)。
从以上描述可以看出，本发明具备以下有益效果：
1、本发明采用的反应原料来源广泛，价格低廉，反应条件温和，操作简单，易实现工业化，且产物收率高。
2、本发明方法采用的碱的作用是中和氯乙醛、及williamson缩合反应中生成的氯化氢，提高了产品收率和含量。
具体实施方式
下面通过实施例子，进一步阐述本发明的特点，但不对本发明的权利要求做任何限定。
实施例1：
苯并硫杂环戊二烯的合成
(1)向2L四口烧瓶中加入二甲苯400ml，碳酸氢钠320g，开启搅拌，开始滴加10％的氯乙醛1250g，用冷却水控制物料温度为20～25℃，用时60分钟，滴加完毕，搅拌20分钟，向反应瓶内加入苯硫酚150g，加毕，升温到60～65℃，恒温5小时，反应完毕，分层，取上层有机层为中间体层，用于下步合成；
(2)向2L四口烧瓶中加入二甲苯800ml，多聚磷酸50g，搅拌升温到80℃，加入五氧化二磷80g，然后升温到120～125℃，开始缓慢的滴加上步中间体，同时控制釜温120～125℃，用时5小时，加毕，再在该温度下恒温2小时，反应完毕，降温到50℃，向反应液中加入水200g，分层，取有机层，减压蒸馏得苯并硫杂环戊二烯143g。
实施例2：
苯并硫杂环戊二烯的合成
(1)向2L四口烧瓶中加入甲苯400ml，碳酸钾260g，开启搅拌，开始滴加10％的氯乙醛1250g，用冷却水控制物料温度为20～25℃，用时60分钟，滴加完毕，搅拌20分钟，向反应瓶内加入苯硫酚150g，加毕，升温到60～65℃，恒温5小时，反应完毕，分层，取上层有机层为中间体层，用于下步合成；
(2)向2L四口烧瓶中加入甲苯800ml，多聚磷酸50g，搅拌升温到80℃，加入五氧化二磷80g，然后升温到120～125℃，开始缓慢的滴加上步中间体，同时控制釜温120～125℃，用时5小时，加毕，再在该温度下恒温2小时，反应完毕，降温到50℃，向反应液中加入水200g，分层，取有机层，减压蒸馏得苯并硫杂环戊二烯133g。
实施例3：
5-氯苯并硫杂环戊二烯的合成
(1)向1L四口烧瓶中加入乙苯200ml，碳酸氢钠160g，开启搅拌，开始滴加10％的氯乙醛625g，用冷却水控制物料温度为20～25℃，用时40分钟，滴加完毕，搅拌20分钟，向反应瓶内加入4-氯苯硫酚100g，加毕，升温到65～70℃，恒温4小时，反应完毕，分层，取上层有机层为中间体层，用于下步合成；
(2)向2L四口烧瓶中加入乙苯600ml，多聚磷酸50g，搅拌升温到80℃，加入五氧化二磷50g，然后升温到125～130℃，开始缓慢的滴加上步中间体，同时控制釜温125～130℃，用时45小时，加毕，再在该温度下恒温2小时，反应完毕，降温到50℃，向反应液中加入水200g，分层，取有机层，减压蒸馏得5-氯苯并硫杂环戊二烯83g。
实施例4：
5-溴苯并硫杂环戊二烯的合成
(1)向1L四口烧瓶中加入甲苯200ml，氢氧化钙70g，开启搅拌，开始滴加10％的氯乙醛625g，用冷却水控制物料温度为20～25℃，用时40分钟，滴加完毕，搅拌20分钟，向反应瓶内加入4-溴苯硫酚130g，加毕，升温到65～70℃，恒温4小时，反应完毕，分层，取上层有机层为中间体层，用于下步合成；
(2)向2L四口烧瓶中加入甲苯600ml，多聚磷酸50g，搅拌升温到80℃，加入五氧化二磷50g，然后升温到115～120℃，开始缓慢的滴加上步中间体，同时控制釜温120～125℃，用时45小时，加毕，再在该温度下恒温2小时，反应完毕，降温到50℃，向反应液中加入水200g，分层，取有机层，减压蒸馏得5-溴苯并硫杂环戊二烯105g。
实施例5：
苯并硫杂环戊二烯的合成
(1)向1L四口烧瓶中加入甲苯200ml，氢氧化钙70g，开启搅拌，开始滴加40％的氯乙醛157g，用冷却水控制物料温度为20～25℃，用时40分钟，滴加完毕，搅拌20分钟，向反应瓶内加入苯硫酚75g，加毕，升温到65～70℃，恒温4小时，反应完毕，分层，取上层有机层为中间体层，用于下步合成；
(2)向2L四口烧瓶中加入甲苯600ml，多聚磷酸50g，搅拌升温到80℃，加入五氧化二磷50g，然后升温到115～120℃，开始缓慢的滴加上步中间体，同时控制釜温120～125℃，用时45小时，加毕，再在该温度下恒温2小时，反应完毕，降温到50℃，向反应液中加入水200g，分层，取有机层，减压蒸馏得苯并硫杂环戊二烯71g。
可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案。本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。