阅读说明：本技术 卡博替尼中间体的制备方法 (Preparation method of cabozantinib intermediate ) 是由 谷琦琦 金子 邱新光 张增梅 徐海莉 毛宏伟 于 2019-07-09 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种卡博替尼中间体的制备方法,包括,1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸与4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺进行成酰胺反应,得到1-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯。该方法可在一锅中进行,本发明克服了现有技术的偏见,从酰卤法中筛选到一种制备酰胺的方法,该方法的摩尔收率反而可高达95％,纯度可高达98％,后处理亦非常简单。(The invention provides a preparation method of a cabozantinib intermediate, which comprises the step of carrying out amide forming reaction on 1- (methoxycarbonyl) cyclopropane formic acid and 4- ((6, 7-dimethoxyquinoline-4-yl) oxy) aniline to obtain 1- ((4- ((6, 7-dimethoxyquinoline-4-yl) phenylcarbamoyl) cyclopropane methyl formate.)

卡博替尼中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种卡博替尼中间体的制备方法。

背景技术

代谢物的研究，在医学药学许多领域中有重要的意义，比如:(1)新药的研究、开发及设计；(2)临床药物检测；(3)药物制剂的生物利用度与生物等效性研究；(4)毒理学研究。Lu Anthony Y.H指出药物代谢中最具挑战性的研究课题之一是阐明药物治疗中个体反应差异的原因以及药物代谢的个体差异性影响治疗效果及引发毒副作用的机制,以真正实现临床用药的安全、合理及个性化。尤其是，由于人种不同，国外临床药物更需研究其在国人体内的代谢情况。但在代谢物研究中，研究代谢物合成的相对匮乏，很多文献要么收率不高，要么根本不记载收率(往往意味着很低)。

卡博替尼几年前已在国外批准上市，目前用于治疗甲状腺髓样癌、肾细胞癌、肝癌等，但迄今仍未在国内获批上市。当下，甲状腺髓样癌晚期及复发患者尚无标准治疗方案，中国在这一治疗领域存在临床空白。资料显示，卡博替尼的有义代谢物包括1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯，其为一种酰胺。目前，合成酰胺的方法非常多，最传统的酰卤法由于反应步骤多、收率低、反应控制复杂等，已不流行，目前非常流行的是缩合剂法，该方法收率高、反应条件简单。

发明内容

本发明克服了现有技术的偏见，从酰卤法中筛选到一种制备酰胺的方法，该方法的摩尔收率反而可高达95％，纯度可高达98％，后处理亦非常简单。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种卡博替尼中间体的制备方法，包括，1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸与4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺进行成酰胺反应，即以制备酰胺产物为目的的反应，得到1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯。该方法可在一锅中进行，任选地，所述成酰胺反应包括，在与4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺反应前，1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸先与碳酸三氯甲基酯进行酰氯化反应。酰氯化反应后，可过滤后直接用于后面反应。

任选地，所述，1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸与碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1:0.4-0.5，如为1：0.45。

任选地，所述酰氯化反应在咪唑存在下进行。

任选地，所述咪唑与1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸的摩尔比为0.03-0.05:1，如为0.04:1。

任选地，所述酰氯化反应在熔融温度下进行，如为100-120℃，再如为110℃。反应时间可为2h。

任选地，所述1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸与4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺的摩尔比为1.05-1.15:1,如为1.1：1。

任选地，所述4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺在水和无机碱存在下进行所述成酰胺反应，反应时间可为2h；任选地，所述无机碱可为碳酸钠。

任选地，所述4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺与所述无机碱的摩尔比为1:1-2，如为1:1.5。

任选地，所述成酰胺反应的后处理包括：用乙酸乙酯萃取反应物混合液，随后在含丙酮和水的体系中析晶(如使用丙酮和水的混合液，丙酮和水的体积比可为1:1)，得到1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯。析晶可通过降至低温实现，如在0℃下析晶，时间可为1h。析晶时可辅以搅拌。

本发明的有益效果为：

本发明克服了现有技术的偏见，从酰卤法中筛选到一种制备酰胺的方法，该方法的摩尔收率反而可高达95％，纯度可高达98％，后处理亦非常简单，这些效果远超现有技术，是预料不到的。

具体实施方式

实施例1：

将11mmol 1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸、0.44mmol咪唑与4.4mmol碳酸三氯甲基酯于烧瓶中混合，加热使反应物熔融成液体，开启搅拌，在110℃保温进行成酰氯反应2h，然后将反应液冷却并过滤备用。

向烧瓶中加入10mmol 4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺、15mmol碳酸钠和20ml水，再将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下搅拌反应2h，然后加100ml水并用3x 50mL乙酸乙酯萃取，合并萃取所得有机层并浓缩至20ml，然后加入到200ml的丙酮和水的混合液(丙酮和水的体积比为1:1)中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体3.9g，经鉴定为1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯，纯度高达90％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ10.96(s,1H)；8.46(d,1H)；7.67(d,2H)；7.55(s,1H)；7.41(s,1H)；7.16(d,2H)；6.45(d,1H)；4.04(s,6H)；3.76(s,3H)；1.86-1.82(m,2H),1.73-1.70(m,2H)；

MS：423.2(M+H)

实施例2：

将11mmol 1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸、0.44mmol咪唑与4.95mmol碳酸三氯甲基酯于烧瓶中混合，加热使反应物熔融成液体，开启搅拌，在110℃保温进行成酰氯反应2h，然后将反应液冷却并过滤备用。

向烧瓶中加入10mmol 4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺、15mmol碳酸钠和20ml水，再将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下搅拌反应2h，然后加100ml水并用3x 50mL乙酸乙酯萃取，合并萃取所得有机层并浓缩至20ml，然后加入到200ml的丙酮和水的混合液(丙酮和水的体积比为1:1)中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体4.1g，经鉴定为1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯，纯度高达98％。

实施例3：

将11mmol 1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸、0.44mmol咪唑与5.5mmol碳酸三氯甲基酯于烧瓶中混合，加热使反应物熔融成液体，开启搅拌，在110℃保温进行成酰氯反应2h，然后将反应液冷却并过滤备用。

向烧瓶中加入10mmol 4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺、15mmol碳酸钠和20ml水，再将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下搅拌反应2h，然后加100ml水并用3x 50mL乙酸乙酯萃取，合并萃取所得有机层并浓缩至20ml，然后加入到200ml的丙酮和水的混合液(丙酮和水的体积比为1:1)中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体4.2g，经鉴定为1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯，纯度高达91％。

实施例4：

将10.5mmol 1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸、0.42mmol咪唑与4.73mmol碳酸三氯甲基酯于烧瓶中混合，加热使反应物熔融成液体，开启搅拌，在110℃保温进行成酰氯反应2h，然后将反应液冷却并过滤备用。

向烧瓶中加入10mmol 4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺、15mmol碳酸钠和20ml水，再将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下搅拌反应2h，然后加100ml水并用3x 50mL乙酸乙酯萃取，合并萃取所得有机层并浓缩至20ml，然后加入到200ml的丙酮和水的混合液(丙酮和水的体积比为1:1)中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体4.4g，经鉴定为1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯，纯度高达90％。

实施例5：

将11.5mmol 1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸、0.46mmol咪唑与5.17mmol碳酸三氯甲基酯于烧瓶中混合，加热使反应物熔融成液体，开启搅拌，在110℃保温进行成酰氯反应2h，然后将反应液冷却并过滤备用。

向烧瓶中加入10mmol 4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺、15mmol碳酸钠和20ml水，再将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下搅拌反应2h，然后加100ml水并用3x 50mL乙酸乙酯萃取，合并萃取所得有机层并浓缩至20ml，然后加入到200ml的丙酮和水的混合液(丙酮和水的体积比为1:1)中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体4.2g，经鉴定为1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯，纯度高达92％。

对比例：

往250ml三颈瓶中加入四氢呋喃60ml，N，N-二甲基甲酰胺3滴和1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸31.6mmol，控制温度0-20℃下滴加草酰氯55.3mmol，滴毕，控温10-20℃反应2小时，反应液待用。

向250ml三颈瓶中加入4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺31.6mmol，水30ml，碳酸钾94.9mmol，10-20℃下滴加上步反应液，滴毕，室温反应2小时，往反应液中加入水300ml，室温搅拌5小时，抽滤，滤饼用预先配制的四氢呋喃/水(50ml/100ml)混合液洗，抽滤，所得固体柱层析分离(流动相V/V∶乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/1)，收集所需组分，减压蒸除溶剂，得固体6.38g，其中1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯纯度为94.5％。