阅读说明：本技术 卡博替尼脱氟杂质的制备方法 (Preparation method of cabozantinib defluorinated impurity ) 是由 杨卫民 孙玉琴 于 2020-05-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种卡博替尼脱氟杂质的制备方法,包括以下步骤：中间体1的制备、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制备、中间体2的制备、卡博替尼脱氟杂质：室温下,将有机溶剂加入到反应器中,搅拌10min,加入中间体1后再搅拌20min,之后再加入中间体2,反应3h后原料剩余14％,升温至35℃至反应完全,加入水,产品析出抽滤得到卡博替尼脱氟杂质。本发明采用上述卡博替尼脱氟杂质的制备方法,此合成过程中无高温高压反应,合成方法温和易操作,所有步骤都温和可控,操作简单,可控性强。(The invention discloses a preparation method of a cabozantinib defluorinated impurity, which comprises the following steps: preparation of intermediate 1, preparation of 4-chloro-6, 7-dimethoxyquinoline, preparation of intermediate 2, defluorination of cabozantinib impurities: adding an organic solvent into a reactor at room temperature, stirring for 10min, adding the intermediate 1, stirring for 20min, adding the intermediate 2, reacting for 3h, heating to 35 ℃ until the reaction is complete, adding water, separating out a product, and performing suction filtration to obtain the cabozantinib defluorinated impurity. According to the preparation method of the cabozantinib defluorinated impurity, the synthesis process is free of high-temperature and high-pressure reaction, the synthesis method is mild and easy to operate, all steps are mild and controllable, and the operation is simple and strong in controllability.)

卡博替尼脱氟杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种卡博替尼脱氟杂质的制备方法。

背景技术

卡博替尼由美国Exelixis生物制药公司研发，是一个多靶点的广谱抗癌药，能抑制的靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个。目前，卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”。

卡博替尼结构式较为复杂，合成路线步骤长，该状况导致卡博替尼API中潜在杂质多，合成出该系列杂质对照品，对卡博替尼的质量研究有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种卡博替尼脱氟杂质的制备方法，此合成过程中无高温高压反应，合成方法温和易操作，所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强。

为实现上述目的，本发明提供了卡博替尼脱氟杂质的制备方法，包括以下步骤：

S1、中间体1的制备：首先将环丙二酸和乙酸乙酯加入到反应器中，降温到小于5℃时加入三乙胺，控温小于10℃，反应1h，其次控温小于10℃时滴加入氯化亚砜，反应1h后控温小于10℃时加入苯胺反应16h，加入碱的水溶液调PH＝3-4，用乙酸乙酯萃取，旋干，用1L的PE/1L的TBME打浆，抽滤烘干，得到中间体1，具体的反应式为：

S2、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制备：将4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉、乙腈、三氯氧磷依次加入到反应器中，升温到75℃反应24h，反应完毕，蒸干倒入冰水中，用碱调PH＝7，用DCM萃取蒸干，用PE/1.5L的TBME打浆抽滤得4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，具体的反应式为：

S3、中间体2的制备：将碱和有机溶剂加入到反应器中搅拌10min，加入对羟基苯胺搅拌20min后，加入4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，升温到100℃反应5h，原料＜1％时停止反应，冷却到室温后加入碳酸钾饱和溶液，搅拌5h后抽滤，滤饼用甲醇回流溶解后活性炭脱色5h，抽滤，冷析抽滤烘干得中间体2，具体的反应式为：

S4、卡博替尼脱氟杂质：室温下，将有机溶剂加入到反应器中，搅拌10min，加入中间体1后再搅拌20min，之后再加入中间体2，反应3h后原料剩余14％，升温至35℃至反应完全，加入水，产品析出抽滤得到卡博替尼脱氟杂质，具体的反应式为：

优选的，所述步骤S1中的环丙二酸和乙酸乙酯进行混合时温度降至0℃，所述碱为碳酸钾。

优选的，所述步骤S2中的碱为氨水。

优选的，所述S3中的有机溶剂为DMSO，即为二甲基亚砜，碱为叔丁醇钾。优选的，所述步骤S4中的有机溶剂为DMF、HCTU、DIEA的混合物。

因此，本发明采用上述卡博替尼脱氟杂质的制备方法，此合成过程中无高温高压反应，合成方法温和易操作，所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强。

下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。

附图说明

图1为本发明一种卡博替尼脱氟杂质的制备方法实施例的合成路线图；

具体实施方式

以下通过附图和实施例对本发明的技术方案作进一步说明。

本发明提供了卡博替尼脱氟杂质的制备方法，包括以下步骤：

S1、中间体1的制备：首先将环丙二酸和乙酸乙酯加入到反应器中，降温到小于5℃时加入三乙胺，控温小于10℃，反应1h，其次控温小于10℃时滴加入氯化亚砜，反应1h后控温小于10℃时加入苯胺反应16h，加入碱的水溶液调PH＝3-4，碱为碳酸钾，用乙酸乙酯萃取，旋干，用1L的PE/1L的TBME打浆，抽滤烘干，得到中间体1，具体的反应式为：

S2、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制备：将4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉、乙腈、三氯氧磷依次加入到反应器中，升温到75℃反应24h，反应完毕，蒸干倒入冰水中，用碱调PH＝7，用DCM萃取蒸干，用PE/1.5L的TBME打浆抽滤得4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，具体的反应式为：

S3、中间体2的制备：将碱和有机溶剂加入到反应器中搅拌10min，有机溶剂为DMSO，即为二甲基亚砜，碱为叔丁醇钾，加入对羟基苯胺搅拌20min后，加入4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，升温到100℃反应5h，原料＜1％时停止反应，冷却到室温后加入碳酸钾饱和溶液，搅拌5h后抽滤，滤饼用甲醇回流溶解后活性炭脱色5h，抽滤，冷析抽滤烘干得中间体2，具体的反应式为：

S4、卡博替尼脱氟杂质：室温下，将有机溶剂加入到反应器中，有机溶剂为DMF、HCTU、DIEA的混合物，搅拌10min，加入中间体1后再搅拌20min，之后再加入中间体2，反应3h后原料剩余14％，升温至35℃至反应完全，加入水，产品析出抽滤得到卡博替尼脱氟杂质，具体的反应式为：

实施例本发明提供了卡博替尼脱氟杂质的制备方法，包括以下步骤：

S1、中间体1的制备：将环丙二酸和乙酸乙酯加入到反应瓶中，降温到0℃,缓慢加入三乙胺，控温10℃以内，反应1h，而后控温10℃以内滴加入氯化亚砜，反应1h后控温10℃以内加入苯胺反应16h，反应基本完全，加入1kg碳酸钾/15L水溶液调PH＝3-4，用10L乙酸乙酯萃取，旋干，用1L的PE/1L的TBME打浆，抽滤烘干，得中间体1为730g，HPLC纯度98％。其中环丙二酸：1kg；苯胺：730g；氯化亚砜：920g；三乙胺：790g。具体的反应式如下：

S2、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制备：将4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉、乙腈、三氯氧磷依次加入到反应器中，升温到75℃反应24h，反应完毕，蒸干倒入冰水中，用氨水调PH＝7，用DCM萃取蒸干，用1.5LPE/1.5L TBME打浆抽滤得产品936g纯度99％。其中4-羟基-6、7-二甲氧基喹啉：1.1kg；三氯氧磷：4.5×4.5；乙腈：3×3。具体的反应式如下：

S3、中间体2的制备：将叔丁醇钾和DMSO加入到反应器中搅拌10min，加入对羟基苯胺搅拌20min后，加入4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，升温到100℃反应5h，原料＜1％时停止反应，冷却到室温后加入45L的碳酸钾饱和溶液，搅拌5h后抽滤，滤饼用甲醇回流溶解后活性炭脱色5h，抽滤，冷析抽滤烘干得中间体2为468g，纯度98.5％。其中4-氯-6、7-二甲氧基喹啉：500g；对羟基苯胺：366g+0.5eq；叔丁醇钾：377g+0.5eq；DMSO：5L。具体的反应式为：

S4、卡博替尼脱氟杂质：室温下，将DMF、HCTU、DIEA加入到反应瓶中，搅拌10min。加入中1后再搅拌20min，之后再加入中2，反应3h后原料剩余14％，升至35℃至反应完全。加入10L水，产品析出抽滤得到卡博替尼脱氟杂质，纯度为99％。其中，中间体1：334.5g；中间体2：400g；HCTU:620g；DIEA:387.7g；DMF(分子筛干燥)：3.4L。具体的反应式为：

因此，本发明采用上述卡博替尼脱氟杂质的制备方法，此合成过程中无高温高压反应，合成方法温和易操作，所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。