阅读说明：本技术 月桂酰阿立哌唑的制备方法 (Preparation method of lauroyl aripiprazole ) 是由 齐晓溪 李恩民 赵国磊 于 2018-08-01 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种化学药物——月桂酰阿立哌唑(式I)的合成方法。用阿立哌唑经两步反应制得月桂酰阿立哌唑。<Image he="125" wi="260" file="100004_DEST_PATH_IMAGE001.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>I。(The invention relates to a synthetic method of a chemical drug, namely lauroyl aripiprazole (formula I). The lauroyl aripiprazole is prepared by two-step reaction of aripiprazole. I。)

月桂酰阿立哌唑的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种化学药物月桂酰阿立哌唑的制备方法。

背景技术

月桂酰阿立哌唑，化学名为7-{4-[4-（2,3-二氯苯基-1-哌啶基）丁氧基] - 2-氧-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮-1-基}甲基十二烷酸酯，英文名Aripiprazole Lauroxil，结构式如下：

2015年10月，美国FDA批准Alkerme公司的月桂酰阿立哌唑（aripiprazole lauroxil,Aristada）缓释注射剂用于治疗精神***症成年患者。

发明内容

月桂酰阿立哌唑是2015年10月FDA批准上市的一种新型阿立哌唑 LAIs。目前各国均无制备专利报道。本发明将填补这一空白。

一种月桂酰阿立哌唑（式I）的合成方法，其特征包括如下步骤：

1）以式（III）为起始物料，经过一定条件下可转化为式（II）；

2）式（II）经过一定条件下可转化为式（I）。

由式（III）制备式（II）所述的一定条件是与试剂甲醛、溴甲醇、氯甲醇反应，温度在50~150℃之间，由金属氢化物、金属碳酸盐、金属氢氧化物、三乙胺提供碱性环境，碱用量为式（III）的1~5当量，反应时间在2~18小时内。

由式（II）制备式（I）所述的一定条件是与试剂十二烷酸酸酐、十二烷酰氯反应，温度在0~100℃之间，由金属氢化物、金属碳酸盐、金属氢氧化物、三乙胺提供碱性环境，溶剂选用四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、甲基叔丁基醚。

本发明所用的试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于提供了一种月桂酰阿立哌唑的制备方法，目前没有报道。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1：化合物II的制备

将40g阿立哌唑溶于溶剂中，加入30g的碳酸钠，搅拌，滴加30g甲醛溶液。滴加完毕后，加热至90℃左右，反应8小时。抽滤，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到39.1g化合物II，收率91.7%。

实施例2：化合物II的制备

将40g阿立哌唑溶于溶剂中，加入8.6g氢化钠，搅拌，滴加30g甲醛溶液。滴加完毕后，加热至85℃左右，反应5小时。抽滤，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到36.5g化合物II，收率85.6%。

实施例3：化合物I的制备

将30g化合物II溶于300mL四氢呋喃中，加入6.8g氢化钠，低温滴加滴加13.7g十二烷酰氯，搅拌，加热回流5小时。冷却后旋干，二氯甲烷萃取，浓缩，得到32.3g月桂酰阿立哌唑，收率77.9%。

实施例4：化合物I的制备

将30g化合物II溶于300mL 1,4-二氧六环中，加入9.8g氢氧化钠，低温滴加滴加13.7g十二烷酰氯，搅拌，加热回流5小时。冷却后旋干，二氯甲烷萃取，浓缩，得到28.5g月桂酰阿立哌唑，收率68.9%。。