阅读说明：本技术 一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法 (Method for synthesizing arbidol hydrochloride intermediate ) 是由 方典军 魏克思 孙庆发 高峰 于 2020-05-13 设计创作，主要内容包括：一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。该方法采用5-羟基-1,2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯为原料,经酯化、溴代、苯硫酚化和脱保护、Mannich反应、成盐得到盐酸阿比朵尔。在溴代反应生成最重要的中间体5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸过程中,以(对甲基异丙基苯)-二氯化钌二聚体为催化剂,NBS为溴代试剂,DMA为溶剂代替传统溴素溴代试剂,反应条件温和,反应选择性高以及原料来源方便,同时可以避免溴素对环境的污染,并且新型催化剂不受反应环境影响导致催化活性降低。因此该方法具有副产物少,产率高,生产成本低,安全性高,节省能源等诸多优点,符合绿色反应的现代化工生产要求。(A method for synthesizing arbidol hydrochloride intermediate, which belongs to the technical field of medical intermediate. The method adopts 5-hydroxy-1, 2-dimethyl indole-3-carboxylic acid ethyl ester as a raw material, and prepares arbidol hydrochloride through esterification, bromination, thiophenol, deprotection, Mannich reaction and salification. In the process of generating the most important intermediate 5-acetoxyl-6-bromo-2-bromomethyl-1-methylindole-3-carboxylic acid through bromination reaction, the (p-cymene) -ruthenium dichloride dimer is used as a catalyst, NBS is used as a bromination reagent, DMA is used as a solvent to replace the traditional bromine bromination reagent, the reaction condition is mild, the reaction selectivity is high, the raw material source is convenient, meanwhile, the pollution of bromine to the environment can be avoided, and the novel catalyst is not influenced by the reaction environment to cause the reduction of the catalytic activity. Therefore, the method has the advantages of few byproducts, high yield, low production cost, high safety, energy conservation and the like, and meets the modern chemical production requirement of green reaction.)

一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法

技术领域

本发明涉及研发一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。

背景技术

盐酸阿比朵尔用作医药中间体，其化学名称为6 -溴-4- (二甲胺基甲基) - 5-羟基-1-甲基-2- (苯硫甲基) -1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，其中盐酸被用作阿比朵尔的稳定剂，主要用于甲、乙型流感和其它呼吸道病毒感染症的防治，具有口服方便，安全性高，依从性好，无细胞毒性等优点，同时也成为国内外学者近几年的研究热点，具有广泛的应用前景。

但是传统的工艺方法中存在一些问题，在溴代反应生成最重要的中间体5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸过程中，使用溴素为溴代试剂，反应环境影响较大，溴代活性较低，选择性差，需要投入大量溴素试剂，同时反应条件苛刻，时间长，温度高，产率差，而且反应过程产生强酸溶剂，以及大量残余有机溶剂等污染物，最终产物提纯困难；提高成本，给人和环境带了不可避免的灾害。因此溴代反应步骤需要得到改进和优化。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法，选用（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体催化剂，以NBS为溴代试剂，DMA为溶剂，提高产品的收率并达到绿色工艺生产的要求。优化该方法后以简化流程、降低生产成本、提高实验安全性。

本发明所采用的技术方案是：

研发一种高效绿色合成盐酸阿比朵尔中间体的的方法，盐酸阿比朵尔的结构式如下：

该方法包括如下步骤：

（1）装好装置，在三口烧瓶中先加入醋酐溶剂，然后边搅拌边加入固体5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯，全部溶解后，加热回流4 h，待反应完毕后，冷却反应液，抽滤得到固体。用水洗涤固体4次，在第3次时向溶液中缓慢滴加0．15 mol／L氨水控制固体加水这种混合体系pH=8～9，最后抽滤得到固体，烘箱中 70℃干燥5h，得粗产品。用甲醇做重结晶，得到棕色结晶5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯。

（2）装好装置，在三口烧瓶中依次加入5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯、催化剂（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体和DMA，在氮气保护下油浴缓慢升温到90℃，维持反应温度反应24h，待反应结束后；冷却反应液至室温，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，干燥，旋干溶剂，得到固体，用丙酮重结晶，析出白色粉末状固体，真空干燥，得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯。

（3）装好装置，在三口烧瓶中加入适量的甲醇溶剂，在搅拌下缓慢加入固体氢氧化钾，待全部溶解后冷却至室温，然后在搅拌下加入苯硫酚，约15 min后，最后加入5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯，室温搅拌反应4 h，待反应完毕后。向反应液滴加10％醋酸滴加至反应液pH=3-4，待有大量黄色固体析出后，抽滤得到固体，用水洗涤1次，抽滤，烘干箱中7O℃干燥5 h，得粗产品。用乙酸乙酯做重结晶，得黄白色晶体6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯。

（4）装好装置，在三口烧瓶中加入冰醋酸溶液，冷却至0℃，在搅拌在，缓慢加入40％的甲胺水溶液，再加入37％的甲醛水溶液，待反应搅拌15 min后，加入6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯，搅拌均匀10 min后，然后开始升温至80℃，维持反应温度，完全溶解后反应4 h，待反应结束后，将反应液倒入水中，搅拌下加20％氢氧化钾溶液中和，调节溶液pH=7.0，析出固体，抽滤，用水洗涤1次，抽滤得到固体，烘干箱70℃干燥5 h，得到粗产品。用乙腈做重结晶，完全溶解后，加入活性炭回流30 min，热过滤，冷却，析出棕色固体阿比朵尔。

（5）装好装置，在三口烧瓶中加入适量丙酮溶剂，在搅拌下加入阿比朵尔，加热至回流，滴加浓盐酸，回流30 min，待反应结束后，冷却反应液至室温，抽滤，得到盐酸阿比朵尔粗品，烘箱中5O℃干燥3 h。用丙酮：乙醇 (3：2)溶剂做重结晶，室温冷却10 h，冰箱中冷冻10 h，抽滤，用少量丙酮洗涤固体，得到精制的盐酸阿比朵尔。

本发明的有益效果是：盐酸阿比多尔作为一种非常重要的医药中间体，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。该方法采用5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯为原料，经酯化、溴代、苯硫酚化和脱保护、Mannich反应、成盐得到盐酸阿比朵尔。在溴代反应生成最重要的中间体5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸过程中，选用（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体催化剂，以NBS为溴代试剂，DMA为溶剂代替溴素为溴代试剂，可以将该步的反应产率提高到80%。可以避免溴素使用过量，减少了强酸和有机溶剂带来的环境污染、后处理的难度和操作危险等问题。该方法优化了反应方案，使得反应的选择性和产率大幅度提高。并且因为NBS作为溴代试剂，减少了反应中残留的溴素对人的危害和操作危险性问题。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。

实施例1：5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯

装好装置，在三口烧瓶中先加入150 mL醋酐溶剂，然后边搅拌边加入固体5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯（23.3 g， 0.1mol），全部溶解后，加热回流4 h，待反应完毕后，冷却反应液，抽滤得到固体。用水洗涤固体4次（每次150 mL- 200 mL 水），在第3次时向溶液中缓慢滴加0．15 mol／L氨水控制固体加水这种混合体系pH=8～9，最后抽滤得到固体，烘箱中 70℃干燥5h，得粗产品。用甲醇做重结晶，得到棕色结晶5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯18.8g。产率65%。

实施例2： 5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯

装好装置，在三口烧瓶中依次5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯（17.9g，0.065mol）、催化剂（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体（4.0g，0.0065moL），N-溴代琥珀酰亚NBS（46.28g，0.26moL）和200mL二甲基乙酰胺DMA，在氮气保护下油浴缓慢升温到90℃，维持反应温度反应24h，待反应结束后；冷却反应液至室温，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，干燥，旋干溶剂，得到固体，用丙酮重结晶，析出白色粉末状固体，真空干燥，得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯23.3g。产率80%。

实施例3：6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯

装好装置，在三口烧瓶中加入150 mL甲醇溶剂，在搅拌下缓慢加入固体氢氧化钾8.6g，待全部溶解后冷却至室温，然后在搅拌下加入苯硫酚(6.2g, 0.05mL)，约15 min后，最后加入5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯(23.3g, 0.05moL)，室温搅拌反应4 h，待反应完毕后。向反应液滴加10％醋酸滴加至反应液pH=3-4，待有大量黄色固体析出后，抽滤得到固体，用水洗涤1次，抽滤，烘干箱中7O℃干燥5 h，得粗产品。用乙酸乙酯做重结晶，得黄白色晶体6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯12.6g。产率60%。

实施例4：阿比朵尔

装好装置，在三口烧瓶中加入100mL冰醋酸溶液，冷却至0℃，在搅拌在，缓慢加入40mL40％的甲胺水溶液，再加入10mL37％的甲醛水溶液，待反应搅拌15 min后，加入6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯(12.6g,0.03moL)，搅拌均匀10 min后，然后开始升温至80℃，维持反应温度，完全溶解后反应4 h，待反应结束后，将反应液倒入水中，搅拌下加适量20％氢氧化钾溶液中和，调节溶液pH=7.0，析出固体，抽滤，用水洗涤1次，抽滤得到固体，烘干箱70℃干燥5 h，得到粗产品。用乙腈做重结晶，完全溶解后，加入1g活性炭回流30 min，热过滤，冷却，析出棕色固体阿比朵尔8.5 g。产率60%。

实施例5：盐酸阿比朵尔

装好装置，在三口烧瓶中加入适量丙酮溶剂，在搅拌下加入阿比朵尔（8.5g，0.018moL），加热至回流，滴加10mL浓盐酸，回流30 min，待反应结束后，冷却反应液至室温，抽滤，得到盐酸阿比朵尔粗品，烘箱中5O℃干燥3 h。用丙酮：乙醇 (3：2)溶剂做重结晶，室温冷却10 h，冰箱中冷冻10 h，抽滤，用少量丙酮洗涤固体，得到精制的盐酸阿比朵尔7.0g产率75%。MS (EI): m/z: 513.8754 ([M]+)。

实施例6：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表

由上表一可知，传统工艺中盐酸阿比朵尔总产率为12.6%,新工艺中盐酸阿比朵尔总产率为14.04%,由原来的6.4g增加到7.0g，纯度由原来的99%增加到99.8%。不仅降低了成本，还提高了纯度和产率，增加了工厂的收入，提高了利润。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。

改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。