阅读说明：本技术 一种3,3-二取代-2-吲哚酮的绿色合成方法 (Green synthesis method of 3, 3-disubstituted-2-indolone ) 是由 陈训 徐丹 白丽丽 孔杜林 于 2019-09-26 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种3,3-二取代-2-吲哚酮的绿色合成方法,该方法包括以下步骤：在金属盐和碱存在的条件下,以水为溶剂,N-亚硝基芳胺和乙烯酮在室温条件发生反应,反应完成后,经后处理得到所述的3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物。该合成方法主要以水为溶剂,比较绿色环保,同时反应产率较高,反应条件温和,对水和空气都不敏感,操作简便。(The invention provides a green synthesis method of 3, 3-disubstituted-2-indolone, which comprises the following steps: under the condition of the existence of metal salt and alkali, water is used as a solvent, N-nitrosoarylamine and ketene react at room temperature, and after the reaction is finished, the 3, 3-disubstituted-2-indolone derivative is obtained through post-treatment. The synthesis method mainly takes water as a solvent, is relatively green and environment-friendly, and has the advantages of high reaction yield, mild reaction conditions, insensitivity to water and air and simple and convenient operation.)

一种3,3-二取代-2-吲哚酮的绿色合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种3,3-二取代-2-吲哚酮的绿色合成方法。

背景技术

3,3-二取代-2-吲哚酮骨架结构是一类重要的有机结构单元，它们广泛地存在于天然产物和药物分子之中。这类骨架衍生物被报道已有抗肿瘤、抗心血管疾病等重要的生物活性，在生物医药等领域具有潜在的应用价值。如来自于海洋草苔虫Amathisaconvoluta体内的化合物Convolutamydine A，对人白血病细胞株(HL-60)表现出优良的抑制活性。因此，发展一种高效绿色的合成方法来制备3,3- 二取代-2-吲哚酮衍生物将具有重大意义。

目前报道3,3-二取代-2-吲哚酮的主要合成方法是利用N-芳基丙烯酰胺为原料，经由过渡金属催化的自由基串联环化反应来构建。但是该方法的底物适用性较差，引入3,3-二功能取代基团只能针对于一些强吸电子基团。另外，反应条件过于苛刻，如需加入一些昂贵的配体，且使用的反应溶剂都是有机溶剂，并不环保。

发明内容

鉴以此，本发明提出一种3,3-二取代-2-吲哚酮的绿色合成方法，主要体现以下几点：1)以环保易得的水作为反应溶剂，符合绿色化学的理念；2)反应条件温和，室温就能够发生反应；3)反应原料廉价易得，反应产率比较高；4) 反应的底物适用性比较广，能够高效合成各种功能基取代的2-吲哚酮衍生物；5) 反应对氧气不敏感，操作过程简单易行。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种3,3-二取代-2-吲哚酮的绿色合成方法，包括以下步骤：

在金属盐和碱存在的条件下，以水为溶剂，N-亚硝基芳胺和乙烯酮反应，制得3,3-二取代-2-吲哚酮衍生物；

所述N-亚硝基芳胺的结构如式(I)所示，乙烯酮的结构如式(II)所示， 3,3-二取代-2-吲哚酮的结构如式(III)所示；

上述过程中发生的化学反应如下式所示：

进一步的，在式(I)和式(III)中，R¹为氢、烷基、烷氧基、卤原子、醛基或酮羰基、硝基、氰基、酯基等中的一种；R²为烷基、苄基、苯基等中的一种。

进一步的，在式(II)和式(III)中R³为烷基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2- 噻吩基、2-呋喃基，酯基等中的一种；R⁴为酯基、醛基或酮羰基、羧基、酰胺基等中的一种。

进一步的，所述R¹为C₁～C₄烷基或C₁～C₄烷氧基，所述R²、R³均为C₁～C₄烷基。

进一步的，所述N-亚硝基芳胺与乙烯酮的摩尔比为1:(1～3)。优选地，所述 N-亚硝基芳胺与乙烯酮的摩尔比为1:1.5。

进一步的，所述金属盐为过渡金属盐，所述过渡金属盐为二氯化钯、醋酸钯、三氟醋酸钯、二氯二乙腈钯、二氯二三苯基膦钯、醋酸铜、氯化铜、溴化铜、三氟甲磺酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氰化亚铜中的一种；优选醋酸钯，其产率更高。

进一步的，所述碱为碳酸铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸铯、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、特戊酸钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇锂中的一种；优选醋酸铯，其产率更高。

进一步的，反应温度为0～80℃，反应时间为1～36小时。优选反应温度为 20～30℃，反应时间为5～7小时，反应充分完全，其产率更高。

进一步的，反应结束后，采用柱层析将产物分离纯化，所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)本发明以水作为反应溶剂，比较绿色环保；

(2)本发明的反应条件较为温和，室温和空气条件下就能够发生反应，整个操作过程简便，步骤简单；

(3)本发明的反应产率较高，底物适用性较广，能够合成各种类型功能基取代的2-吲哚酮衍生物；

附图说明

图1是本发明实施例1的化合物1的氢谱。

图2是本发明实施例1的化合物1的碳谱。

图3是本发明实施例2的化合物2的氢谱。

图4是本发明实施例2的化合物2的碳谱。

图5是本发明实施例3的化合物3的氢谱。

图6是本发明实施例3的化合物3的碳谱。

图7是本发明实施例4的化合物4的氢谱。

图8是本发明实施例4的化合物4的碳谱。

具体实施方式

为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。

本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

本发明实施例中原料的N-亚硝基芳胺(I)和乙烯酮(II)化合物参照现有方法制备，具体可参见J.Am.Chem.Soc.2013,135,16625-16631和ACS Catal. 2016,6,7744-7748。

本发明实施例中反应式如下：

实施例1

在10ml反应管中，依次加入Pd(OAc)₂(1.2mg，2.5mol％)，CsOAc(7.6mg，20mol％)，N-甲基-N-亚硝基苯胺(27.2mg，0.2mmol)，2-苯乙烯酮(57.0mg， 0.3mmol)，然后再加入2mL水并密封于室温条件下搅拌反应6小时。反应结束后，利用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层；浓缩得到的粗产物经由柱层析进一步分离纯化，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得到产品52.5mg，产率为：89％。

本实施例所得产品的物理性质及谱图数据如下：

黄色固体，熔点为89～91℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(d,J＝7.5Hz, 1H),7.34(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.29–7.22(m,5H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.86 (d,J＝7.8Hz,1H),4.23–4.05(m,2H),3.16(s,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.81,169.11,144.40,135.98,129.60,128.52,128.16, 127.87,127.05,125.98,122.89,108.67,64.05,62.30,26.74,13.95.氢谱图1和碳谱见图2。

High Resolution MS：计算值C₁₈H₁₈NO₃[M+H]⁺:296.1751,发现:296.1755。

根据以上数据可知所得产品的结构如下所示：

实施例2

在10ml反应管中，依次加入Pd(OAc)₂(1.2mg，2.5mol％)，CsOAc(7.6mg，20mol％)，N-甲基-N-亚硝基-3,4-二亚甲氧基苯胺(36.0mg，0.2mmol)，2-苯乙烯酮(57mg，0.3mmol)，然后再加入2mL水并密封于室温条件下搅拌反应6 小时。反应结束后，利用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层；浓缩得到的粗产物经由柱层析进一步分离纯化，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得到产品56.9mg，产率为：84％。

本实施例所得产品的物理性质及谱图数据如下：

黄色固体，熔点为91～93℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.24(s,2H),6.89(s, 0H),6.44(s,0H),5.94–5.87(m,1H),4.20–4.06(m,1H),3.09(s,1H),1.13(t,J＝ 7.1Hz,1H)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ172.96,169.12,148.66,143.48,139.10, 136.26,128.54,128.15,127.75,118.41,107.28,101.45,92.36,64.22,26.91,13.99. 氢谱见图3和碳谱见图4。

High Resolution MS：计算值C₁₉H₁₈NO₅[M+H]⁺:340.1255,发现:340.1258.

根据以上数据可知所得产品的结构如下所示：

实施例3

在10ml反应管中，依次加入Pd(OAc)₂(1.2mg，2.5mol％)，CsOAc(7.6mg，20mol％)，N-亚硝基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓(39.0mg，0.2mmol)， 2-苯乙烯酮(57mg，0.3mmol)，然后再加入2mL水并密封于室温条件下搅拌反应6小时。反应结束后，利用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层；浓缩得到的粗产物经由柱层析进一步分离纯化，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得到产品66.6mg，产率为：87％。

本实施例所得产品的物理性质及谱图数据如下：

黄色液体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(s,1H),7.32–7.22(m,6H),7.19 –7.07(m,4H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),4.28–4.20(m,1H),4.17–4.11(m,1H), 3.00(s,4H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ173.23,169.37, 141.63,136.80,136.32,136.04,131.47,129.45,128.52,128.29,128.22,127.52, 126.75,126.60,125.09,123.64,122.71,64.11,33.68,33.64,13.99.氢谱见图5和碳谱见图6。

High Resolution MS：C₂₅H₂₂NO₃计算值[M+H]⁺:384.0857,发现:384.0861.

根据以上数据可知所得产品的结构如下所示：

实施例4

在10ml反应管中，依次加入Pd(OAc)₂(1.2mg，2.5mol％)，CsOAc(7.6mg，20mol％)，N-甲基-N-亚硝基-3,4-二亚甲氧基苯胺(36.0mg，0.2mmol)，2-萘乙烯酮(72mg，0.3mmol)，然后再加入2mL水并密封于室温条件下搅拌反应6 小时。反应结束后，利用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层；浓缩得到的粗产物经由柱层析进一步分离纯化，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得到产品60.8mg，产率为：80％。

本实施例所得产品的物理性质及谱图数据如下：

黄色液体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.73(dd,J＝18.2,8.1Hz,2H),7.62 (d,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.35(dd,J＝ 9.8,5.7Hz,3H),7.12(dd,J＝14.6,7.0Hz,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),4.19–4.13 (m,2H),3.14(s,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.80, 169.17,144.48,133.46,133.01,129.76,128.42,128.21,127.59,127.00,126.61, 126.42,126.17,126.05,126.04,123.02,108.83,64.17,62.41,26.78,14.01.氢谱见图7和碳谱见图8。

High Resolution MS：C₂₃H₂₀NO₅计算值[M+H]⁺:390.2064,发现:390.2067.

根据以上数据可知所得产品的结构如下所示：

在其他实施例中,式(I)和式(III)中，R¹为氢、烷基、烷氧基、卤原子、醛基或酮羰基、硝基、氰基、酯基中的一种；R²为烷基、苄基、苯基中的一种；式(II)和式(III)中R³为烷基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4- 甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-噻吩基、2-呋喃基，酯基中的一种；R⁴为酯基、醛基或酮羰基、羧基、酰胺基中的一种；金属盐为二氯化钯、三氟醋酸钯、二氯二乙腈钯、二氯二三苯基膦钯、醋酸铜、氯化铜、溴化铜、三氟甲磺酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氰化亚铜中的一种。所述碱为碳酸铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、特戊酸钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇锂中的一种，均能获得本发明目标产物3,3- 二取代-2-吲哚酮衍生物，且反应产率高。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。