具体实施方式

以下，以针对本发明化合物、它们的制造方法及用途的例示性实施方式为例，与本发明的实施中能够使用的优选的方法及材料一起，对本发明进行说明。需要说明的是，只要文中没有特别指出，本说明书中使用的所有技术术语及科学术语就具有与本发明所属的技术领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。另外，与本说明书中记载的内容同等或同样的任意的材料及方法可以在本发明的实施中同样地使用。另外，与本说明书中记载的发明相关联地在本说明书中引用的所有出版物及专利作为例如显示本发明中能够使用的方法、材料及其他的内容，构成本说明书的一部分。

以下，对本说明书中使用的各取代基的定义进行详述。只要没有特别指出，则各取代基具有以下的定义。

本说明书中，作为“卤素原子”，例如可以举出氟、氯、溴、碘。

本说明书中，作为“C1-3烷基”，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基。

本说明书中，作为“任选被卤代的C1-3烷基”，例如可以举出任选具有1至5个卤素原子的C1-3烷基。作为具体例，可以举出甲基、氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、丙基、2，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、环丙基、1-氟环丙基、2-氯环丙基、2-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、2，3-二氟环丙基。

本说明书中，作为“C1-6烷基”，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基。

本说明书中，作为“任选被卤代的C1-6烷基”，例如可以举出任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基。作为具体例，可以举出甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基。

本说明书中，作为“C2-6烯基”，例如可以举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基。

本说明书中，作为“C2-6炔基”，例如可以举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基。

本说明书中，作为“C3-10环烷基”，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、金刚烷基。

本说明书中，作为“C3-10环烯基”，例如可以举出环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基。

本说明书中，作为“C6-14芳基”，例如可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基。

本说明书中，作为“C7-16芳烷基”，例如可以举出苄基、苯乙基、萘甲基、苯丙基。

本说明书中，作为“C1-6烷氧基”，例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基。

本说明书中，作为“任选被卤代的C1-6烷氧基”，例如可以举出任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷氧基。作为具体例，可以举出甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基。

本说明书中，作为“C1-6烷硫基”，例如可以举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基。

本说明书中，作为“任选被卤代的C1-6烷硫基”，例如可以举出任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷硫基。作为具体例，可以举出甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基。

本说明书中，作为“C1-6烷基-羰基”，例如可以举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基。

本说明书中，作为“任选被卤代的C1-6烷基-羰基”，例如可以举出任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基-羰基。作为具体例，可以举出乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基。

本说明书中，作为“C1-6烷氧基-羰基”，例如可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基。

本说明书中，作为“C6-14芳基-羰基”，例如可以举出苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基。

本说明书中，作为“C7-16芳烷基-羰基”，例如可以举出苯基乙酰基、苯基丙酰基。

本说明书中，作为“5至14元芳香族杂环羰基”，例如可以举出烟碱酰基、异烟碱酰基、噻吩甲酰基(tenoyl)、糠酰基。

本说明书中，作为“3至14元非芳香族杂环羰基”，例如可以举出吗啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基。

本说明书中，作为“单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”，例如可以举出甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。

本说明书中，作为“单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”，例如可以举出苄基氨基甲酰基、苯乙基氨基甲酰基。

本说明书中，作为“C1-6烷基磺酰基”，例如可以举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基。

本说明书中，作为“任选被卤代的C1-6烷基磺酰基”，例如可以举出任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。作为具体例，可以举出甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4，4，4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基。

本说明书中，作为“C6-14芳基磺酰基”，例如可以举出苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基。

本说明书中，作为“取代基”，例如可以举出卤素原子、氰基、硝基、任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、酰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的氨磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫烷(SH)基(sulfanyl)、任选被取代的甲硅烷基。

本说明书中，作为“烃基”(包括“任选被取代的烃基”中的“烃基”)，例如可以举出C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基。

本说明书中，作为“任选被取代的烃基”，例如可以举出任选具有选自下述的取代基组A中的取代基的烃基。

[取代基组A]

(1)卤素原子、

(2)硝基、

(3)氰基、

(4)氧代基、

(5)羟基、

(6)任选被卤代的C1-6烷氧基、

(7)C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)、

(8)C7-16芳烷氧基(例如苄氧基)、

(9)5至14元芳香族杂环氧基(例如吡啶氧基)、

(10)3至14元非芳香族杂环氧基(例如吗啉基氧基、哌啶基氧基)、

(11)C1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基)、

(12)C6-14芳基-羰氧基(例如苯甲酰氧基、1-萘酰氧基、2-萘酰氧基)、

(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、

(14)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基)、

(15)C6-14芳基-氨基甲酰氧基(例如苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基)、

(16)5至14元芳香族杂环羰氧基(例如烟碱酰氧基)、

(17)3至14元非芳香族杂环羰氧基(例如吗啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)、

(18)任选被卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)、

(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如苯基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)、

(20)任选被卤代的C1-6烷硫基、

(21)5至14元芳香族杂环基、

(22)3至14元非芳香族杂环基、

(23)甲酰基、

(24)羧基、

(25)任选被卤代的C1-6烷基-羰基、

(26)C6-14芳基-羰基、

(27)5至14元芳香族杂环羰基、

(28)3至14元非芳香族杂环羰基、

(29)C1-6烷氧基-羰基、

(30)C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)、

(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、

(32)氨基甲酰基、

(33)硫代氨基甲酰基、

(34)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、

(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)、

(36)5至14元芳香族杂环氨基甲酰基(例如吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)、

(37)3至14元非芳香族杂环氨基甲酰基(例如吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)、

(38)任选被卤代的C1-6烷基磺酰基、

(39)C6-14芳基磺酰基、

(40)5至14元芳香族杂环磺酰基(例如吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)、

(41)任选被卤代的C1-6烷基亚磺酰基、

(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)、

(43)5至14元芳香族杂环亚磺酰基(例如吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)、

(44)氨基、

(45)单-或二-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)、

(46)单-或二-C6-14芳基氨基(例如苯基氨基)、

(47)5至14元芳香族杂环氨基(例如吡啶基氨基)、

(48)C7-16芳烷基氨基(例如苄基氨基)、

(49)甲酰基氨基、

(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)、

(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如N-乙酰基-N-甲基氨基)、

(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)、

(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)、

(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如苄氧基羰基氨基)、

(55)C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、

(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)、

(57)任选被卤代的C1-6烷基、

(58)C2-6烯基、

(59)C2-6炔基、

(60)C3-10环烷基、

(61)C3-10环烯基、以及

(62)C6-14芳基。

“任选被取代的烃基”中的上述取代基的个数例如为1至5个。在取代基数为2个以上的情况下，各取代基可以相同也可以不同。

本说明书中，作为“杂环基”(包括“任选被取代的杂环基”中的“杂环基”)，例如可以举出作为成环原子在碳原子以外还分别含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1至4个杂原子的、(i)芳香族杂环基、(ii)非芳香族杂环基及(iii)7至10元交联杂环基。

本说明书中，作为“任选被取代的C6-14芳基”，例如可以举出任选具有选自所述的取代基组A中的取代基的C6-14芳基。“任选被取代的C6-14芳基”中的取代基的个数例如为1至3个。在取代基数为2个以上的情况下，各取代基可以相同也可以不同。

本说明书中，作为“芳香族杂环基”(包括“5至14元芳香族杂环基”)，例如可以举出作为成环原子在碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1至4个杂原子的5至14元的芳香族杂环基。

本说明书中，作为“任选被取代的芳香族杂环基”，例如可以举出任选具有选自所述的取代基组A中的取代基的芳香族杂环基。“任选被取代的芳香族杂环基”中的取代基的个数例如为1至3个。在取代基数为2个以上的情况下，各取代基可以相同也可以不同。

本说明书中，作为“含氮芳香族杂环基”，可以举出“芳香族杂环基”中的、作为成环原子含有至少1个以上的氮原子的芳香族杂环基。

本说明书中，作为“任选被取代的杂环基”，例如可以举出任选具有选自所述的取代基组A中的取代基的杂环基。“任选被取代的杂环基”中的取代基的个数例如为1至3个。在取代基数为2个以上的情况下，各取代基可以相同也可以不同。

本说明书中，作为“酰基”，例如可以举出甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基、膦酰基，各个基团任选分别具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳香族杂环基及3至14元非芳香族杂环基中的1或2个取代基，所述取代基任选分别具有选自卤素原子、任选被卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基及氨基甲酰基中的1至3个取代基”。

另外，作为“酰基”，还可以举出烃-磺酰基、杂环-磺酰基、烃-亚磺酰基、杂环-亚磺酰基。

此处，所谓烃-磺酰基，是指键合有烃基的磺酰基，所谓杂环-磺酰基，是指键合有杂环基的磺酰基，所谓烃-亚磺酰基，是指键合有烃基的亚磺酰基，所谓杂环-亚磺酰基，是指键合有杂环基的亚磺酰基。

本说明书中，作为“任选被取代的氨基”，例如可以举出任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香族杂环羰基、3至14元非芳香族杂环羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基及C6-14芳基磺酰基中的1或2个取代基、且所述取代基任选分别具有选自取代基组A中的1至3个取代基”的氨基。

本说明书中，作为“任选被取代的氨基甲酰基”，例如可以举出任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香族杂环羰基、3至14元非芳香族杂环羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基及单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基中的1或2个取代基、且所述取代基任选分别具有选自取代基组A中的1至3个取代基”的氨基甲酰基。

本说明书中，作为“任选被取代的硫代氨基甲酰基”，例如可以举出任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香族杂环羰基、3至14元非芳香族杂环羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基及单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基中的1或2个取代基、且所述取代基任选分别具有选自取代基组A中的1至3个取代基”的硫代氨基甲酰基。

本说明书中，作为“任选被取代的氨磺酰基”，例如可以举出任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香族杂环羰基、3至14元非芳香族杂环羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基及单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基中的1或2个取代基、且所述取代基任选分别具有选自取代基组A中的1至3个取代基”的氨磺酰基。

本说明书中，作为“任选被取代的羟基”，例如可以举出任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香族杂环羰基、3至14元非芳香族杂环羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基及C6-14芳基磺酰基中的取代基、且所述取代基任选分别具有选自取代基组A中的1至3个取代基”的羟基。

本说明书中，作为“任选被取代的硫烷基”，例如可以举出任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及5至14元芳香族杂环基中的取代基、且所述取代基任选分别具有选自取代基组A中的1至3个取代基”的硫烷基、经过卤代的硫烷基。

本说明书中，作为“任选被取代的甲硅烷基”，例如可以举出任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基及C7-16芳烷基中的1至3个取代基、且所述取代基任选分别具有选自取代基组A中的1至3个取代基”的甲硅烷基。

本说明书中，作为“非芳香族杂环基”(包括“3至14元非芳香族杂环基”)，例如可以举出作为成环原子在碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1至4个杂原子的非芳香族杂环基。

作为具体例，可以举出氮丙啶基、氮杂啶基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环丁基(oxetanyl)、氧代环戊基(oxolanyl)、氧杂环己基(oxanyl)、二氧杂环己基(dioxanyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环戊基(thiolanyl)、氧硫杂环己基(oxathianyl)、三氮杂螺壬基(例如1，3，7-三氮杂螺[4.4]壬基)、硫代二氮杂螺壬基(例如7-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬基)、二氧代硫代二氮杂螺壬基(例如7，7-二氧代-7-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬基)等。

本说明书中，所谓“连接体”，是指用于将对象化合物的一部分与其他的化合物结合的化学的部分(结构)。在本说明书中记载有例示性的连接体。例如，在本说明书中记载的任意的化合物中，可以将用于将其一部分的结构与另一部分的结构结合的化学的结构作为连接体利用，相当于本说明书中所说的连接体。然而并不限定于此，对于本发明中优选使用的连接体而言，可以举出本说明书中以“L^X”(x为任意的数值)表示的结构、以及在该结构上还键合有1或多个原子团的结构。

本说明书中，作为“C1-6亚烷基”，例如可以举出亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、2，2-亚丙基、1，4-亚丁基、1，2-亚丁基、1，3-亚丁基、2，2-亚丁基、1，5-亚戊基、3，3-亚戊基、1，6-亚己基。

本说明书中，作为“C3-10亚环烷基”，例如可以举出1，1-亚环丙基、顺式-1，2-亚环丙基、反式-1，2-亚环丙基、1，1-亚环丁基、顺式-1，2-亚环丁基、反式-1，2-亚环丁基、顺式-1，3-亚环丁基、反式-1，3-亚环丁基、1，1-亚环戊基、顺式-1，2-亚环戊基、反式-1，2-亚环戊基、顺式-1，3-亚环戊基、反式-1，3-亚环戊基、1，1-亚环己基、顺式-1，2-亚环己基、反式-1，2-亚环己基、顺式-1，3-亚环己基、反式-1，3-亚环己基、顺式-1，4-亚环己基、反式-1，4-亚环己基、1，1-亚环庚基、1，1-亚环辛基、2，2-二甲基-1，1-亚环丙基、2，3-二甲基-1，1-亚环丙基、2，2，3，3，4，4-四甲基-1，1-亚环丁基、7，7-亚降蒈烷(norcaranylene)基、7，7-亚降蒎烷(norpinanylene)基、7，7-亚降崁烷(norbornanylene)基。

本说明书中，作为“C3-10亚环烯基”，例如可以举出1，2-亚环丙烯基、1，2-亚环丁烯基、1，2-亚环戊烯基、1，2-亚环己烯基、2-冰片烯-2，3-基。

本说明书中所谓“键合端”，是指夹隔着键合端相邻的2个取代基以单键键合的状态。另外，在将多个“键合端”进行连结的情况下，是指其全部相互以单键键合的状态。

本说明书中，所谓“与IAP结合的物质的片段结构”，是与Ala-Val衍生物所结合的IAP的特定部位具有结合能力的片段结构，例如可以举出具有三维结构与Ala-Val、Ala-Val衍生物及其至少一部分类似的结构的片段结构。

另外，作为“与IAP结合的物质的片段结构”，可以举出如下的结构，即，与哌嗪-1-羰基结构一起，或者与具有取代基B的哌嗪-1，4-二羰基结构一起形成式(I)所示的结构，从而与IAP蛋白质的BIR结构域结合。

本说明书中，所谓“与IAP蛋白质的BIR结构域结合的结构”，是指与IAP家族(例如XIAP、cIAP1、cIAP2)共同具有的BIR结构域结合的结构，优选为分子量为2000以下、更优选为分子量为1500以下的结构。然而并不限定于此，例如可以举出具有三维结构与Ala-Val-Pro的至少一部分类似的结构的结构。

本说明书中，所谓“附加功能的化合物”，是指存在于生物体中的任意的蛋白质的配体、穿膜肽(Cell Penetrating Peptide：CPP)或将化合物停留在肠道中的药动团(kinetophore)(例如短链肽、糖及由季铵加帽了的聚氧化乙烯等)。

本说明书中，所谓“Smac肽模拟物”，是指与某个空间结合而对Smac肽的结合显示出抑制作用的化合物，所述某个空间是与Smac的N端肽AVPIAQK(序列号1)(特别是AVPI(序列号2))结合于XIAP时所占有的空间相同的空间。

本说明书中所谓“与病原蛋白质有关的疾病”，是根据病或疾与成为病原的蛋白质的异常的关联所说明或推测的疾病。所谓蛋白质的异常，并不限定于此，例如可以举出生物体内的蛋白质的异常表达、亢进、突变型蛋白质的存在。作为与病原蛋白质有关的疾病，并不限定于此，可以举出癌、炎症性疾病、自身免疫性疾病、骨-关节退行性疾病、中枢性疾病、心脏病、代谢性疾病、传染性疾病。

本说明书中，所谓“存在于生物体中的任意的蛋白质的配体”，是指构成化合物(I)的一部分、且具有与存在于生物体内的任意的蛋白质的结合活性的结构单元。构成所述结构单元的物质只要是与蛋白质结合的物质即可，作为其例子，可以举出DNA、RNA、核苷、核苷酸、蛋白质、肽、氨基酸、脂质、生物碱、萜烯及它们的衍生物、辅酶、低分子化合物(特别是低分子化合物)。

作为上述与存在于生物体内的蛋白质结合的物质，可以举出与酶(例如激酶、假激酶、磷酸酶、假磷酸酶、组蛋白修饰酶、DNA修饰酶、DNA修复酶、氧化还原酶、脱氧化酶(deoxidase)、合成酶(日文原文：合成酵素)、转移酶、蛋白酶、磷酸二酯酶、羧化酶、脱羧酶等)、受体(例如G-蛋白质偶联受体、核内受体、生长因子受体、芳基烃受体等)、转录因子、DNA复制因子、溴结构域(bromodomains)、伴娘蛋白、端粒结合蛋白、离子通道、转运蛋白、整合素等结合的化合物。

作为上述与存在于生物体内的蛋白质结合的物质，优选为对于与病情相关的蛋白质(病原蛋白质)的配体。

化合物(I)中含有的本发明的化合物可以作为制造本发明的其他化合物(I)时的合成中间体使用。另外，也可以作为制造化合物(I)以外的IAP抑制药、与IAP一起与其他靶蛋白结合而带来生物学上有用的活性的化合物、蛋白质分解诱导药时的合成中间体使用。

在化合物(I)为盐的情况下，作为此种盐，例如可以举出金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。作为金属盐的合适例，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐、钡盐等碱土类金属盐；铝盐等。作为与有机碱的盐的合适例，例如可以举出与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N，N′-二苄基亚乙基二胺等的盐。作为与无机酸的盐的合适例，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。作为与有机酸的盐的合适例，例如可以举出与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。作为与碱性氨基酸的盐的合适例，例如可以举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐，作为与酸性氨基酸的盐的合适例，例如可以举出与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。

其中，优选药学上能够接受的盐。例如，在化合物内具有酸性官能团的情况下，可以举出碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土类金属盐(例如钙盐、镁盐等)等无机盐、铵盐等，另外，在化合物内具有碱性官能团的情况下，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐、或与乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐。

对于本发明化合物的制造方法说明如下。以下的制造方法中的各工序中使用的原料、试剂、以及所得的化合物可以各自形成盐。作为此种盐，例如可以举出与前述的本发明化合物的盐相同的盐等。

在各工序中得到的化合物为游离化合物的情况下，可以利用本身公知的方法转换为作为目标的盐。相反在各工序中得到的化合物为盐的情况下，可以利用本身公知的方法转换为游离体或作为目标的其他种类的盐。

各工序中得到的化合物也可以直接作为反应液、或在作为粗产物得到后，用于下一反应中，或者可以将各工序中得到的化合物依照常法利用浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、色谱等分离方法从反应混合物中分离和/或纯化。

在各工序的原料、试剂的化合物在市场上有售的情况下，可以直接使用市售品。

在各工序的反应中，反应时间可能根据所用的试剂、溶剂而不同，然而在没有特别记载的情况下，通常为1分钟～48小时，优选为10分钟～8小时。

在各工序的反应中，反应温度可能根据所用的试剂、溶剂而不同，然而在没有特别记载的情况下，通常为-78℃～300℃，优选为-78℃～150℃。

在各工序的反应中，压力可能根据所用的试剂、溶剂而不同，然而在没有特别记载的情况下，通常为1个大气压～20个大气压，优选为1个大气压～3个大气压。

在各工序的反应中，有时使用例如Biotage公司制Initiator等微波合成装置。反应温度可能根据所用的试剂、溶剂而不同，然而在没有特别记载的情况下，通常为室温～300℃，优选为50℃～250℃。反应时间可能根据所用的试剂、溶剂而不同，然而在没有特别记载的情况下，通常为1分钟～48小时，优选为1分钟～8小时。

在各工序的反应中，在没有特别记载的情况下，相对于基质使用0.5当量～20当量、优选为0.8当量～5当量的试剂。在使用试剂作为催化剂的情况下，相对于基质使用0.001当量～1当量、优选为0.01当量～0.2当量的试剂。在试剂兼作反应溶剂的情况下，使用溶剂量的试剂。

在各工序的反应中，在没有特别记载的情况下，无溶剂地、或者溶解或悬浮于适当的溶剂中地进行这些反应。作为溶剂的具体例，可以举出实施例中记载的溶剂、或以下的溶剂。

醇类：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等；

醚类：二乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等；

芳香族烃类：氯苯、甲苯、二甲苯等；

饱和烃类：环己烷、己烷等；

酰胺类：N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；

卤代烃类：二氯甲烷、四氯化碳等；

腈类：乙腈等；

亚砜类：二甲亚砜等；

芳香族有机碱类：吡啶等；

酸酐类：乙酸酐等；

有机酸类：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；

无机酸类：盐酸、硫酸等；

酯类：乙酸乙酯等；

酮类：丙酮、甲乙酮等；

水。

上述溶剂可以以适当的比例混合使用两种以上。

在各工序的反应中使用碱的情况下，例如使用以下所示的碱、或实施例中记载的碱。

无机碱类：氢氧化钠、氢氧化镁等；

碱性盐类：碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠等；

有机碱类：三乙基、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶等；

金属醇盐类：乙醇钠、叔丁醇钾等；

碱金属氢化物类：氢化钠等；

金属酰胺类：钠酰胺、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂盐等；

有机锂类：正丁基锂等。

在各工序的反应中使用酸或酸性催化剂的情况下，例如使用以下所示的酸、酸性催化剂、或实施例中记载的酸、酸性催化剂。

无机酸类：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；

有机酸类：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；

路易斯酸：三氟化硼二乙基醚络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。

各工序的反应只要没有特别记载，则可以依照本身公知的方法、例如第5版实验化学讲座、13卷～19卷(日本化学会编)；新实验化学讲座、14卷～15卷(日本化学会编)；精密有机化学修订第2版(L.F.Tietze，Th.Eicher、南江堂)；修订有机人名反应其结构与要点(日文原文：改訂有機人名反応そのしくみとポイント)(东乡秀雄著、讲谈社)；ORGANICSYNTHESES Collective Volume I～VII(JohnWiley&Sons Inc.)；Modern OrganicSynthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著、OXFORD UNIVERSITY出版)；Comprehensive Heterocyclic ChemistryIII、Vol.1～Vol.14(Elesevier Japan株式会社(日文原文：エルゼビア·ジャパン株式会社))；从人名反应学习的有机合成战略(人名反応に学ぶ有機合成戦略)(富岡清監译、化学同人发行)；综合有机转换(日文原文：コンプリヘンシブ·オーガニック·トランスフォーメーションズ)(VCH Publishers Inc.)1989年刊等中记载的方法、或实施例中记载的方法来进行。

在各工序中，官能团的保护或去保护反应可以依照本身公知的方法、例如Wiley-Interscience公司2007年刊《Protective Groups in Organic Synthesis，4th Ed.》(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著)；Thieme公司2004年刊《Protecting Groups 3rdEd.》(P.J.Kocienski著)等中记载的方法、或实施例中记载的方法来进行。

作为醇等的羟基、酚性羟基的保护基，例如可以举出甲氧基甲醚、苄醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃醚等醚型保护基；乙酸酯等羧酸酯型保护基；甲磺酸酯等磺酸酯型保护基；叔丁基碳酸酯等碳酸酯型保护基等。

作为醛的羰基的保护基，例如可以举出二甲基缩醛等缩醛型保护基；环状1，3-二氧杂环己烷等环状缩醛型保护基等。

作为酮的羰基的保护基，例如可以举出二甲基缩醛等缩醛型保护基；环状1，3-二氧杂环己烷等环状缩酮型保护基；邻甲基肟等肟型保护基；N，N-二甲基腙等腙型保护基等。

作为羧基的保护基，例如可以举出甲酯等酯型保护基；N，N-二甲基酰胺等酰胺型保护基等。

作为硫醇的保护基，例如可以举出苄硫醚等醚型保护基；硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯等酯型保护基等。

作为氨基、咪唑、吡咯、吲哚等芳香族杂环的保护基，例如可以举出氨基甲酸苄酯等氨基甲酸酯型保护基；乙酰胺等酰胺型保护基；N-三苯基甲基胺等烷基胺型保护基、甲基磺酰胺等磺酰胺型保护基等。

保护基的除去可以利用本身公知的方法、例如使用酸、碱、紫外光、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基卤硅烷(例如三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷)的方法、还原法等来进行。

在各工序中，在进行还原反应的情况下，作为所使用的还原剂，可以举出氢化铝锂、氢化三乙酰氧基硼钠、氢化氰基硼钠、氢化二异丁基铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、氢化三乙酰氧基硼四甲基铵等金属氢化物类；硼烷四氢呋喃络合物等硼烷类；雷尼镍；雷尼钴；氢；甲酸；三乙基硅烷等。在对碳-碳双键或三键进行还原的情况下，有使用钯-碳、Lindlar催化剂等催化剂的方法。

在各工序中，在进行氧化反应的情况下，作为所使用的氧化剂，可以举出间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等过酸类；高氯酸四丁基铵等高氯酸盐类；氯酸钠等氯酸盐类；亚氯酸钠等亚氯酸盐类；高碘酸钠等高碘酸类；亚碘酰苯(iodosylbenzene)等高化合价碘试剂；二氧化锰、高锰酸钾等具有锰的试剂；四乙酸铅等铅类；氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、琼斯试剂等具有铬的试剂；N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)等卤素化合物类；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶络合物；四氧化锇；二氧化硒；2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)等。

在各工序中，在进行自由基环化反应的情况下，作为所使用的自由基引发剂，可以举出偶氮二异丁腈(AIBN)等偶氮化合物；4-4’-偶氮二-4-氰基戊酸(ACPA)等水溶性自由基引发剂；空气或氧存在下的三乙基硼；过氧化苯甲酰等。另外，作为所使用的自由基反应试剂，可以举出三丁基锡、三(三甲基甲硅烷基)硅烷、1，1，2，2-四苯基二硅烷、二苯基硅烷、碘化钐等。

在各工序中，在进行Wittig反应的情况下，作为所使用的Wittig试剂，可以举出烷叉基膦烷类(alkylidene phosphoranes)等。烷叉基膦烷类可以利用本身公知的方法、例如通过使鏻盐与强碱反应来制备。

在各工序中，在进行Horner-Emmons反应的情况下，作为所使用的试剂，可以举出二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯等膦酰基乙酸酯类；碱金属氢化物类、有机锂类等碱。

在各工序中，在进行Friedel-Crafts反应的情况下，作为所使用的试剂，可以举出路易斯酸与酰基氯的组合、或路易斯酸与烷化剂(例如卤代烷类、醇、烯烃类等)的组合。或者也可以取代路易斯酸，而使用有机酸、无机酸，也可以取代酰基氯，而使用乙酸酐等酸酐。

在各工序中，在进行芳香族亲核取代反应的情况下，作为试剂，可以使用亲核剂(例如胺类、咪唑等)和碱(例如碱性盐类、有机碱类等)。

在各工序中，在进行利用碳负离子的亲核加成反应、利用碳负离子的亲核1，4-加成反应(Michael加成反应)、或利用碳负离子的亲核取代反应的情况下，作为用于产生碳负离子的碱，可以举出有机锂类、金属醇盐类、无机碱类、有机碱类等。

在各工序中，在进行Grignard反应的情况下，作为Grignard试剂，可以举出苯基溴化镁等芳基卤化镁类；甲基溴化镁等烷基卤化镁类。Grignard试剂可以利用本身公知的方法制备，例如以醚或四氢呋喃作为溶剂、使卤代烷或卤代芳基与金属镁反应。

在各工序中，在进行Knoevenagel缩合反应的情况下，使用夹在两个吸电子基团之间的活性亚甲基化合物(例如丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二睛等)及碱(例如有机碱类、金属醇盐类、无机碱类)作为试剂。

在各工序中，在进行Vilsmeier-Haack反应的情况下，使用磷酰氯和酰胺衍生物(例如N，N-二甲基甲酰胺等)作为试剂。

在各工序中，在进行醇类、卤代烷类、磺酸酯类的叠氮化反应的情况下，作为所使用的叠氮化剂，可以举出叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮基三甲基硅烷、叠氮化钠等。例如，在对醇类进行叠氮化时，有使用叠氮磷酸二苯酯和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、使用叠氮基三甲基硅烷和路易斯酸的方法等。

在各工序中，在进行还原氨基化反应的情况下，作为所使用的还原剂，可以举出三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢、甲酸等。在基质为胺化合物时，作为所使用的羰基化合物，可以举出仲甲醛(paraformaldehyde)，此外还可以举出乙醛等醛类、环己酮等酮类。在基质为羰基化合物时，作为所使用的胺类，可以举出氨、甲胺等伯胺；二甲胺等仲胺等。

在各工序中，在进行光延反应的情况下，使用偶氮二羧酸酯类(例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等)及三苯基膦作为试剂。

在各工序中，在进行酯化反应、酰胺化反应、或脲化反应的情况下，作为所使用的试剂，可以举出酰氯、酰溴等酰卤体；酸酐、活性酯体、硫酸酯体等经过活化的羧酸类。作为羧酸的活化剂，可以举出1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等碳二亚胺系缩合剂；氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-n-水合物(DMT-MM)等三嗪系缩合剂；1，1-羰基二咪唑(CDI)等碳酸酯系缩合剂；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)鏻盐(BOP试剂)；碘化2-氯-1-甲基-吡啶(向山试剂)；亚硫酰氯；氯甲酸乙酯等卤代甲酸低级烷基酯；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧三磷酸-2，4，6-三氧化物(T3P)；或它们的组合等。在使用碳二亚胺系缩合剂时，可以还向反应中加入1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等添加剂。

在各工序中，在进行偶联反应的情况下，作为所使用的金属催化剂，可以举出乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)等钯化合物；四(三苯基膦)镍(0)等镍化合物；三(三苯基膦)氯化铑(III)等铑化合物；钴化合物；氧化铜、碘化铜(I)等铜化合物；铂化合物等。可以还向反应中加入碱，作为此种碱，可以举出无机碱类、碱性盐类等。

在各工序中，在进行硫代羰基化反应的情况下，作为硫代羰基化剂的代表例，使用五硫化二磷，然而在五硫化二磷以外，还可以使用2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫醚(Lawesson试剂)等具有1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫醚结构的试剂。

在各工序中，在进行Wohl-Ziegler反应的情况下，作为所使用的卤化剂，可以举出N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、硫酰氯等。此外，通过向反应中加入热、光、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等自由基引发剂，能够使反应加速。

在各工序中，在进行羟基的卤代反应的情况下，作为所使用的卤代剂，可以举出氢卤酸和无机酸的酰卤化物，具体而言，对于氯化，可以举出盐酸、亚硫酰氯、三氯氧化磷等，对于溴化，可以举出48％氢溴酸等。另外，也可以使用通过三苯基膦与四氯化碳或四溴化碳等的作用而从醇得到卤代烷的方法。或者，也可以使用经由将醇转化为磺酸酯、然后使之与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应的两步反应来合成卤代烷体的方法。

在各工序中，在进行Arbuzov反应的情况下，作为所使用的试剂，可以举出溴乙酸乙酯等卤代烷类；亚磷酸三乙酯、亚磷酸三异丙酯等亚磷酸酯类。

在各工序中，在进行磺酸酯化反应的情况下，作为所使用的磺酰化剂，可以举出甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等。

在各工序中，在进行水解反应的情况下，使用酸或碱作为试剂。另外，在进行叔丁酯的酸水解反应时，为了将副生成的叔丁基阳离子还原性地捕获，有时加入甲酸、三乙基硅烷等。

在各工序中，在进行脱水反应的情况下，作为所使用的脱水剂，可以举出硫酸、五氧化二磷、三氯氧化磷、N，N’-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多聚磷酸等。

在各工序中，在进行硝化反应的情况下，作为所使用的硝化剂，可以举出硝酸、发烟硝酸、硝酸铜等，利用浓硫酸、乙酸酐等进行活化后实施。

在各工序中，在进行Sandmeyer反应的情况下，作为所使用的重氮化剂，可以举出亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯等，利用浓硫酸、浓氢溴酸、浓盐酸等进行活化后实施。作为重氮盐的卤化剂，可以举出碘化钾、溴化铜(I)、氯化铜(I)等。

在各工序中，在进行重氮环化反应的情况下，作为所使用的重氮化剂，可以举出亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯等，利用浓硫酸、浓氢溴酸、浓盐酸等进行活化后实施。

在各工序中，在进行醇类或胺类或在环内具有NH基的芳香族杂环(例如咪唑、吡唑)等的烷化反应的情况下，作为烷化剂，可以举出任选被取代的卤代烷(例如碘甲烷)或具有任选被取代的C_1-6烷基磺酰氧基作为离去基团的任选被取代的烷基、或具有任选被C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰氧基的任选被取代的烷基、或2-氯-2，2-二氟乙酸钠、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸等。另外，作为使用的碱，可以举出有机锂类、金属醇盐类、无机碱类、有机碱类等。

在各工序中，在进行氟化反应的情况下，作为所使用的氟化剂，可以举出DAST(二乙氨基三氟化硫)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(Selectfluor)、4-叔丁基-2，6-二甲基苯基三氟化硫(FLUOLEAD)等。

在各工序中，在进行偶联反应的情况下，作为偶联反应，可以举出铃木偶联、Stille偶联、Buchwald-Hartwig偶联、根岸偶联、沟吕木-Heck反应、使用了氰化铜或氰化锌的氰基化反应等。关于偶联反应中使用的金属催化剂、膦配体、以及碱等试剂，在上述的试剂以外，还可以按照本身公知的方法[例如J.F.Hartwig，S.Shekhar，Q.Shen，F.Barrios-Landeros，The Chemistry of Anilines中，Z.Rappoport，Ed.，Wiley-Intersicence，NewYork(2007)；L.Jiang，S.L.Buchwald，Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions中，2^ndEd.，A.deMeijere，F.Diederich，Eds.，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2004)；J.F.Hartwig，Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis中，A.deMeijere，F.Diederich，Eds.，Wiley，NewYork(2002)；J.F.Hartwig，Modern AminationMethods中，A.Ricci，Ed.，Wiley-VCH，Weinheim，(2000)中记载的方法]、或与它们对应的方法使用。

以下，对化合物(I)的制造方法进行说明。

以下的反应式中的各记号只要没有特别记载，则表示与上文相同的含义。原料化合物在没有叙述具体的制法的情况下，可以容易地获取市售的产品，或者可以利用本身公知的方法或与之对应的方法及实施例中记载的方法进行制造。

在进行各工序的反应时，在存在发生目标以外的反应的反应性部位的情况下，可以根据需要利用本身公知的方法向该反应性部位预先导入保护基，在进行目标的反应后仍然利用本身公知的方法将该保护基除去。

例如，在原料化合物、中间体中作为取代基具有氨基、羧基或羟基的情况下，这些基团可以由肽化学等中通常使用的保护基保护。该情况下，在反应后，根据需要除去保护基，由此能够得到目标化合物。

对化合物(I)中A为下式(AI)所示的化合物(Ia)的制造方法说明如下。

[化40]

[化41]

对化合物(I)中A为下式(AII)所示的化合物(Ib)的制造方法说明如下。

[化42]

[化43]

作为GSK3α/β及GCN2的配体，对下式所示的化合物(II)的制造方法说明如下。

[化44]

[化45]

作为BRD的配体的(IIIa)及作为ABL、BCR-ABL、SRC、KIT、DDR、TEC、EPH-A2、PDGFR等的配体的(IVa)可以利用本身公知的方法或依照它的方法或实施例中记载的方法来制造。

[化46]

也可以通过将如此所述地得到的化合物(I)的取代基应用本身公知的方法进行转化(即取代基的导入、官能团转化或连接体及蛋白质的配体的导入)，来制造化合物(I)中含有的其他化合物或其盐。作为取代基的导入、官能团转化或连接体及蛋白质的配体的导入的方法，使用公知的一般的方法，例如可以举出卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)、任选被卤代的C1-6烷基磺酰氧基[例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基(三氟甲磺酸酯)]向甲基、环丙基、乙烯基、氰基、甲酰基、羰基、羧基、羟基、氨基、硼烷基等的转化；甲酰基的基于Seyferth-Gilbert增碳反应的向乙炔基的转化；酯的基于水解的向羧基的转化；羧基的基于酰胺化的向氨基甲酰基的转化；羧基的基于还原的向羟甲基的转化；羰基的基于还原、烷化的向醇体的转化；羰基的还原氨基化；羰基的肟化；氨基的酰化；氨基的脲化；氨基的磺酰化；氨基的烷化；基于胺的活性卤素的置换或氨基化；羟基的烷化；羟基的置换或氨基化；杂环氮的烷化；杂环氮原子的酰化；杂环氮原子的磺酰化；等。

在进行这些反应时，在存在发生目标以外的反应的反应性部位的情况下，也可以根据需要利用本身公知的方法向该反应性部位预先导入保护基，在进行目标的反应后仍然利用本身公知的方法将该保护基除去，制造包含于本发明的范围中的化合物。

例如，在原料化合物、中间体中作为取代基具有氨基、羧基或羟基的情况下，这些基团可以由肽化学等中通常使用的保护基保护。该情况下，在反应后，根据需要除去保护基，由此能够得到目标化合物。

利用上述制造方法得到的化合物(I)可以利用公知的方法、例如溶剂萃取、溶液的pH变换、相转移(phase transfer)、结晶、重结晶、色谱进行分离纯化。

在化合物(I)含有旋光异构体、立体异构体、区域异构体、旋转异构体的情况下，它们也作为化合物(I)含有，并且可以利用本身公知的合成方法、分离方法作为单一产物各自获得。例如，在化合物(I)中存在旋光异构体时，从该化合物拆分出的旋光异构体也包含于化合物(I)中。

此处，旋光异构体可以利用本身公知的方法来制造。

化合物(I)可以是晶体。

化合物(I)的晶体(以下有时简记为本发明的晶体)可以通过对化合物(I)应用本身公知的结晶化法进行结晶化来制造。

化合物(I)可以是药学上能够接受的共晶或共晶盐。此处，所谓共晶或共晶盐，是指在室温由两种或两种以上的独特的固体构成的结晶性物质，这些固体各自具有不同的物理特性(例如结构、熔点、熔解热、吸湿性、溶解性及稳定性)。共晶或共晶盐可以依照本身公知的共晶化法来制造。

化合物(I)可以是水合物，也可以是非水合物，可以是非溶剂合物，也可以是溶剂合物。

此外，将¹H转化为²H(D)的氘转化体也包含于化合物(I)中。

化合物(I)可以由同位素(例如³H、¹³C、¹⁴C、¹⁸F、³⁵S、¹²⁵I)等标记。由同位素标记或取代了的化合物(I)例如可以用作正电子发射断层扫描技术(Positron EmissionTomography：PET)中使用的示踪剂(PET示踪剂)，且可以期待在医疗诊断等领域中有用。

化合物(I)可以作为前体药物使用。

化合物(I)的前体药物是在生物体内的生理条件下通过酶、胃酸等的反应而转化为化合物(I)的化合物，即通过酶来引起氧化、还原、水解等而转化为化合物(I)的化合物、通过胃酸等来引起水解等而转化为化合物(I)的化合物。

作为化合物(I)的前体药物，可以举出：

化合物(I)的氨基被酰基化、烷基化或磷酸化而得的化合物(例如化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰基氧基甲基化或叔丁基化而得的化合物)；

化合物(I)的羟基被酰基化、烷基化、磷酸化或硼酸化而得的化合物(例如化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化而得的化合物)；化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化而得的化合物(例如化合物(I)的羧基被乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰基氧基甲酯化、乙氧基羰氧基乙酯化、邻苯二甲酸基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲酯化、环己氧基羰基乙酯化或甲基酰胺化而得的化合物)等。这些化合物可以利用本身公知的方法由化合物(I)制造。

另外，化合物(I)的前体药物也可以是像广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷分子设计163页至198页中记载的那样的、在生理条件下转化为化合物(I)的前体药物。

本说明书中，前体药物可以形成盐，作为该盐，可以举出作为前述的式(I)所示的化合物的盐例示的盐。

化合物(I)也可以作为蛋白质分解诱导剂或与蛋白质分解诱导剂的E3连接酶结合的配体使用。在使用化合物(I)作为与蛋白质分解诱导剂的E3连接酶结合的配体的情况下，化合物(I)可以直接或经由连接体与靶蛋白的配体结合。

化合物(I)可以与附加功能的化合物、例如穿膜肽(Cell Penetrating Peptide：CPP)或将化合物停留在肠道的药动团(例如短链肽、糖及由季铵加帽了的聚氧化乙烯等)等连结后使用，化合物(I)可以直接或经由连接体与附加功能的化合物结合。

化合物(I)也可以作为抗体(或肽性的抗原识别序列)-药物复合体中的效应分子(payload)(上述相当于药物的部分)使用。在使用化合物(I)作为效应分子的情况下，化合物(I)可以直接或经由连接体与抗体(或肽性的抗原识别序列)结合。

在使用化合物(I)作为效应分子的情况下，除了本说明书中例示的连接体以外，还可以使用像Chem.Rev.，114，9154-9218(2014)、Pharma.Res.32，3526-3540(2015)、Bioconjugate Chem.21，5-13(2010)、The AAPS journal，17，339-351(2015)、国际公开第2011/005761号等中记载的那样的连接体。

化合物(I)或其前体药物(本说明书中，有时简记为“本发明化合物”)具有IAP结合(抑制)活性，对于哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴、人)而言，作为癌的预防或治疗剂、癌的增殖抑制剂、癌转移抑制剂、凋亡促进剂等是有用的。

另外，本发明化合物对于哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴、人)而言，具有诱导作为靶子的蛋白质(特别是与病情相关联的蛋白质)的分解的活性，对于作为靶子的蛋白质所参与的疾病的预防或治疗剂是有用的。本发明化合物依照其作用机理，可以对成为靶子的蛋白质所参与的所有疾病(例如癌、炎症性疾病、自身免疫性疾病、骨-关节退行性疾病、中枢性疾病、心脏病、代谢性疾病、传染性疾病等)的预防或治疗有效。其中，可以期待对于癌的治疗或预防有效，然而并不限定于此。

另外，本发明化合物在药效表达、药代动力学(吸收性、分布、代谢、排泄等)、溶解性(水溶性等)、与其他医药品的相互作用、安全性(急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、癌原性等毒性低)、稳定性(化学稳定性、对酶的稳定性等)等方面，在其中的至少一个方面优异，因此作为药物而言有用。

所谓癌，例如可以举出大肠癌(例如结肠癌、直肠癌、肛门癌、家族性大肠癌、遗传性非息肉病性大肠癌、消化道间质瘤)、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮细胞瘤)、间皮细胞瘤、胰腺癌(例如胰管癌、胰腺内分泌肿瘤)、咽癌、喉癌、食道癌、胃癌(例如乳头状腺癌、粘液性腺癌、腺鳞癌)、十二指肠癌、小肠癌、乳腺癌(例如浸润性导管癌、非浸润性导管癌、炎症性乳腺癌)、卵巣癌(例如卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤)、睾丸癌、前列腺癌(例如激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌)、肝癌(例如肝细胞瘤、原发性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例如甲状腺髓样癌)、肾癌(例如肾细胞癌(例如透明细胞型肾细胞癌)、肾盂和输尿管中的转移细胞癌)、子宮癌(例如子宫颈癌、子宫体癌、子宫肉瘤)、妊娠绒毛膜癌、脑肿瘤(例如成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、松果体星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、垂体腺瘤)、视网膜胚细胞瘤、皮肤癌(例如基底细胞瘤、恶性黑色素瘤(黑素瘤))、肉瘤(例如横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、梭形细胞肉瘤、骨肉瘤)、恶性骨肿瘤、膀胱癌、血液癌(例如多发性骨髓瘤、白血病(例如急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病)、恶性淋巴瘤、霍奇金病、慢性骨髓增殖性疾病)、原发性未知的癌症]的预防或治疗、癌的增殖抑制、转移抑制、凋亡促进、癌前病变(例如骨髓增生异常综合征)。

另外，所谓炎症性疾病，例如可以举出急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎症性骨病、炎症性肺病、炎症性肠病、腹腔病、肝炎、全身性炎症反应综合征(SIRS)、术后或创伤后炎症、肺炎、特发性肺纤维化、肾炎、急性肾损伤、脑膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜损伤、脑膜炎、脊柱炎、关节炎、皮炎、慢性肺炎、支气管炎、肺梗塞、矽肺、肺结节病、糖尿病性肾病、葡萄膜炎、化脓性汗腺炎等。

另外，所谓自身免疫性疾病，例如可以举出类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎等)、干燥综合征、贝切特病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、卡斯尔曼病、强直性脊柱炎、多发性肌炎、皮肌炎、结节性多发性动脉炎、混合性结缔组织病、硬皮病、深部红斑狼疮、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、I型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、移植物抗宿主病、艾迪生氏病、免疫应答异常、关节炎、皮炎、放射性皮炎、原发性胆汁性肝硬化等。

另外，所谓骨-关节退行性疾病，例如可以举出类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨关节炎、骨质减少症、骨白塞病(bone Behcet′s disease)、软骨病等。

另外，所谓中枢性疾病，例如可以举出精神分裂症、阿尔茨海默病(例如阿尔茨海默型痴呆症)、帕金森病、亨廷顿病、Rubenstein-Taybis综合征、肌营养不良、Rett综合征、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease)、抑郁症等。

另外，所谓心脏病，例如可以举出慢性心力衰竭、急性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、缺血性心脏病、心肌病、心肌炎、瓣膜疾病等。

所谓代谢性疾病，例如可以举出症状性肥胖、基于单纯性肥胖的肥胖症、肥胖引发的病状或疾病、饮食障碍、糖尿病(例如I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖型糖尿病)、高脂血症(例如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高密度脂蛋白胆固醇血症、低密度脂蛋白胆固醇血症、餐后高脂血症)、代谢综合征、非酒精性脂肪肝等。

另外，所谓传染性疾病，例如可以举出流感感染、疟疾、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、急性细菌性脑膜炎、幽门螺旋杆菌感染、侵袭性金黄色葡萄球菌感染、结核病、全身性真菌感染、单纯疱疹病毒感染、水痘-带状疱疹病毒感染、人乳头瘤病毒感染、急性病毒性脑炎、脑炎、脑膜炎、感染引发的免疫功能低下等。

本发明化合物可以直接地、或配合药理学上可以接受的载体而作为药物向哺乳动物(优选为人)口服或非口服地给药。

以下，对含有本发明化合物而成的药物(有时简记为“本发明的药物”)进行详述。作为本发明的药物的剂形，例如可以举出片剂(例如糖衣片、薄膜衣片、舌下片、口含片、口服速溶片)、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂(例如软胶囊、微胶囊)、糖浆剂、乳剂、混悬液、薄膜(例如口腔崩解膜、口腔粘膜贴膜)等口服制剂。另外，作为本发明的药物的剂形，例如还可以举出注射剂、滴注剂、透皮剂(例如离子电渗疗法透皮制剂)、栓剂、软膏剂、鼻腔制剂、肺制剂、滴眼剂等非口服制剂。另外，本发明的药物可以是速释制剂、缓释制剂(例如缓释微胶)等控释制剂。

本发明的药物可以利用制剂技术领域中通常使用的公知的制造方法(例如日本药典中记载的方法)来制造。另外，在本发明的药物中，根据需要，可以适当地含有适量制剂领域中通常使用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、着色剂、防腐剂、芳香剂、矫味剂、稳定剂、增稠剂等添加剂。

作为所述的药理学上可以接受的载体，可以举出这些添加剂。

例如，片剂可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等制造，丸剂及颗粒剂可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂制造。另外，粉剂及胶囊剂可以使用赋形剂等制造，糖浆剂可以使用甜味剂等制造，乳剂或混悬液可以使用悬浮剂、表面活性剂、乳化剂等制造。

作为赋形剂的例子，可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘草粉末、甘露糖醇、碳酸氢钠、磷酸钙、硫酸钙。

作为粘合剂的例子，可以举出5至10重量％淀粉糊液、10至20重量％阿拉伯胶液或明胶液、1至5重量％黄蓍胶液、羧甲基纤维素液、海藻酸钠液、甘油。

作为崩解剂的例子，可以举出淀粉、碳酸钙。

作为润滑剂的例子，可以举出硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、精制滑石。

作为甜味剂的例子，可以举出葡萄糖、果糖、转化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油、单糖浆。

作为表面活性剂的例子，可以举出月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯80、脱水山梨糖醇单脂肪酸酯、硬脂酸聚烃氧40酯。

作为悬浮剂的例子，可以举出阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、膨润土。

作为乳化剂的例子，可以举出阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、聚山梨酸酯80。

例如，在本发明的药物为片剂的情况下，该片剂可以依照本身公知的方法，如下所述制备，即，向本发明化合物中添加例如赋形剂(例如乳糖、白糖、淀粉)、崩解剂(例如淀粉、碳酸钙)、粘合剂(例如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素)或润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000)并压缩成形，然后根据需要，为了掩盖味道、实现肠溶性或缓释性的目的，利用本身公知的方法进行包衣。作为包衣中使用的包衣剂，例如可以使用羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、Tween80、Pluronic F68、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟甲基纤维素、Eudragit(Rohm公司制、德国、甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)及色素(例如氧化铁红、二氧化钛)。

作为所述注射剂，除了包括静脉注射剂以外，还包括皮下注射剂、皮内注射剂、肌肉注射剂、腹腔内注射剂、点滴注射剂等。

可以利用本身公知的方法来制备该注射剂，即，将本发明化合物溶解、悬浮或乳化在无菌的水性液或油性液中。作为水性液，可以举出包含生理盐水、葡萄糖、其他的辅助药的等张溶液(例如D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、氯化钠)等。该水性液可以包含适当的助溶剂，例如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子性表面活性剂(例如聚山梨酸酯80、HCO-50)。作为油性液，可以举出芝麻油、大豆油等。该油性液可以包含适当的助溶剂。作为该助溶剂，可以举出苯甲酸苄酯、苯甲醇等。另外，该注射剂中可以配合缓冲剂(例如磷酸缓冲液、乙酸钠缓冲液)、止痛剂(例如苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因)、稳定剂(例如人血清白蛋白、聚乙二醇)、防腐剂(例如苯甲醇、苯酚)等。所制备出的注射液通常可以填充于安瓿中。

本发明的药物中的本发明化合物的含量根据制剂的形态而不同，然而通常相对于整个制剂而言为约0.01至约100重量％，优选为约2至约85重量％，更优选为约5至约70重量％。

本发明的药物中的添加剂的含量根据制剂的形态而不同，然而通常相对于整个制剂而言为约1至约99.9重量％，优选为约10至约90重量％。

本发明化合物稳定并且低毒性，可以安全地使用。本发明化合物的1天的给药量根据患者的状态、体重、化合物的种类、给药途径等而不同，然而例如在出于癌的治疗目的对患者进行口服给药的情况下，对于成人(体重约60kg)每1天的给药量而言，作为本发明化合物为约1至约1000mg，优选为约3至约300mg，更优选为约10至约200mg，可以将它们1次性地或分为2至3次地给药。

在将本发明化合物非口服给药的情况下，通常以液剂(例如注射剂)的形式给药。本发明化合物的1次给药量根据给药对象、靶器官、症状、给药方法等而不同，然而例如通常相对于每1kg体重优选通过静脉注射施用约0.01至约100mg、优选为约0.01至约50mg、更优选为约0.01至约20mg的本发明化合物。

本发明化合物在作为癌的预防或治疗使用时，可以与其他的药物同时使用。具体而言，本发明化合物可以与激素治疗剂、化学治疗剂、免疫治疗剂或抑制细胞生长因子及其受体的作用的药剂等药物并用。以下，将能够与本发明化合物并用的药物简记为伴用药物。

作为“激素治疗剂”，例如可以使用磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌醚、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸赛普龙、达那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮(gestrinone)、美帕曲星、雷诺昔酚、奥美昔芬(ormeloxifene)、左美洛昔芬、抗雌激素(例如柠檬酸它莫西芬、柠檬酸托瑞米芬)、丸剂(pill preparations)、美雄烷、睾内酯(testrolactone)、氨鲁米特、LH-RH激动剂(例如乙酸性瑞林、布舍瑞林、乙酸亮丙瑞林)、屈洛昔芬、环硫雄醇、乙炔雌二醇磺酸酯、芳族酶抑制药(例如盐酸法屈唑、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美坦)、抗雄激素(例如氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺(enzalutamide))、5α-还原酶抑制药(例如非那雄胺、依立雄胺、度他雄胺(dutasteride))、肾上腺皮质激素系药剂(例如地塞米松、泼尼松龙(predonisolone)、倍他米松、氟羟脱氢皮醇)、雄激素合成抑制药(例如阿比特龙)、类视黄醇和延迟类视黄醇代谢的药物(例如利阿唑)、甲状腺激素以及它们的DDS(药物递送系统)制剂。

作为“化学治疗剂”，例如可以使用烷化剂、抗代谢药物、抗癌性抗生素、植物来源抗癌剂。

作为“烷化剂”，例如可以使用氮芥、氮芥-N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫替派、卡波醌(carboquone)、对甲苯磺酸英丙舒凡(improsulfan tosylate)、白消安、盐酸尼莫司汀、二溴甘露醇、苯丙氨酸氮芥、达卡巴嗪、雷莫司汀(Ranimustine)、雌莫司汀磷酸钠、曲他胺、卡莫司汀、环己亚硝脲、链脲霉素、双溴丙基哌嗪、依托格鲁、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、盐酸二溴螺氯铵(dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀、松龙苯芥、嘌嘧替派(Pumitepa)、苯达莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡(treosulfan)、氯乙环磷酰胺、净司他丁斯酯、阿多来新、半胱胺亚硝脲(cystemustine)、比折来新(bizelesin)以及它们的DDS制剂。

作为“抗代谢药物”，例如可以使用巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、硫肌苷、氨甲喋呤、培美曲唑(Pemetrexed)、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabineocfosphate)、安西他滨盐酸盐、5-FU系药剂(例如氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨、乙嘧替氟(emitefur)、卡培他滨)、氨基蝶呤、奈拉滨(nelzarabine)、左亚叶酸钙(leucovorin calcium)、硫鸟嘌呤(tabloid)、甘氨硫嘌呤(butocine)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、克拉屈滨、乙嘧替氟(emitefur)、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、丙脒腙、噻唑呋啉、氨莫司汀、苯达莫司汀以及它们的DDS制剂。

作为“抗癌性抗生素”，例如可以使用放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星以及它们的DDS制剂(例如包裹多柔比星的PEG脂质体)。

作为“植物来源抗癌剂”，例如可以使用依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸醛基长春碱、硫酸去乙酰长春酰胺、鬼臼噻吩糖苷、太平洋紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛(cabazitaxel)、长春瑞宾以及它们的DDS制剂。

作为“免疫治疗剂”，例如可以使用溶链菌制剂(picibanil)、云芝多糖K(krestin)、裂裥菌素、蘑菇多糖、乌苯美司、干扰素、白介素、巨噬细胞菌落刺激因子、粒细胞菌落刺激因子、红细胞生成素、淋巴细胞毒素、BCG疫苗、小棒状杆菌、左旋四咪唑、多糖K、苯咪唑丙酸(procodazol)、抗CTLA4抗体(例如易普利单抗(ipilimumab)、替西木单抗(tremelimumab))、抗PD-1抗体(例如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab))、抗PD-L1抗体。

作为“抑制细胞生长因子及其受体的作用的药剂”中的“细胞生长因子”，只要是促进细胞的生长的物质，则可以任意的物质，通常可以举出如下的因子，其为分子量为20000以下的肽，并且能够通过与受体的结合而在低浓度下发挥作用，具体而言，可以使用(1)EGF(表皮生长因子)或具有与EGF实质上相同活性的物质〔例如TGFα〕、(2)胰岛素或具有与胰岛素实质上相同活性的物质〔例如胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2〕、(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或具有与FGF实质上相同活性的物质〔例如酸性FGF、碱性FGF、KGF(角质形成细胞生长因子)、FGF-10〕、(4)其他细胞生长因子〔例如CSF(克隆刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、IL-2(白细胞介素-2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板源生长因子)、TGFβ(转化生长因子β)、HGF(肝细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)、调节蛋白、血管生成素〕。

作为“细胞生长因子的受体”，只要是与上述的细胞生长因子具有结合能力的受体，则可以是任何的受体，具体而言，可以使用EGF受体、调节蛋白受体(例如HER3)、胰岛素受体、IGF受体-1、IGF受体-2、FGF受体-1或FGF受体-2、VEGF受体、血管生成素受体(例如Tie2)、PDGF受体等。

作为“抑制细胞生长因子及其受体的作用的药剂”，可以使用EGF抑制剂、TGFα抑制剂、调节蛋白抑制剂、胰岛素抑制剂、IGF抑制剂、FGF抑制剂、KGF抑制剂、CSF抑制剂、EPO抑制剂、IL-2抑制剂、NGF抑制剂、PDGF抑制剂、TGFβ抑制剂、HGF抑制剂、VEGF抑制剂、血管生成素抑制剂、EGF受体抑制剂、HER2抑制剂、HER4抑制剂、胰岛素受体抑制剂、IGF-1受体抑制剂、IGF-2受体抑制剂、FGF受体-1抑制剂、FGF受体-2抑制剂、FGF受体-3抑制剂、FGF受体-4抑制剂、VEGF受体抑制剂、Tie-2抑制剂、PDGF受体抑制剂、Abl抑制剂、Raf抑制剂、FLT3抑制剂、c-Kit抑制剂、Src抑制剂、PKC抑制剂、Smo抑制药、ALK抑制药、ROR1抑制药、Trk抑制剂、Ret抑制剂、mTOR抑制剂、Aurora抑制剂、PLK抑制剂、MEK(MEK1/2)抑制剂、MET抑制剂、CDK抑制剂、Akt抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂等。更具体而言，可以使用抗VEGF抗体(例如贝伐单抗(Bevacizumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab))、抗HER2抗体(例如曲妥珠单抗(Trastuzumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab))、抗EGFR抗体(例如西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab))、抗HGF抗体、伊马替尼(Imatinib)、埃洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、达沙替尼(Dasatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、依鲁替尼(Ibrutinib)、博舒替尼(Bosutinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、克唑替尼(Crizotinib)、阿雷替尼(Alectinib)、维莫德吉(Vismodegib)、阿西替尼(Axitinib)、莫特塞尼(Motesanib)、尼洛替尼(Nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯基乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(Vandetanib)、西罗莫司(Temsirolimus)、依维莫司(Everolimus)、恩扎妥林(Enzastaurin)、陶扎色替(Tozasertib)、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)氨基甲酰基甲基]-1H-吡唑-3-基氨基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙基氨基]乙基酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2，6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基氨基]苯甲酸、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2，4，6-三甲氧基苯基)乙烯基磺酰基甲基]苯基]甘氨酸钠盐(ON-1910Na)、伏拉塞替(Volasertib)、司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)、N-[2(R)，3-二羟基丙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-0325901)、博舒替尼(Bosutinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、阿法替尼(Afatinib)、艾代拉里斯(idelalisib)、色瑞替尼(Ceritinib)、达拉非尼(Dabrafenib)等。

在上述的药物以外，还可以使用天冬酰胺酶、醋葡醛内酯、盐酸甲基苄肼、原卟啉-钴络合盐、汞血卟啉-钠、拓扑异构酶I抑制药(例如依立替康、托泊替康、Indotecan、Indimitecan)、拓扑异构酶II抑制药(例如索布佐生)、分化诱导剂(例如类视黄醇、维生素D类)、其他血管生成抑制药(例如烟曲霉素、鲨鱼提取物、COX-2抑制药)、α-阻断剂(例如盐酸坦洛新)、二膦酸(例如帕米膦酸盐、唑来膦酸盐)、沙利度胺、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(Pomalidomide)、5-氮胞苷、地西他滨、蛋白酶体抑制药(例如硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、艾莎佐米(ixazomib))、NEDD8抑制药(例如Pevonedistat)、UAE抑制药、PARP抑制药(例如奥拉帕尼(Olaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、维利帕尼(Veliparib))、抗CD20抗体(例如利妥昔单抗(Rituximab)、奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab))、抗CCR4抗体(例如Mogamulizumab)等抗肿瘤抗体、抗体药物复合体(例如曲妥珠单抗-美坦新(trastuzumab emtansine)、贝伦妥单抗-维多汀(brentuximab vedotin))等作为伴用药物。

本发明化合物在用于癌以外的用途时，在上述伴用药物以外，例如还可以使用抗菌药、抗真菌药、非甾体类抗炎药、甾体药、抗凝血药、抗血小板药、溶栓药、免疫调节药、抗原虫药、镇咳/祛痰药、镇静剂、麻醉剂、麻醉拮抗药、抗溃疡药、高脂血症治疗用药、动脉硬化症治疗用药、高密度脂蛋白提高剂、不稳定斑块稳定剂、心肌保护药、甲状腺功能减退症治疗用药、肾病综合征治疗用药、慢性肾衰竭治疗用药、利尿剂、高血压治疗用药、心脏衰竭治疗用药、肌肉松弛药、抗癫痫药、强心药、血管扩张剂、血管收缩剂、抗心律失常药物、糖尿病治疗用药、升压药、安神药、抗精神病药、阿尔兹海默病治疗用药、抗帕金森药、肌萎缩性脊髓侧索硬化症治疗用药、神经营养因子、抗抑郁剂、精神分裂症治疗用药、维生素药、维生素衍生物、关节炎治疗用药、抗风湿病药、抗过敏药、抗哮喘药、特异性皮炎治疗用药、过敏性鼻炎治疗用药、尿频/尿失禁治疗用药、蛋白质分解药、蛋白质分解酶抑制药、抗SIDS药、抗脓毒症药、抗感染性休克药、内毒素拮抗剂或抗体、信号转导抑制药、炎症性介质活性抑制药、炎症性介质活性抑制抗体、炎症性介质产生抑制药、抗炎症性介质活性抑制药、抗炎症性介质活性抑制抗体、抗炎症性介质产生抑制药、α1肾上腺素受体激动剂、止吐剂、高铁血红蛋白增加防止剂等作为伴用药物。

(1)抗菌药

(i)磺胺制剂

磺胺甲噻二唑、磺胺异噁唑、磺胺莫托辛、磺胺甲噻二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶银等。

(ii)喹啉系抗菌药

萘啶酮酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲苯磺酸妥舒沙星、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星等。

(iii)抗结核药

异烟肼、乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)、对氨基水杨酸(对氨基水杨酸钙)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、利福平、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸等。

(iv)抗酸菌药

氨苯砜(diaphenyl sulfone)、利福平等。

(v)抗病毒药

碘苷、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦等。

(vi)抗HIV药

叠氮胸苷、去羟肌苷、扎西他滨、硫酸茚地那韦乙醇化物、利托那韦等。

(vii)抗螺旋体药

(viii)抗生素

盐酸四环素、氨苄西林、哌拉西林、庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素、青紫霉素、托普霉素、阿米卡星、弗氏霉素、紫苏霉素、四环素、土霉素、吡咯甲基四环素、多西环素、氨苄西林、哌拉西林、替卡西林、头孢噻吩、头孢匹林、头孢噻啶、头孢克洛、头孢氨苄、头孢沙定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢替安、头孢呋辛、头孢替安、头孢替安酯(cefotiam hexetil)、头孢呋辛酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯(cefditoren pivoxil)、头孢他啶、头孢匹胺、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁、头孢拉宗、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢唑林、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、拉氧头孢、噻嗯霉素、磺酰胺菌素(sulfazecin)、氨曲南或它们的盐、灰黄霉素、兰卡杀菌素类等。

(2)抗真菌药

(i)多烯系抗生素(例如两性霉素B、制霉菌素、抗滴虫霉素)

(ii)灰黄霉素、吡咯尼林等

(iii)胞嘧啶代谢拮抗药(例如氟胞嘧啶)

(iv)咪唑衍生物(例如益康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、联苯苄唑、氯康唑)

(v)三唑衍生物(例如氟康唑、伊曲康、唑系化合物〔2-〔(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-4-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮〕)

(vi)硫代氨基甲酸衍生物(例如托萘酯)

(vii)棘白菌素系衍生物(例如卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净)等。

(3)非甾体类抗炎药

醋氨酚、非那西汀、乙水杨胺、舒尔必宁、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、双氯芬酸钠、环氧洛芬钠、苯丁唑酮、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆、别嘌醇、金硫基苹果酸钠、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸吗啡、水杨酸、阿托品、莨菪胺、吗啡、哌替啶、利富吩、酮洛芬、萘普生、氧吗啡酮、美洛昔康、西乐葆、罗非考昔或其盐等。

(4)甾体药

地塞米松、己雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、氟羟泼尼松龙、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、醋酸氟轻松、氟轻松、泼尼松龙(predonisolone)、甲泼尼龙(methylpredonisolone)、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、丙酸倍氯米松、雌三醇等。

(5)抗凝血药

肝素钠、枸橼酸钠、激活性蛋白C、组织因子途径抑制剂、抗凝血酶III、达肝素钠、华法林钾、阿加曲班、加贝酯、枸橼酸钠等。

(6)抗血小板药

奥扎格雷钠、二十碳五烯酸乙酯、贝前列素钠、前列地尔、盐酸噻氯匹定、已酮可可豆碱、双嘧达莫等。

(7)溶栓药

替来激酶(Tisokinase)、尿激酶、链激酶等。

(8)免疫调节药

环孢灵、他克莫司、胍立莫司、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞血清、干燥磺化的免疫球蛋白、红细胞生成素、集落刺激因子、白介素、干扰素等。

(9)抗原虫药

甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、柠檬酸乙胺嗪、盐酸奎宁、硫酸奎宁等。

(10)镇咳/祛痰药

盐酸麻黄碱、盐酸诺司咳平、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸异丙肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱、盐酸诺司咳平、阿洛拉胺、氯苯达诺、比哌乙胺(picoperidamine)、氯哌斯汀、胡椒喘定、异丙基肾上腺素、柳丁氨醇、叔丁喘宁(terbutaline)、羟蒂巴酚、盐酸吗啡、氢溴酸右美沙芬(dextromethorfan hydrobromide)、盐酸氧可酮、磷酸二甲啡烷(dimemorphane phosphate)、替培定(tipepidine hibenzate)、枸橼酸维静宁、盐酸氯苯达诺、苯佐那酯、愈创甘油醚、必嗽平、盐酸氨溴素、乙酰半胱氨酸、盐酸乙基半胱氨酸、羧甲半胱氨酸等。

(11)镇静剂

盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品、苯巴比妥、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、硝基安定、艾司唑仑、氟西泮、卤噁唑仑、三唑仑、氟硝西泮、溴米索伐(bromovalerylurea)、水合氯醛、磷酸三氯乙酯钠等。

(12)麻醉剂

(12-1)局部麻醉剂

盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸待布卡因、盐酸潘妥卡因、盐酸卡波卡因、盐酸布比卡因、盐酸丁氧普鲁卡因、苯佐卡因、奥昔卡因)等。

(12-2)全身麻醉剂

(i)吸入式麻醉剂(例如醚、卤烷、一氧化二氮、异氟烷、恩氟烷)、

(ii)静脉内麻醉剂(例如盐酸氯胺酮、氟哌利多、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、戊巴比妥)等。

(13)麻醉拮抗药

莱瓦洛芬、烯丙吗啡、纳洛酮或其盐等。

(14)抗溃疡药

胃复安、盐酸组氨酸、兰索拉唑、灭吐灵、哌仑西平、西眯替丁、甲胺呋硫、法莫替丁、尿抑胃激素、奥昔卡因、丙谷胺、奥美拉唑、硫糖铝、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素铝、替普瑞酮、前列腺素等。

(15)高脂血症治疗用药

HMG-CoA还原酶抑制药(例如普伐他汀、西伐他汀、阿托伐他汀等)、贝特类(fibrate)药物(例如双贝特、氯贝丁酸铝、克利贝特、非诺贝特等)、胆汁酸吸附剂(例如考来烯胺等)、烟酸制剂(例如烟酸环己醇酯、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚等)、普罗布考及其衍生物、多元不饱和脂肪酸衍生物(例如廿六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、多烯磷脂酰胆碱、甲亚油酰胺等)、植物甾醇(例如γ谷维素、黃豆固醇等)、弹性蛋白酶、葡聚糖硫酸钠、鲨烯合成酶抑制药、鲨烯环氧化酶抑制药、CETP抑制药、2-氯-3-〔4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基〕丙酸乙酯、LDL受体増加药、胆固醇吸收抑制药(Ezetimibe等)、MTP抑制药、回肠胆汁酸转运体抑制药、SCAP配体、FXR配体等。

(16)动脉硬化症治疗用药

MMP抑制药、胃促胰酶抑制药、ACAT抑制药(阿伐麦布(avasimibe)、依鲁麦布(Eflucimibe)等)、apoAI Milano和其类似物、清除剂受体抑制药、15-脂氧合酶抑制药、磷脂酶A2抑制药、ABCA1活化剂、LXR配体、鞘磷脂酶抑制药、对氧磷酶活化剂、雌激素受体激动剂等。

(17)高密度脂蛋白提高剂

鲨烯合成酶抑制药、CETP抑制药、LPL活化药等。

(18)不稳定斑块稳定剂

MMP抑制药、胃促胰酶抑制药、ACAT抑制药、富含脂质的斑块衰退药剂等。

(19)心肌保护药

心脏ATP-K的口服药物、内皮素拮抗剂、硬骨鱼紧张肽拮抗剂等。

(20)甲状腺功能减退症治疗用药

干甲状腺粉(甲状腺(thyreoid))、左旋甲状腺素钠(thyrodin S)、三碘甲腺原氨酸钠(甲腺原氨酸、thyromine)等。

(21)肾病综合征治疗用药

泼尼松龙(Predonisolone)(去氢氢化可的松(predonine))、泼尼松龙琥珀酸钠(水溶性的去氢氢化可的松)、甲基泼尼松龙琥珀酸钠(甲强龙(solu-medrol))、倍他米松(临得隆(rinderon))等。

(22)慢性肾衰竭治疗用药

利尿剂〔例如利尿磺胺(呋塞米(lasix))、布美他尼(布美他尼(lunetoron))、阿佐寒米(diart)〕、降压药〔例如ACE抑制药、马来酸依那普利(renivace)、钙拮抗剂(马尼地平)、α受体阻断剂、AII拮抗剂(坎地沙坦)〕等。

(23)利尿剂

噻嗪系利尿剂(苄氢氯噻嗪、环戊噻嗪、乙噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、氯甲噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪等)、环利尿剂(氯噻酮、氯非那胺、吲达帕胺、美夫西特、美替克仑、sotolazone、曲帕胺、喹乙宗、美托拉宗、呋塞米等)、保钾性利尿剂(螺内酯、三氨蝶啶等)。

(24)高血压治疗用药

(i)交感神经抑制药

α2激动剂(例如可乐定、胍那苄、胍法辛、甲基多巴等)、神经节阻断剂(例如六烃季铵、咪噻吩等)、突触前的阻断剂(例如阿舍西隆、dimethylaminoreserpinate、瑞西那明、利血平、昔可平等)、神经元阻断剂(例如倍他尼定、胍乙啶等)、α1阻断剂(例如布那唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、呱胺甲尿啶等)、β阻断剂(例如普奈洛尔、萘羟心安、噻吗心安、尼普洛尔、布尼洛尔、茚诺洛尔、喷布洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔等)等。

(ii)血管扩张剂

钙通道拮抗剂(例如马尼地平、尼卡地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平、贝尼地平、氨氯地平、阿雷地平等)、酞嗪衍生物(例如布屈嗪、卡屈嗪、乙肼苯哒嗪、肼苯哒嗪、托屈嗪等)等。

(iii)ACE抑制药

阿拉普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、赖诺普利、替莫普利、群多普利、喹那普利、咪达普利、贝那普利、培哚普利等。

(iv)AII拮抗剂

氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依贝沙坦、福拉沙坦等。

(v)利尿剂(例如上述的利尿剂等)

(25)心脏衰竭治疗用药

强心药(例如洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花苷C、海葱次苷等)、α，β兴奋剂(例如肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、多卡巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明等)、磷酸二酯酶抑制药(例如氨力农、米利酮、盐酸奥普力农等)、钙通道增敏剂(例如匹莫苯等)、硝酸类药物(例如硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯等)、ACE抑制药(例如上述的ACE抑制药等)、利尿剂(例如上述的利尿剂等)、卡培立肽、癸稀醌、维司力农、氨茶碱等。

(26)肌肉松弛药

普立地诺、管箭毒碱、泮库溴铵、盐酸甲苯丙酮、氯苯甘油氨酯、巴氯芬、氯美扎酮、甲苯丙醇、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定等。

(27)抗癫痫药

苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、利眠宁、三甲双酮、卡马西平、苯巴比妥、麦苏林、舒噻嗪(sulthiame)、丙戊酸钠、氯硝西泮、地西泮、硝基安定等。

(28)强心药

氨茶碱、依替福林、多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、氨茶碱、氨力农、匹莫苯、癸稀醌、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花苷C、毒毛旋花子甙G等。

(29)血管扩张剂

安蒙痛、地尔硫卓、妥拉唑啉、海索苯定、巴美生、可乐定、甲基多巴、胍那苄等。

(30)血管收缩剂

多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明等。

(31)抗心律失常药物

(i)钠通道阻断剂(例如奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、阿义马林、西苯唑啉、利多卡因、二苯乙内酰脲、美西律、丙胺苯丙酮、氟卡尼、吡西卡尼(pilsicainide)、苯妥英等)、

(ii)β-阻断剂(例如普奈洛尔、阿普洛尔、盐酸布非洛尔、心得平、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、卡替洛尔、盐酸阿罗洛尔)、

(iii)钾通道阻断剂(例如胺碘酮等)、

(iv)钙通道阻断剂(例如维拉帕米、地尔硫卓等)等。

(32)升压药

多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花苷C、毒毛旋花子甙G等。

(33)糖尿病治疗用药

磺酰脲剂(例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列丁唑等)、双缩胍(例如盐酸二甲双胍、盐酸丁二胍等)、α-葡糖苷酶抑制药(例如伏格列波糖、阿卡波糖等)、胰岛素增敏剂(例如吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮等)、胰岛素、胰高血糖素、糖尿病并发症的治疗药物(例如依帕司他等)、DPP4抑制药(例如西他列汀、维达列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利拉利汀(linagliptin)等)等。

(34)安神药

地西泮、氯羟安定、去甲羟基安定、利眠宁、美达西泮、噁唑仑、氯噁唑仑、氯噻西泮、溴西泮、依替唑仑、氟地西泮、羟嗪等。

(35)抗精神病药

盐酸氯丙嗪、康帕嗪、三氟拉嗪、盐酸甲硫哒嗪、马来酸奋乃静、庚酸氟奋乃静、马来酸甲哌氯丙嗪、马来酸甲氧异丁嗪、盐酸异丙嗪、氟哌丁苯、溴哌利多、螺环哌啶酮、利血平、盐酸氯卡帕明、舒必利、佐替平等。

(36)阿尔兹海默病治疗用药

(i)多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏(galantamine)等胆碱酯酶抑制剂、

(ii)艾地苯醌(idebenone)、美金刚(Memantine)、长春西汀等脑功能激活剂等。

(37)抗帕金森药

左旋多巴(L-DOPA)、丙炔苯丙胺、卡比多巴+左旋多巴、培高利特、罗匹尼罗、卡麦角林、普拉克索、恩他卡朋、拉扎贝胺(lazabemide)等。

(38)肌萎缩性脊髓侧索硬化症治疗用药

利鲁唑(Riluzole)、美卡舍明(mecasermin)、加巴喷丁等。

(39)抗抑郁剂

丙咪嗪、氯米帕明、诺昔替林、苯乙肼、盐酸阿米替林、盐酸卡甲替林、阿莫沙平、盐酸米安舍林、盐酸麦普替林、舒必利、马来酸氟伏沙明、盐酸曲唑酮等。

(40)精神分裂症治疗用药

奥氮平、利培酮、喹硫平、伊潘立酮(iloperidone)等。

(41)维生素药

(i)维生素A类：维生素A1、维生素A2及棕榈酸视黄醇

(ii)维生素D类：维生素D1、D2、D3、D4及D5

(iii)维生素E类：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、烟酸dl-α-生育酚

(iv)维生素K类：维生素K1、K2、K3及K4

(v)叶酸(维生素M)

(vi)维生素B类：维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6及维生素B12

(vii)生物素(维生素H)等。

(42)维生素衍生物

维生素的各种衍生物，例如抗坏血酸、5，6-反式-胆钙化甾醇、2，5-羟基胆钙化甾醇、1-α-羟基胆钙化甾醇等维生素D3衍生物、5，6-反式-麦角钙化醇等维生素D2衍生物等。

(43)抗过敏药

苯海拉明、扑尔敏、扑敏宁、克立咪唑、二苯拉林、甲氧基非那明、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普仑司特水合物、塞曲司特等。

(44)抗哮喘药

盐酸异丙肾上腺素、硫酸柳丁氨醇、盐酸异丙喹喘宁、硫酸叔丁喘宁、盐酸曲托喹酚(trimetoquinol)、盐酸妥布特罗(tulobuterol)、硫酸间羟异丙肾上腺素、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普伦司特(pranlkast)水合物、塞曲司特、地塞米松、氢化泼尼松、氢化可的松、丙酸倍氯米松等。

(45)特异性皮炎治疗用药

色甘酸钠等。

(46)过敏性鼻炎治疗用药

色甘酸钠、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、特非那定、美喹他嗪等。

(47)尿频/尿失禁治疗用药

盐酸黄酮哌酯等。

(48)抗脓毒症药

rBPI-21(杀菌性渗透性提高蛋白)、BI-51017(抗凝血酶III)、SC-59735(rTFPI)、r-PAF乙酰基水解酶、LY-203638(r-活化蛋白C)、抗-TNF-α抗体、抗CD14抗体、CytoFab、碱性磷酸酶(LPS灭活剂)等肽类化合物、JTE-607、依立托仑(eritoran)、S-5920、FR-167653、ONO-1714、ONO-5046(西维来司他(sivelestat))、GW-273629、RWJ-67657、GR-270773、NOX-100、GR-270773、NOX-100、INO-1001等非肽类化合物。

(49)冠状动脉旁路手术之后的预后改善剂

依立托仑(Eritoran)等。

(50)止吐剂

吩噻嗪衍生物、5-HT3受体拮抗剂等。

(51)高铁血红蛋白增加防止剂

亚甲基蓝、抗环血酸等。

(52)抗细胞因子药

(I)蛋白制剂

(i)TNF抑制药

依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、戈利木单抗(golimumab)、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受体、TNF-α结合蛋白、抗TNF-α抗体等。

(ii)白介素-1抑制药

阿那白滞素(白介素-1受体拮抗剂)、可溶性白介素-1受体等。

(iii)白介素-6抑制药

托珠单抗(tocilizumab)(抗白介素-6受体抗体)、抗白介素-6抗体等。

(iv)白介素-10药物

白介素-10等。

(v)白介素-12/23抑制药

优斯它单抗(ustekinumab)、贝伐珠单抗(briakinumab)(抗白介素-12/23抗体)等。

(vi)白介素-17抑制药

苏金单抗(Secukinumab)、艾克司单抗(ixekizumab)、柏达鲁单抗(brodalumab)等。

(II)非蛋白制剂

(i)MAPK抑制药

BMS-582949等。

(ii)基因调节剂

NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等参与信号转导的分子的抑制药等。

(iii)细胞因子产生抑制药

艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)等。

(iv)TNF-α转化酶抑制药

(v)白介素-1β转化酶抑制药

VX-765等。

(vi)白介素-6拮抗剂

HMPL-004等。

(vii)白介素-8抑制药

IL-8拮抗剂、CXCR1&CXCR2拮抗剂、头孢氨苄等。

(viii)趋化因子拮抗剂

CCR9拮抗剂(CCX-282，CCX-025)、MCP-1拮抗剂等。

(ix)白介素-2受体拮抗剂

地尼白介素(denileukin)、diftitox等。

(x)治疗性疫苗

TNF-α疫苗等。

(xi)基因治疗用药

旨在促进具有抗炎作用的基因的表达的基因治疗药物，例如白介素-4、白介素-10、可溶性白介素-1受体、可溶性TNF-α受体等。

(xii)反义化合物

ISIS-104838等。

(53)整联蛋白抑制药

那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab)、AJM300、TRK-170、E-6007等。

抗抑郁剂(例如阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、去甲替林、度洛西汀、米那普仑、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等)

抗痉挛剂(例如卡马西平、普加巴林、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯妥英、丙戊酸等)

麻醉剂(例如吗啡、羟考酮、芬太尼、美沙酮、可待因、曲马多等)。

(54)其他

羟基喜树碱(hydroxycam)、双醋瑞因、甲地孕酮、麦角溴烟酯、前列腺素等。

通过将本发明化合物与伴用药物组合，可以得到如下等优异的效果，即，(1)与将本发明化合物或伴用药物单独给药的情况相比，能够减少其给药量；(2)能够根据患者的症状(轻症、重症等)来选择与本发明化合物并用的药物；(3)能够设定较长的治疗期间；(4)能够实现治疗效果的持续；(5)通过并用本发明化合物和伴用药物能够获得协同效应。

以下，将并用本发明化合物和伴用药物的情况称作“本发明的联合用药”。

在使用本发明的联合用药时，本发明化合物和伴用药物的给药时期没有限定，可以将本发明化合物和伴用药物向给药对象同时给药，也可以设置时间差地给药。在设置时间差地给药的情况下，时间差根据所给药的有效成分、剂形、给药方法而不同，例如，在先施用伴用药物的情况下，只要在施用伴用药物后1分钟至3天以内、优选为10分钟至1天以内、更优选为15分钟至1小时以内施用本发明化合物即可。在先施用本发明化合物的情况下，只要在施用本发明化合物后，在1分钟至1天以内、优选为10分钟至6小时以内、更优选为15分钟至1小时以内施用伴用药物即可。伴用药物的给药量依照临床上使用的给药量即可，可以根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当地选择。

作为并用本发明化合物和伴用药物时的给药方式，例如可以举出：(1)对本发明化合物和伴用药物同时进行制剂化而得的单一的制剂的给药、(2)对本发明化合物和伴用药物分别地进行制剂化而得的2种制剂的利用相同给药途径的同时给药、(3)对本发明化合物和伴用药物分别进行制剂化而得的2种制剂的利用相同给药途径的设置时间差的给药、(4)对本发明化合物和伴用药物分别进行制剂化而得的2种制剂的利用不同给药途径的同时给药、(5)对本发明化合物和伴用药物分别进行制剂化而得的2种制剂的利用不同给药途径的设置时间差的给药(例如依照本发明化合物→伴用药物的顺序的给药、或依照相反顺序的给药)。

伴用药物的给药量可以以临床上使用的用量为基准适当地选择。另外，本发明化合物与伴用药物的配合比可以根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状、组合等适当地选择。例如，在给药对象为人的情况下，相对于本发明化合物1重量份，使用0.01至100重量份的伴用药物即可。

此外，本发明化合物或本发明的联合用药可以与非药剂疗法并用。具体而言，本发明化合物或本发明的联合用药例如可以与如下的非药剂疗法组合，即，(1)手术、(2)使用血管紧张素II等的升压化学疗法、(3)基因疗法、(4)温热疗法、(5)冷冻疗法、(6)激光烧灼法、(7)放射线疗法。

例如，通过在所述手术等之前或之后，或者在组合了这些疗法的2、3种的治疗之前或之后，使用本发明化合物或本发明的联合用药，能够获得阻止耐药性表达、延长无病期(无病生存期)、抑制癌转移或复发、延长寿命等效果。

另外，也可以将利用本发明化合物或本发明的联合用药的治疗与支持疗法〔(i)针对各种感染病的并发的抗生素(例如头孢替安(Pansporin)等β-内酰胺系、克拉霉素等大环内酯系)的给药、(ii)用于改善营养不良的高能量输液、氨基酸制剂、复合维生素剂的给药、(iii)用于减轻疼痛的吗啡的给药、(iv)改善恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、白细胞减少、血小板减少、血红蛋白浓度降低、脱发、肝病、肾病、DIC、发热等之类的副作用的药剂的给药及(v)用于抑制癌的多药耐药性的药剂的给药等〕组合。

进一步利用以下的实施例、试验例及制剂例对本发明进行详细说明，然而它们并不限定本发明，另外，可以在不脱离本发明的范围的范围中进行改变。

以下的实施例中的“室温”通常表示约10℃至约35℃。在混合溶剂中给出的比只要没有特别指出，则表示体积比。％只要没有特别指出，则表示重量％。

在硅胶柱色谱中，在记作NH的情况下，使用氨基丙基硅烷键合硅胶，在记作C18的情况下，使用十八烷基键合硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，在记作C18的情况下，使用十八烷基键合硅胶。洗脱溶剂的比只要没有特别指出，则表示体积比。

在以下的实施例中使用下述的简写符号。

MS：质谱

M：摩尔浓度

DMSO-d₆：氘代二甲亚砜

¹HNMR：质子核磁共振

LC/MS：液相色谱质谱法

ESI：电喷雾电离

APCI：大气压化学电离

DCM：二氯甲烷

DIEA：二异丙基乙胺

DMAP：4-二甲基氨基吡啶

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯

TBTU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物四氟硼酸盐

TEA：三乙胺

THF：四氢呋喃

TFA：三氟乙酸

利用傅里叶变换型NMR测定¹HNMR。分析使用ACD/SpecManager(商品名)或Mnova(商品名)等。对于羟基、氨基等的质子是非常平缓的峰，有时没有对其进行记载。

利用LC/MS测定MS。作为电离法，使用了ESI法、或APCI法。数据记载的是实测值(found)。通常可以观测到分子离子峰([M+H]⁺、[M-H]^-等)，然而在具有叔丁氧基羰基的化合物的情况下，也有时以碎片离子的形式观测到脱除叔丁氧基羰基或叔丁基后的峰。在具有羧基等的化合物的情况下，也有时观测到加和有钠的峰。另外，在具有羟基的化合物的情况下，也有时以碎片离子的形式观测到脱除H₂O后的峰。在盐的情况下，通常可以观测到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。

旋光度([α]_D)中的试样浓度(c)的单位为g/100mL。

元素分析值(Anal.)记载的是计算值(Calcd)和实测值(Found)。

实施例1

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

A)6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

在0℃向6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11.6g)及DMF(100mL)的混合物中加入氢化钠(60％，分散于液体石蜡中、2.93g)。在相同温度将反应混合物搅拌15分钟后，向反应混合物中加入碘甲烷(3.88mL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。在0℃向反应混合物中加入水(150mL)及1M盐酸(250mL)，用二乙醚萃取水层。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(11.4g)。

MS：[M+H]⁺220.0.

B)6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸

在室温下向6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11.4g)、甲醇(100mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(52.0mL)，在60℃将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却到0℃后，用1M盐酸(110mL)中和，过滤收集析出物而得到标题化合物(9.87g)。

MS：[M+H]⁺206.0.

C)(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯

在室温下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(2.5g)、哌嗪-1-甲酸苄酯(2.14g)、DIEA(5.09mL)及DMF(48.6mL)的混合物中加入HATU(5.54g)。在相同温度将反应混合物搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(4.34g)。

MS：[M+H]⁺460.2.

D)(S)-4-(2-氨基-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐

在室温下向(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(4.34g)与乙酸乙酯(18.9mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(18.9mL)，将反应混合物在45℃搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，将所得的粗产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(2.96g)。

MS：[M+H]⁺360.2.

E)4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯

在室温下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(1.63g)、(S)-4-(2-氨基-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(2.96g)、DIEA(5.22mL)及DMF(37.4mL)的混合物中加入HATU(4.26g)。在相同温度将反应混合物搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(3.62g)。

MS：[M+H]⁺545.4.

F)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在常压的氢气氛下、室温下将4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3.62g)、10％钯碳(362mg)及乙酸乙酯(67mL)的混合物搅拌1小时。过滤除去催化剂，将滤液在减压条件下浓缩，得到标题化合物(2.46g)。

MS：[M+H]⁺411.3.

G)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

在室温下向6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(16.4mg，0.08mmol)、HATU(61mg)、DIEA(56μL)及二甲基乙酰胺(500μL)的混合物中加入((S)-1-(((S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(33mg)及二甲基乙酰胺(500μL)的混合物。在相同温度下将反应混合物搅拌21小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用HPLC(C18、流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的体系))进行纯化。在室温下向所得的生成物中加入5-10％盐酸/甲醇溶液(1mL)，在相同温度将反应混合物搅拌5小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物(26.5mg)。

MS：[M+H]⁺498.4.

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.97-1.24(5H，m)1.34(3H，d，J＝6.85Hz)1.55-1.76(6H，m)2.47-2.53(7H，m)3.57-3.87(11H，m)4.67(1H，t，J＝7.83Hz)6.65(1H，s)6.75(1H，dd，J＝8.56，2.20Hz)7.03(1H，d，J＝1.96Hz)7.48(1H，d，J＝8.56Hz)8.75(1H，d，J＝8.31Hz)8.75-8.90(2H，brs).

实施例2-23

使用羧酸(0.08mmol)，利用实施例1G)的方法，合成出实施例2-23。

[表1]

[表2]

[表3]

实施例24

(S)-N-((S)-1-环己基-2-((R)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

A)(R)-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮

在室温下向6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(130mg)、(R)-2-甲基哌嗪(317mg)、DIEA(443μL)及DMF(3167μL)的混合物中加入HATU(361mg)。在相同温度将反应混合物搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(134mg)。

MS：[M+H]⁺288.1.

B)((S)-1-环己基-2-((R)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(27.9mg)、(R)-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(31.2mg)、DIEA(37.9μL)及DMF(543μL)的混合物中加入HATU(49.5mg)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时，用水稀释反应混合物。过滤收集析出物，得到标题化合物(53.7mg)。

MS：[M+Na]⁺549.2.

C)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((R)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在室温下向((S)-1-环己基-2-((R)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(53.7mg)与乙酸乙酯(510μL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(510μL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时，在减压条件下将反应混合物浓缩。在室温下向所得的(S)-2-氨基-2-环己基-1-((R)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮与(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(20.3mg)、DIEA(87μL)及DMF(500μL)的混合物中加入HATU(57.0mg)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化。在室温下向所得的生成物与乙酸乙酯(500μL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(500μL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物(24.3mg)。

MS：[M+H]⁺512.2.

实施例25

2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐

A)4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下向6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(9.87g)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.41g)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(8.10g)及DMF(150mL)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10.14g)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却到0℃后，加入水，过滤收集析出物而得到标题化合物(16.8g)。

MS：[M+H]+374.1.

B)4-(3-甲酰基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下向4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.4g)及DMF(100mL)的混合物中加入(氯亚甲基)二甲基氯化铵(7.13g)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(10.6g)。

MS：[M+H]⁺402.1.

C)6-甲氧基-1-甲基-2-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛盐酸盐

在室温下向4-(3-甲酰基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.6g)、二甲硫醚(25mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(198mL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入二异丙基醚，过滤收集析出物，用二异丙基醚洗涤而得到标题化合物(8.1mg)。

MS：[M+H]⁺302.0.

D)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(3-甲酰基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(1.958g)、6-甲氧基-1-甲基-2-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛盐酸盐(2.57g)、DIEA(2.66mL)及DMF(38mL)的混合物中加入HATU(3.47g)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化。在室温下向所得的生成物与乙酸乙酯(38mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(38mL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时，在减压条件下将反应混合物浓缩。在室温下向所得的(S)-2-(4-(2-氨基-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(3.35g)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(1.55g)、DIEA(6.65mL)及DMF(38.1mL)的混合物中加入HATU(4.34g)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(2.12g)。

MS：[M+H]⁺626.3.

E)2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸

在室温下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(3-甲酰基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.30g)、磷酸二氢钠(1.76g)、2-甲基-2-丁烯(1.95mL)、叔丁醇(29.4mL)、以及水(7.4mL)的混合物中加入亚氯酸钠(665mg)。在相同温度将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯及饱和硫代硫酸钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(770mg)。

G)2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐

在室温下向2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(20mg)、2-甲氧基乙胺(5.4μL)、DIEA(16.3μL)及DMF(156μL)的混合物中加入HATU(17.8mg)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化。在室温下向所得的生成物与乙酸乙酯(0.2mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(234μL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物。

MS：[M+H]⁺599.4.

实施例26

2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐

在室温下向2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(20mg)、2-甲氧基-N-甲基乙胺(6.4μL)、DIEA(16.3μL)及DMF(156μL)的混合物中加入HATU(17.8mg)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化。在室温下向所得的生成物与乙酸乙酯(0.2mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(234μL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物。

MS：[M+H]⁺613.4.

实施例27

(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)甘氨酸甲酯盐酸盐

在室温下向2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(20mg)、2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(9.1μL)、DIEA(16.3μL)及DMF(156μL)的混合物中加入HATU(17.8mg)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化。在室温下向所得的生成物与乙酸乙酯(0.2mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(234μL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物。

MS：[M+H]⁺613.4.

实施例28

N-(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐

在室温下向2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(20mg)、2-(甲基氨基)乙酸甲酯盐酸盐(10.1μL)、DIEA(16.3μL)及DMF(156μL)的混合物中加入HATU(17.8mg)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化。在室温下向所得的生成物与乙酸乙酯(0.2mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(234μL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物。

MS：[M+H]⁺627.4.

实施例29

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(6-甲氧基-3-((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

在室温下向2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(20mg)、(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(7.7μL)、DIEA(16.3μL)及DMF(156μL)的混合物中加入HATU(17.8mg)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化。向所得的生成物与乙酸乙酯(0.2mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(234μL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物。

MS：[M+H]⁺639.5.

实施例30

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(6-甲氧基-3-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

在室温下向2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(20mg)、(R)-(-)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(7.7μL)、DIEA(16.3μL)及DMF(156μL)的混合物中加入HATU(17.8mg)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化。在室温下向所得的生成物与乙酸乙酯(0.2mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(234μL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物。

MS：[M+H]⁺639.5.

实施例31

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(6-甲氧基-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

在室温下向2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(20mg)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(7.7mg)、DIEA(16.3μL)及DMF(156μL)的混合物中加入HATU(17.8mg)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化。在室温下向所得的生成物与乙酸乙酯(0.2mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(234μL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物。

MS：[M+H]⁺611.4.

实施例32

(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

A)(S)-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮

在室温下向6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(130mg)、(S)-2-甲基哌嗪(317mg)、DIEA(443μL)及DMF(3167μL)的混合物中加入HATU(361mg)。在相同温度将反应混合物搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(134mg)。

MS：[M+H]⁺288.1.

B)((S)-1-环己基-2-((S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(29.6mg)、(S)-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(33.0mg)、DIEA(40.1μL)及DMF(574μL)的混合物中加入HATU(52.4mg)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时，用水稀释反应混合物。过滤收集析出物而得到标题化合物(58.8mg)。

MS：[M+Na]⁺549.2.

C)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

在室温下向((S)-1-环己基-2-((S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(58.8mg)与乙酸乙酯(558μL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(558μL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时，在减压条件下将反应混合物浓缩。在室温下向所得的(S)-2-氨基-2-环己基-1-((S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮、(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(24.4mg)、DIEA(87μL)及DMF(500μL)的混合物中加入HATU(64.6mg)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化。在室温下向所得的生成物与乙酸乙酯(500μL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(500μL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物(34.5mg)。

MS：[M+H]⁺512.4.

实施例33

(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

A)(S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下向6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(130mg)、(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(127mg)、DIEA(443μL)及DMF(3167μL)的混合物中加入HATU(361mg)。在相同温度将反应混合物搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(214mg)。

MS：[M+H]⁺388.1.

B)(S)-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐

在室温下向(S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(214mg)与乙酸乙酯(2761μL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1381μL)，在50℃将反应混合物搅拌1小时。过滤收集析出物，得到标题化合物(163mg)。

MS：[M+H]⁺288.1.

C)((S)-1-环己基-2-((S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(29.8mg)、(S)-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(37.5mg)、DIEA(60.7μL)及DMF(579μL)的混合物中加入HATU(52.8mg)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时，用水稀释反应混合物。过滤收集析出物，得到标题化合物(61.3mg)。

MS：[M+Na]⁺549.2.

D)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

在室温下向((S)-1-环己基-2-((S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(61.3mg)与乙酸乙酯(582μL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(582μL)，在相同温度将反应混合物搅拌30分钟，在减压条件下将反应混合物浓缩。在室温下向所得的(S)-2-氨基-2-环己基-1-((S)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮、(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(24.4mg)、DIEA(87μL)及DMF(500μL)的混合物中加入HATU(64.6mg)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化。在室温下向所得的生成物与乙酸乙酯(500μL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(500μL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物(29.4mg)。

MS：[M+H]⁺512.4.

实施例34

(S)-N-((S)-1-环己基-2-((R)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

A)(R)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下向6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(130mg)、(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(127mg)、DIEA(443μL)及DMF(3167μL)的混合物中加入HATU(361mg)。在相同温度将反应混合物搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(214mg)。

MS：[M+H]⁺388.1.

B)(R)-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐

在室温下向(R)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(214mg)与乙酸乙酯(2761μL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1381μL)，在50℃将反应混合物搅拌1小时。过滤收集析出物，得到标题化合物(166mg)。

MS：[M+H]⁺288.1.

C)((S)-1-环己基-2-((R)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(27.3mg)、(R)-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(34.3mg)、DIEA(55.5μL)及DMF(530μL)的混合物中加入HATU(48.3mg)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时，用水稀释反应混合物。过滤收集析出物，得到标题化合物(54.9mg)。

MS：[M+Na]⁺549.2.

D)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((R)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

在室温下向((S)-1-环己基-2-((R)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(54.9mg)与乙酸乙酯(521μL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(521μL)，在相同温度将反应混合物搅拌30分钟，在减压条件下将反应混合物浓缩。在室温下向所得的(S)-2-氨基-2-环己基-1-((R)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮、(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(24.4mg)、DIEA(87μL)及DMF(500μL)的混合物中加入HATU(64.6mg)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化。在室温下向所得的生成物与乙酸乙酯(500μL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(500μL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物(27.4mg)。

MS：[M+H]⁺512.4.

实施例35

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

A)5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

在室温下将5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(1.03g)、碘甲烷(1.44mL)、碳酸钾(2.38g)及DMF(5.75mL)的混合物搅拌16小时，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，过滤收集析出物，得到标题化合物(1.15g)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.86(3H，s)，4.03(3H，s)，7.14-7.29(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝9.44，2.27Hz)，7.64(1H，dd，J＝9.25，4.34Hz).

B)5-氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

在室温下向5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(529mg)及DMF(1.28mL)的混合物中加入(氯亚甲基)二甲基氯化铵(654mg)。在60℃将反应混合物搅拌2小时后，在室温下追加(氯亚甲基)二甲基氯化铵(654mg)，在相同温度搅拌1小时。向反应混合物中加入水并搅拌过夜，过滤收集析出物，得到标题化合物(488mg)。

MS：[M+H]⁺236.1.

C)5-氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸

在室温下向5-氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(484mg)、甲醇(10.3mL)的混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(5.14mL)，在室温下将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用1N盐酸中和，过滤收集析出物，得到标题化合物(397mg)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.06(3H，s)，7.26-7.40(1H，m)，7.71-7.83(1H，m)，7.88-8.01(1H，m)，10.45(1H，s)，13.13-15.52(1H，m).

D)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向5-氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(242mg)、((S)-1-(((S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(449mg)、DIEA(611μL)及DMF(3647μL)的混合物中加入HATU(707mg)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(300mg)。

MS：[M+H]⁺614.4.

E)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

在室温下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(28.4mg)与乙酸乙酯(463μL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(578μL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物(22.4mg)。

MS：[M+H]⁺514.4.

实施例36

1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-((2R，5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉基)甲基)哌嗪-1-基)-1-乙酮

A)(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐

在室温下向4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.17g)与乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(23.5mL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入二异丙基醚，过滤收集析出物，用二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(897mg)。

MS：[M+H]⁺274.0.

B)(2R，5S)-4-(2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下向(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(16.0mg)、2-((2S，5R)-4-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸(19.2mg)、DIEA(18.0μL)及DMF(0.2mL)的混合物中加入HATU(23.6mg)。在相同温度将反应混合物搅拌过夜，用水稀释反应混合物。过滤收集析出物，得到标题化合物(10.3mg)。

MS：[M+Na]⁺627.3.

C)1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-((2R，5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉基)甲基)哌嗪-1-基)-1-乙酮

在室温下将(2R，5S)-4-(2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.3mg)及TFA(0.2mL)的混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，对残渣用硅胶柱色谱(NH、甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(2.3mg)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(3H，d，J＝6.4Hz)，1.34-1.47(3H，m)，1.86-2.09(2H，m)，2.09-2.27(2H，m)，2.35(2H，brs)，2.73(2H，t，J＝11.9Hz)，2.84-3.03(3H，m)，3.10-3.34(4H，m)，3.44(1H，d，J＝15.5Hz)，3.60-3.67(5H，m)，3.75-3.80(4H，m)，3.83(3H，s)，3.90(3H，s)，4.12(1H，d，J＝15.1Hz)，6.58(1H，s)，6.78(1H，d，J＝1.9Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.50(1H，d，J＝8.7Hz).

实施例37

2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺)乙氧基)乙氧基)乙酸盐酸盐

A)2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺)乙氧基)乙氧基)乙酸

在室温下向2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(100mg)、DIEA(54μL)及DMF(0.3mL)的混合物中加入HATU(89mg)。在相同温度将反应混合物搅拌30分钟后，加入2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸(254mg)，在减压条件下进行浓缩。对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化，得到标题化合物(28.7mg)。

MS：[M+H]⁺787.4.

B)2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺)乙氧基)乙氧基)乙酸盐酸盐

在室温下向2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺)乙氧基)乙氧基)乙酸(4.2mg)中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.5mL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物(3.5mg)。

1HNMR(300MHz，CD₃OD)δ0.74-1.29(7H，m)，1.34-1.45(3H，m)，1.48-1.79(6H，m)，2.57(3H，brs)，3.45-3.68(14H，m)，3.79(7H，s)，3.95-4.05(3H，m)，6.84(1H，dd，J＝8.7，1.5Hz)，6.92(1H，d，J＝1.5Hz)，7.69(1H，d，J＝9.1Hz).

实施例38

(2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯盐酸盐

A)((S)-1-(((S)-2-(4-(3-((1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(167.5mg)、(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯盐酸盐(117mg)、DIEA(91μL)及DMF(522μL)的混合物中加入HATU(149mg)。在相同温度将反应混合物搅拌过夜后，用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化，得到标题化合物(136mg)。

MS：[M+H]⁺994.6.

B)(2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯盐酸盐

在室温下向((S)-1-(((S)-2-(4-(3-((1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.6mg)与乙酸乙酯(0.3mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.3mL)。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物(2.3mg)。

MS：[M+H]⁺894.6.

实施例39

2-((2R，5R)-2-(羟基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-乙酮盐酸盐

A)2-氯-1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酮

在室温下向(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(302mg)、TEA(680μL)及THF(4.9mL)的混合物中加入氯乙酰氯(233μL)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(265mg)。

MS：[M+H]⁺350.1.

B)(2R，5R)-5-(羟基甲基)-4-(2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下向2-氯-1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(137mg)、TEA(109μL)及THF(782μL)的混合物中加入(2R，5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(117mg)。在60℃将反应混合物搅拌7小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(185mg)。

MS：[M+H]⁺544.4.

C)2-((2R，5R)-2-(羟基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-乙酮盐酸盐

在室温下向(2R，5R)-5-(羟基甲基)-4-(2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.3mg)中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.3mL)，在相同温度将反应混合物搅拌2小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物(5.5mg)。

MS：[M+H]⁺444.4.

实施例40

2-((2R，5R)-2-(((2-(2-羟基乙氧基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-乙酮盐酸盐

A)(2-(2-羟基乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯

在冰浴下向(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(4.72g)、TFA(40mL)及氘代氯仿(40mL)的混合物中加入甲醛液(37％)(8mL)。在相同温度将反应混合物搅拌30分钟后，加入三乙基硅烷(24mL)，在相同温度将反应混合物搅拌30分钟。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，将残渣用甲醇及饱和碳酸氢钠水溶液稀释并搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及1N盐酸设为酸性，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(4.13g)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.81(3H，d，J＝6.42Hz)，3.08-3.30(3H，m)，3.32-3.55(5H，m)，4.20-4.47(3H，m)，4.50-4.62(1H，m)，7.24-7.48(4H，m)，7.64(2H，d，J＝7.18Hz)，7.89(2H，d，J＝7.55Hz).

B)(2R，5R)-5-(氯甲基)-4-(2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下向(2R，5R)-5-(羟基甲基)-4-(2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(124.1mg)、TEA(95μL)及THF(1.4mL)的混合物中加入甲磺酰氯(21μL)。在相同温度将反应混合物搅拌过夜后，在减压条件下进行浓缩。对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化，得到标题化合物(61.5mg)。

MS：[M+H]⁺562.4.

C)(2R，5S)-5-(((2-(2-羟基乙氧基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-(2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在80℃将(2-(2-羟基乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(21.4mg)、碳酸钾(28.9mg)、碘化钾(8.3mg)及乙腈(418μL)的混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入(2R，5R)-5-(氯甲基)-4-(2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23.5mg)，在80℃搅拌1小时。将反应混合物用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化，得到标题化合物16.6mg)。

MS：[M+H]⁺645.5.

D)2-((2R，5R)-2-(((2-(2-羟基乙氧基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-乙酮盐酸盐

在室温下向(2R，5S)-5-(((2-(2-羟基乙氧基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-(2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.2mg)与乙酸乙酯(0.2mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.2mL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物(1.8mg)。

MS：[M+H]⁺545.4.

实施例41

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向5，6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸(27.0mg)、((S)-1-(((S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(46.8mg)、DIEA(40μL)及DMF(0.3mL)的混合物中加入HATU(65.0mg)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时后，加入碘甲烷(71μL)及碳酸钾(158mg)，在相同温度将反应混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入水，过滤收集析出物，用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化，得到标题化合物(59.4mg)。

MS：[M+H]⁺604.4.

B)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在室温下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(59.3mg)与乙酸乙酯(1mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1mL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化。将生成物在甲醇中用Amberlyst A21脱盐，得到标题化合物(33.4mg)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.87-1.28(9H，m)，1.50-1.75(6H，m)，2.17(3H，s)，2.96(1H，q，J＝6.8Hz)，3.49-3.70(8H，m)，3.74(3H，s)，4.65(1H，t，J＝7.7Hz)，6.72(1H，s)，7.51-7.76(2H，m)，7.94(1H，d，J＝9.1Hz).

实施例42

(S)-N-((S)-1-(4，4-二氟环己基)-2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

A)(S)-(1-(4，4-二氟环己基)-2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基-2-(4，4-二氟环己基)乙酸(381mg)、(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(402.5mg)、DIEA(454μL)及DMF(5mL)的混合物中加入HATU(593mg)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(711mg)。该化合物没有进一步纯化而用于下一工序。

MS：[M+Na]⁺571.3.

B)(S)-2-氨基-2-(4，4-二氟环己基)-1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐

在室温下向(S)-(1-(4，4-二氟环己基)-2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(710.3mg)与4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6.4mL)的混合物中加入甲醇(1mL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，将所得的粗产物从甲醇/乙酸乙酯/二异丙基醚中重结晶，得到标题化合物(527mg)。

MS：[M+H]⁺449.2.

C)((S)-1-(((S)-1-(4，4-二氟环己基)-2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(12.4mg)、(S)-2-氨基-2-(4，4-二氟环己基)-1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐(29.5mg)、DIEA(21.3μL)及DMF(304μL)的混合物中加入HATU(27.8mg)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，将所得的粗产物从甲醇/乙酸乙酯/二异丙基醚中重结晶，得到标题化合物(16.5mg)。

MS：[M+H]⁺634.4.

D)(S)-N-((S)-1-(4，4-二氟环己基)-2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

在室温下向((S)-1-(((S)-1-(4，4-二氟环己基)-2-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(16.1mg)与乙酸乙酯(0.5mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.5mL)，在相同温度将反应混合物搅拌30分钟。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物(14.0mg)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.21-1.44(8H，m)，1.72(3H，brs)，1.88(2H，d，J＝17.8Hz)，1.96-2.12(2H，m)，3.52-3.73(8H，m)，3.74(3H，s)，3.83(3H，s)，4.63-4.89(1H，m)，6.65(1H，s)，6.75(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，7.03(1H，d，J＝2.3Hz)，7.48(1H，d，J＝9.1Hz)，8.82(3H，d，J＝8.7Hz).

实施例43

(E)-3-(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸甲酯盐酸盐

A)(E)-3-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸甲酯

在室温下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(127.5mg)及甲苯(1.04mL)的混合物中加入(三苯基膦烯)乙酸甲酯(104mg)。在80℃将反应混合物搅拌3小时后，在减压条件下进行浓缩。对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化，得到标题化合物(65.6mg)。

MS：[M+H]⁺670.5.

B)(E)-3-(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸甲酯盐酸盐

在室温下将(E)-3-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(10.0mg)与4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.1mL)混合物搅拌2小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，得到标题化合物(5.6mg)。

MS：[M+H]⁺570.5.

实施例44

(S)-N-((S)-2-(4-(1-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)4-[(5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在冰浴下向5，6-二氟吲哚-2-甲酸(10g)与DCM(300mL)的混合物中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.3g)、DIEA(17.7mL)及TBTU(19.6g)。在室温下将反应混合物搅拌7小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液及水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(15g)。

MS：[M+H]⁺366.4.

B)4-甲基苯-1-磺酸2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酯

在冰浴下向2-[2-(苄氧基)乙氧基]-1-乙醇(10g)与DCM(200mL)的混合物中加入TEA(10.6mL)、DMAP(3.11g)及对甲苯磺酰氯(11.7g)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(9.6g)。

MS：[M+H]⁺350.8

C)4-[(1-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙基}-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下向4-[(5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g)与DMF(25mL)的混合物中加入碳酸铯(6.69g)、以及4-甲基苯-1-磺酸2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酯(5.18g)的DMF(5mL)溶液。在相同温度将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(3.3g)。

MS：[M+H]⁺543.8.

D)1-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙基}-5，6-二氟-2-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚盐酸盐

在冰浴下向4-[(1-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙基}-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg)与DCM(2mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(3mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，用醚洗涤残渣而得到标题化合物(200mg)。

MS：[M+H]⁺444.2.

E)(2S)-2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酰胺]-2-环己基乙酸甲酯

在冰浴下向(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酸(5g)、(2S)-2-氨基-2-环己基乙酸甲酯(5.11g)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(4.751g)与乙酸乙酯(200mL)的混合物中加入N-甲基吗啉(6.76mL)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。过滤除去不溶物，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液、10％硫酸氢钾水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(7.9g)。

MS：[M+H]⁺357.1.

F)(2S)-2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酰胺]-2-环己基乙酸

在室温下向(2S)-2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酰胺]-2-环己基乙酸甲酯(7.9g)与THF(150mL)的混合物中加入水(50mL)及氢氧化锂一水合物(1.12g)。在相同温度将反应混合物搅拌4小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，将残渣用水稀释，用醚进行洗涤。对水层用10％硫酸氢钾水溶液进行酸性化，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(7.2g)。

MS：[M+H]⁺343.2.

G)N-[(1S)-1-{[(1S)-2-{4-[(1-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙基}-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]-哌嗪-1-基}-1-环己基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在冰浴下向1-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙基}-5，6-二氟-2-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚盐酸盐(100mg)与DMF(2mL)的混合物中加入DIEA(0.127mL)、(2S)-2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酰胺]-2-环己基乙酸(78.5mg)及HATU(102.9mg)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用进行了冰浴的水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)及HPLC(Chiralpak IA(21x250mm)、流动相：乙醇/己烷(含有0.1％异丙基胺的体系))进行纯化而得到标题化合物(55mg、保留时间长的一方)。

MS：[M+H]⁺768.0.

H)(S)-N-((S)-2-(4-(1-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-[(1S)-1-{[(1S)-2-{4-[(1-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙基}-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]-哌嗪-1-基}-1-环己基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg)与DCM(2mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.5mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM碳酸氢铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(23mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.95-0.98(2H，m)，1.08-1.23(6H，m)，1.64(6H，m)，2.16(3H，s)，2.93-2.95(2H，m)，3.39-3.40(2H，m)，3.43-3.45(2H，m)，3.50-3.63(8H，m)，4.32(2H，s)，4.45(2H，t，J＝4.9Hz)，4.64(2H，m)，6.72(1H，s)，7.16-7.18(2H，m)，7.25-7.31(3H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.4Hz，10.8Hz)，7.74(1H，dd，J＝6.9Hz，11.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.9Hz).

实施例45

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)4-({5，6-二氟-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1H-吲哚-2-基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在常压的氢气氛下、在室温下将4-[(1-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙基}-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g)、10％钯碳(含水50％)(600mg)及乙醇(100mL)的混合物搅拌16小时。使用硅藻土过滤除去催化剂，将滤液在减压条件下浓缩而得到标题化合物(2.3g)。

MS：[M+H]+454.2.

B)2-(2-{5，6-二氟-2-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}乙氧基)-1-乙醇盐酸盐

在冰浴下向4-({5，6-二氟-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1H-吲哚-2-基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.3g)与DCM(10mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(12mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，用醚洗涤残渣而得到标题化合物(1.8g)。

MS：[M+H]⁺354.4.

C)N-[(1S)-1-环己基-2-[4-({5，6-二氟-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

在室温下向2-(2-{5，6-二氟-2-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}乙氧基)-1-乙醇盐酸盐(300mg)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(198mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(141mg)及DMF(3mL)的混合物中加入DIEA(0.27mL)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(177mg)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用进行了冰浴的水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(400mg)。

MS：[M+H]⁺593.0.

D)(2S)-2-氨基-2-环己基-1-[4-({5，6-二氟-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-哌嗪-1-基]-1-乙酮盐酸盐

在冰浴下向N-[(1S)-1-环己基-2-[4-({5，6-二氟-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg)与DCM(2mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(2mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，用醚洗涤残渣而得到标题化合物(200mg)。

MS：[M+H]⁺493.2.

E)N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-[4-({5，6-二氟-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1H-吲哚-2-基}羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(2S)-2-氨基-2-环己基-1-[4-({5，6-二氟-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-哌嗪-1-基]-1-乙酮盐酸盐(300mg)及DMF(3mL)的混合物中加入(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酸(146mg)、DIEA(0.35mL)及HATU(259mg)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入冰，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(170mg)。

MS：[M+H]⁺678.3.

F)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-[4-({5，6-二氟-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1H-吲哚-2-基}羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(40mg)与DCM(1mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.5mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM碳酸氢铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(17mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.95-1.23(9H，m)，1.61-1.65(5H，m)，2.17(3H，s)，2.90-2.97(2H，m)，3.23-3.41(7H，m)，3.54-3.68(8H，m)，4.43(2H，t，J＝5.0Hz)，4.51(1H，m)，4.65(1H，m)，6.72(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝7.92Hz，10.76Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.08Hz，11.68Hz)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz).

实施例46

(S)-N-((R)-2-(4-(1-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

A)N-[(1S)-1-{[(1R)-2-{4-[(1-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙基}-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]-哌嗪-1-基}-1-环己基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在冰浴下向1-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙基}-5，6-二氟-2-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚盐酸盐(100mg)与DMF(2mL)的混合物中加入DIEA(0.127mL)、(2S)-2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酰胺]-2-环己基乙酸(78.5mg)及HATU(102.9mg)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用进行了冰浴的水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)及HPLC(Chiralpak IA(21x250mm)、流动相：乙醇/己烷(含有0.1％异丙基胺的体系))进行纯化而得到标题化合物(15mg、保留时间短的一方)。

MS：[M+H]⁺767.9.

B)(S)-N-((R)-2-(4-(1-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐

在冰浴下向N-[(1S)-1-{[(1R)-2-{4-[(1-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙基}-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]-哌嗪-1-基}-1-环己基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(10mg)与DCM(1mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.2mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，用醚洗涤残渣而得到标题化合物(4mg)。

MS：[M+H]⁺668.3.

实施例47

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)4-甲基苯-1-磺酸2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯

在冰浴下向2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}-1-乙醇(5g)与DCM(100mL)的混合物中加入TEA(4.4mL)、DMAP(1.27g)及对甲苯磺酰氯(4.8g)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(5.2g)。

MS：[M+H]⁺395.0.

B)4-{[1-(2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下向4-[(5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.7g)与DMF(10mL)的混合物中加入碳酸铯(3.03g)、以及4-甲基苯-1-磺酸2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯(3.3g)与DMF(2mL)的混合物。在相同温度将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(1.6g)。

MS：[M+H]⁺588.2.

C)4-[(5，6-二氟-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在常压的氢气氛下、在室温下将4-{[1-(2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.6g)、10％钯碳(含水50％)(320mg)及乙醇(100mL)的混合物搅拌16小时。使用硅藻土过滤除去催化剂，将滤液在减压条件下进行浓缩。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(1.2g)。

MS：[M+H]+497.7.

D)2-[2-(2-{5，6-二氟-2-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}乙氧基)乙氧基]-1-乙醇盐酸盐

在冰浴下向4-[(5，6-二氟-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g)与DCM(5mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(6mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，用醚洗涤残渣而得到标题化合物(1.03g)。

MS：[M+H]⁺398.4.

E)N-[(1S)-1-环己基-2-{4-[(5，6-二氟-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

在室温下向2-[2-(2-{5，6-二氟-2-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}乙氧基)乙氧基]-1-乙醇盐酸盐(400mg)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(237mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(169mg)及DMF(6mL)的混合物中加入DIEA(0.32mL)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(212mg)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(520mg)。

MS：[M+H]⁺637.1.

F)(2S)-2-氨基-2-环己基-1-{4-[(5，6-二氟-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}-1-乙酮盐酸盐

在冰浴下向N-[(1S)-1-环己基-2-{4-[(5，6-二氟-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)与DCM(5mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(2mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，用醚洗涤残渣而得到标题化合物(400mg)。

MS：[M+H]⁺536.7.

G)N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-{4-[(5，6-二氟-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(2S)-2-氨基-2-环己基-1-{4-[(5，6-二氟-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}-1-乙酮盐酸盐(437mg)及DMF(5mL)的混合物中加入(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酸(196mg)、DIEA(0.67mL)及HATU(435mg)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(NH、乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(210mg)。

MS：[M+H]⁺722.4.

H)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-{4-[(5，6-二氟-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(40mg)与DCM(1mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.5mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM碳酸氢铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(15mg)。

MS：[M+H]⁺622.3.

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.92-1.04(3H，m)，1.09(3H，d，J＝6.84Hz)，1.15-1.23(2H，m)，1.61-1.65(6H，m)，2.17(3H，s)，2.94-2.96(1H，m)，3.26(2H，t，J＝5.2Hz)，3.38-3.39(6H，m)，3.53-3.69(9H，m)，4.43(2H，t，J＝4.96Hz)，4.52(1H，m)，4.65(1H，m)，6.72(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.2Hz，10.92Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.12Hz，11.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz).

实施例48

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基4-甲基苯磺酸酯

在冰浴下向2-{2-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙醇(15g)与DCM(250mL)的混合物中加入TEA(11.0mL)、DMAP(3.22g)及对甲苯磺酰氯(12.1g)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(14g)。

MS：[M+H]⁺439.2.

B)4-[1-(2-{2-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下向4-[(5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g)与DMF(15mL)的混合物中加入碳酸铯(5.35g)、以及1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基4-甲基苯磺酸酯(6.11g)与DMF(5mL)的混合物。在相同温度将反应混合物搅拌16小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(4g)。

MS：[M+H]⁺632.2.

C)4-{[5，6-二氟-1-(2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在常压的氢气氛下、在室温下将4-[1-(2-{2-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4g)、10％钯碳(含水50％)(800mg)及乙醇(100mL)的混合物搅拌16小时。使用硅藻土过滤除去催化剂，将滤液在减压条件下进行浓缩。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(2.8g)。

MS：[M+H]+542.2.

D)2-{2-[2-(2-{5，6-二氟-2-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1-乙醇盐酸盐

在冰浴下向4-{[5，6-二氟-1-(2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.8g)与DCM(10mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(15mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，用醚洗涤残渣而得到标题化合物(2.2g)。

MS：[M+H]⁺442.4.

E)N-[(1S)-1-环己基-2-(4-{[5，6-二氟-1-(2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

在室温下向2-{2-[2-(2-{5，6-二氟-2-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1-乙醇盐酸盐(400mg)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(215mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(154mg)及DMF(4mL)的混合物中加入DIEA(0.29mL)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(193mg)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(520mg)。

MS：[M+H]⁺681.3.

F)(2S)-2-氨基-2-环己基-1-(4-{[5，6-二氟-1-(2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)-1-乙酮盐酸盐

在冰浴下向N-[(1S)-1-环己基-2-(4-{[5，6-二氟-1-(2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)与DCM(5mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(2.5mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，用醚洗涤残渣而得到标题化合物(450mg)。

MS：[M+H]⁺581.4.

G)N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{[5，6-二氟-1-(2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(2S)-2-氨基-2-环己基-1-(4-{[5，6-二氟-1-(2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)-1-乙酮盐酸盐(450mg)及DMF(5mL)的混合物中加入(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酸(188mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(134mg)、DIEA(0.64mL)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(210mg)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(190mg)。

MS：[M+H]⁺766.1.

H)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{[5，6-二氟-1-(2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(40mg)与DCM(2mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.2mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM碳酸氢铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(12mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.92-1.18(8H，m)，1.61-1.64(6H，m)，2.17(3H，s)，2.95(1H，q，J＝6.44Hz，13.28Hz)，3.35-3.45(11H，m)，3.53-3.62(9H，m)，4.43(2H，m)，4.55(1H，m)，4.65(1H，m)，6.72(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.24Hz，10.68Hz)，7.73(1H，dd，J＝6.96Hz，11.6Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz).

实施例49

(S)-N-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

在室温下向5，6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸(20g)及DMF(200mL)的混合物中加入碳酸钾(42.03g)及碘甲烷(18.9mL)。在相同温度将反应混合物搅拌18小时后，在40℃搅拌6小时。向反应混合物中加入水，过滤收集析出物，用己烷洗涤而得到标题化合物(20g)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.85(3H，s)，3.99(3H，s)，7.26(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝8.24Hz，10.84Hz)，7.78(1H，dd，J＝6.96Hz，11.68Hz).

B)5，6-二氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

在-78℃向5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2g)及DCM(20mL)的混合物中加入1M四氯化钛/DCM溶液(17.8mL)及二氯甲基甲基醚(1.7mL)与DCM(2mL)的混合物。在相同温度将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将析出物用硅藻土过滤除去，对滤液用DCM进行萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(1.9g)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.99(3H，s)，4.02(3H，s)，8.0(1H，dd，J＝6.92Hz，11.4Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.24Hz，10.76Hz)，10.34(1H，s).

C)5，6-二氟-3-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

在5～10℃向5，6-二氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3.5g)及氯仿(50mL)的混合物中加入3-氯过苯甲酸(77％、5.88g)及对甲苯磺酸(3.15g)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入2M氨/甲醇溶液(30mL)，在室温下搅拌30分钟。在减压条件下蒸馏除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用DCM萃取。将有机层用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(3g)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.81(3H，s)，3.82(3H，s)，7.56-7.69(2H，m)，9.36(1H，s).

D)4-[(5，6-二氟-3-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在氩气气氛下、在室温下向5，6-二氟-3-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4.4g)、哌嗪1-甲酸叔丁酯(5.1g)及甲苯(45mL)的混合物中加入2M三甲基铝/甲苯溶液(18.2mL)。在100℃将反应混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入水，过滤除去析出物，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(3g)。

MS：[M+H]⁺393.8.

E)4-{3-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下向4-[(5，6-二氟-3-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g)与DMF(15mL)的混合物中加入碳酸钾(786mg)、以及4-甲基苯-1-磺酸2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酯(1.99g)。在相同温度将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(1.4g)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.40(9H，s)，3.10(3H，s)，3.42(5H，m)，3.56-3.63(9H，m)，4.13(2H，brs)，4.45-4.47(2H，m)，7.26-7.32(5H，m)，7.42-7.46(1H，m)，7.64-7.69(1H，m).

F)4-(3-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐

在冰浴下向4-{3-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg)与DCM(5mL)的混合物中加入TFA(0.267mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，将残渣用醚及戊烷洗涤而得到标题化合物(410mg)。

MS：[M+H]⁺474.4.

G)[(S)-2-(4-{3-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

在室温下向4-(3-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(410mg)及DMF(7mL)的混合物中加入DIEA(0.243mL)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(179mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(128mg)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(161mg)。在相同温度将反应混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，过滤收集析出物，用水洗涤而得到标题化合物(300mg)。

MS：[M+H]⁺713.0.

H)(S)-2-氨基-1-(4-(3-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-环己基-1-乙酮盐酸盐

在冰浴下向[(S)-2-(4-{3-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg)与DCM(6mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(1mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，将残渣用醚及戊烷洗涤而得到标题化合物(270mg)。

MS：[M+H]⁺613.3.

I){(S)-1-[(S)-2-(4-{3-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(S)-2-氨基-1-(4-(3-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-环己基-1-乙酮盐酸盐(270mg)及DMF(6mL)的混合物中加入DIEA(0.217mL)、(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙酸(84.5mg)及HATU(237mg)。在相同温度将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(120mg)。

MS：[M+H]⁺798.1.

J)(S)-N-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向{(S)-1-[(S)-2-(4-{3-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(30mg)与DCM(1mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.2mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM碳酸氢铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(10mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.85(2H，m)，0.94(3H，m)，1.09-1.23(8H，m)，1.65(6H，m)，2.15(3H，s)，2.92(2H，m)，3.54-3.57(4H，m)，3.64(6H，s)，4.14(2H，m)，4.46(2H，s)，4.63-4.68(2H，m)，7.26-7.32(4H，m)，7.65-7.69(2H，m)，7.93-7.95(1H，m).

实施例50

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A){(S)-1-[(S)1-环己基-2-(4-{5，6-二氟-3-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

在常压的氢气氛下、在室温下将{(S)-1-[(S)-2-(4-{3-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基]-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2羰基}-哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(90mg)、10％钯碳(含水50％)(30mg)及乙醇(3mL)的混合物搅拌3小时。使用硅藻土过滤除去催化剂，将滤液在减压条件下浓缩而得到标题化合物(73mg)。

MS：[M+H]+708.4.

B)(S)-N-[(S)-1-环己基-2-(4-{5，6-二氟-3-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺

在冰浴下向{(S)-1-[(S)1-环己基-2-(4-{5，6-二氟-3-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(30mg)与DCM(1mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.2mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM碳酸氢铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(8mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.10-1.23(9H，m)，1.61-1.65(6H，m)，1.90(2H，s)，2.17(3H，s)，2.96(1H，m)，3.43-3.56(7H，m)，3.64(8H，m)，4.13-4.14(2H，d，J＝3.88Hz)，7.64-7.69(2H，m)，7.95(1H，d，J＝7.92Hz).

实施例51

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在室温下向3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg)及DMF(2mL)的混合物中加入碳酸钾(272mg)及2-溴-1-甲氧基乙烷(0.19mL)。在60℃将反应混合物搅拌10小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(127mg)。

MS：[M+H]⁺262.0.

B)1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸

在室温下向1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(120mg)与THF/甲醇/水(3：1：1、10mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(39mg)。在相同温度将反应混合物搅拌16小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将残渣用水稀释，用2M盐酸调节为pH4，用DCM萃取水层。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(90mg)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ2.66(3H，s)，3.30(3H，s)，3.75(2H，t，J＝5.8Hz)，4.70(2H，t，J＝5.76Hz)，7.15(1H，m)，7.37(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝8.04Hz).

C)N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基]羰基}-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在室温下向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸酯(50mg)与DMF(2mL)的混合物中加入1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(34.1mg)、DIEA(0.06mL)及TBTU(46.9mg)。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(20mg)。

MS：[M+H]⁺625.9.

D)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基]羰基}-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(15mg)与DCM(1mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.5mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM碳酸氢铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(5mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.97-1.23(8H，m)，1.66(6H，m)，2.17-2.25(6H，m)，2.99(1H，m)，3.12(3H，d，J＝10.04Hz)，3.39-3.69(10H，m)，4.31-4.38(2H，m)，4.63-4.68(1H，m)，7.08(1H，m)，7.22(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，d，J＝7.96Hz)，7.97(1H，m).

实施例52

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在室温下向5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg)及DMF(2mL)的混合物中加入碳酸钾(267mg)及2-溴-1-甲氧基乙烷(0.18mL)。在60℃将反应混合物搅拌10小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(165mg)。

MS：[M+H]⁺266.1.

B)5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸

在室温下向5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(165mg)与THF/甲醇/水(3：1：1、10mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(52mg)。在相同温度将反应混合物搅拌16小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将残渣用水稀释，用2M盐酸调节为pH4，用DCM萃取水层。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(140mg)。

MS：[M-H]⁺236.0.

C)N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{[5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在室温下向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸酯(50mg)与DMF(2mL)的混合物中加入5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸(36.7mg)、DIEA(0.06mL)及TBTU(46.9mg)。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(55mg)。

MS：[M+H]⁺630.4.

D)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{[5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg)与DCM(1mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.5mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有10mM乙酸铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(17mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.90-1.20(8H，m)，1.59-1.72(6H，m)，2.14(3H，s)，2.91-2.95(1H，m)，3.09(3H，s)，3.48-3.53(4H，m)，3.60-3.63(6H，m)，4.43(2H，m)，4.62(1H，m)，6.66(1H，s)，7.04-7.08(1H，m)，7.32-7.35(1H，m)，7.55-7.58(1H，m)，7.91(1H，d，J＝9.0Hz).

实施例53

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在室温下向6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg)及DMF(2mL)的混合物中加入碳酸钾(267mg)及2-溴-1-甲氧基乙烷(0.18mL)。在60℃将反应混合物搅拌10小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(180mg)。

MS：[M+H]⁺266.2.

B)6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸

在室温下向6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(180mg)与THF/甲醇/水(3：1：1、10mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(57mg)。在相同温度将反应混合物搅拌12小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将残渣用水稀释，用2M盐酸水溶液调节为pH4，用DCM萃取水层。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(146mg)。

MS：[M-H]⁺236.1.

C)N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{[6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在室温下向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸酯(50mg)与DMF(2mL)的混合物中加入6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸(36.7mg)、DIEA(0.06mL)及TBTU(46.9mg)。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(52mg)。

MS：[M+H]⁺630.2.

D)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{[6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg)与DCM(1mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.5mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM碳酸氢铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(8mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.93-1.23(8H，m)，1.61-1.66(6H，m)，2.18(3H，s)，2.97-2.98(1H，m)，3.12(3H，s)，3.49-3.68(10H，m)，4.44(2H，t，J＝4.76Hz)，4.65(1H，m)，6.73(1H，s)，6.96(1H，m)，7.45(1H，d，J＝10.52Hz)，7.59-7.62(1H，m)，7.96(1H，d，J＝8.64Hz).

实施例54

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)5，6-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在室温下向5，6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg)及DMF(2mL)的混合物中加入碳酸钾(230mg)及2-溴-1-甲氧基乙烷(0.13mL)。在相同温度将反应混合物搅拌24小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(104mg)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.39(3H，t，J＝7.16Hz)，3.26(3H，s)，3.70(2H，t，J＝5.4Hz)，4.35(2H，q，J＝7.12Hz，14.24Hz)，4.63(2H，t，J＝5.4Hz)，7.24-7.29(2H，m)，7.33-7.37(1H，m).

B)5，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸

在室温下向5，6-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(104mg)与THF/甲醇/水(3：1：1、5mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(23mg)。在相同温度将反应混合物搅拌3小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将残渣用水稀释，用2M盐酸水溶液调节为pH4，用DCM萃取水层。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(90mg)。

MS：[M-H]⁺253.8.

C)N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{[5，6-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在室温下向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸酯(50mg)与DMF(2mL)的混合物中加入5，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-甲酸(39.3mg)、DIEA(0.06mL)及TBTU(46.9mg)。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(51mg)。

MS：[M+H]⁺648.4.

D)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{[5，6-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}-哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg)与DCM(1mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.5mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM碳酸氢铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(12mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.96-1.18(8H，m)，1.61-1.66(6H，m)，2.18(3H，s)，2.97-2.99(1H，m)，3.12(3H，s)，3.49-3.65(10H，m)，4.45(2H，t，J＝4.84Hz)，4.65(1H，m)，6.71(1H，s)，7.58-7.63(1H，m)，7.71-7.75(1H，m)，7.96(1H，d，J＝8.84Hz).

实施例55

2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-N-(2-(2-(2-(4-(4-((3-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺

A)2-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺

在冰浴下向2，4-二氯-5-硝基嘧啶(5.0g)及THF(215mL)的混合物中加入3，4-二甲氧基苯胺(3.99g)及THF(43mL)的混合物，在室温下将反应混合物搅拌过夜。过滤除去不溶物，将滤液在减压条件下进行浓缩。对残渣用乙酸乙酯/己烷进行洗涤而得到标题化合物(5.51g)。

MS：[M+H]⁺311.1.

B)2-氯-N4-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4，5-二胺

在80℃将2-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺(5.51g)、还原铁(2.97g)、氯化铵(2.85g)、乙醇(90mL)及水(22.5mL)的混合物搅拌1小时30分钟。过滤除去不溶物，将滤液在减压条件下浓缩，得到标题化合物(4.95g)。

MS：[M+H]⁺281.0.

C)5-氯-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶

在0℃向2-氯-N4-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4，5-二胺(1.0g)及37％盐酸(7mL)的混合物中慢慢地加入亚硝酸钠(270mg)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入水，过滤收集析出物，使之溶解于乙酸乙酯中，用水及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(740mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.87(6H，d，J＝7.3Hz)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.51-7.62(2H，m)，9.84(1H，s).

D)4-(4-((3-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在90℃将5-氯-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(740mg)、4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(844mg)、DIEA(1.33mL)及二甲基亚砜(12mL)的混合物搅拌1小时30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(720mg)。

MS：[M+H]⁺533.2.

E)3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺盐酸盐

在室温下向4-(4-((3-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(720mg)与THF(6.8mL)的混合物中加入4N盐酸/THF溶液(13.7mL)，在相同温度将反应混合物搅拌3天。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，用乙酸乙酯洗涤残渣，得到标题化合物(648mg)。

MS：[M+H]⁺433.1.

F)2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-N-(2-(2-(2-(4-(4-((3-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺

在室温下向3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺盐酸盐(251mg)、1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，7，10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸(217mg)、DIEA(374μL)及DMF(2.7mL)的混合物中加入1.7M的2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷酸(trioxatriphosphinane)2，4，6-三氧化物/DMF溶液(630μL)。在相同温度将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂，对残渣用硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)进行纯化。在室温下向所得的(2-(2-(2-(4-(4-((3-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯及DMF(2.7mL)的混合物中加入哌啶(266μL)，在室温下将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。其后，在减压条件下浓缩，对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化。在室温下向所得的2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基-1-(4-(4-((3-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮、2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(117mg)、DIEA(95μL)及DMF(0.9mL)的混合物中加入HATU(138mg)，在室温下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯及水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化，将生成物在甲醇中利用Amberlyst A21脱盐。在室温下向所得的((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(3-((2-(2-(2-(4-(4-((3-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯与乙酸乙酯(0.9mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.9mL)，在相同温度将反应混合物搅拌1小时。对反应混合物在减压条件下进行浓缩，对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化。将生成物在甲醇中利用Amberlyst A21脱盐，得到标题化合物(22.5mg)。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ0.78-1.38(8H，m)，1.53-1.84(6H，m)，2.31(3H，brs)，2.94-3.08(4H，m)，3.10-4.07(33H，m)，4.29(2H，s)，4.53-4.82(1H，m)，6.84-7.01(4H，m)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，d，J＝9.0Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85(1H，d，J＝2.4Hz)，9.19(1H，s).

实施例56

(S)-N-((S)-1-环己基-2-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐

A)5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸

向5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2g)与THF(14mL)、甲醇(7mL)、水(7mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(1.1g)，在室温下将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物在减压条件下浓缩，将残渣溶解于水中，加入硫酸钾水溶液而设为酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(1.8g)。

MS：[M-H]⁺210.0.

B)(3R)-4-((2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯

向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(5g)、(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(4.6g)、1-羟基苯并三唑(3.2g)与DMF(50mL)的混合物中加入DIEA(8.6mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.4g)。在室温下将反应混合物搅拌6小时后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(7.7g)。

MS：[M+H]⁺474.1.

C)(3R)-4-((2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐

在冰浴下向(3R)-4-((2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(7.7g)与DCM(15mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(15mL)，在室温下将反应混合物搅拌2小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(6g)。

MS：[M+H]⁺374.2.

D)(3R)-4-((2S)-2-((2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯

向(3R)-4-((2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(6.5g)与DMF(50mL)的混合物中加入(2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酸(3.2g)、DIEA(9.7mL)和HATU(9.0g)，在室温下将反应混合物搅拌16小时后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(7.5g)。

MS：[M+H]⁺559.4.

E)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-((2R)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向(3R)-4-((2S)-2-((2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(7.5g)与乙醇(150mL)的混合物中加入10％钯碳(含水50％)(1.5g)，在常压的氢气氛下、在室温下将反应混合物搅拌16小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液在减压条件下浓缩而得到标题化合物(5g)。

MS：[M+H]⁺425.2

F)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-((2R)-4-((5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-((2R)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(92mg)与DMF(5mL)的混合物中加入5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(50mg)、DIEA(0.13mL)、HATU(99mg)。在室温下将反应混合物搅拌4小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(105mg)。

MS：[M+H]⁺618.3.

G)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-((2R)-4-((5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(48mg)与DCM(4mL)的混合物中加入TFA(0.018mL)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用二乙基醚洗涤而得到标题化合物(35mg)。

¹HNMR(400MHz，100℃，DMSO-d₆，)δ1.05-1.19(8H，m)，1.36-1.38(3H，m)，1.63-1.72(6H，m)，2.53(3H，s)，3.02-3.31(3H，m)，3.76(3H，s)，3.88-4.18(4H，m)，4.55-4.68(2H，m)，6.69(1H，s)，7.53-7.60(2H，m)，8.34-8.37(2H，m).

实施例57

(S)-N-((S)-1-环己基-2-((R)-4-(5-氟-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐

A)5-氟-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

向5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(200mg)及DMF(2mL)的混合物中加入碳酸钾(371mg)及碘甲烷(0.167mL)，在相同温度将反应混合物搅拌2小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(208mg)。

MS：[M+H]⁺238.2.

B)5-氟-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸

向5-氟-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(216mg)、THF及甲醇的混合物中加入氢氧化锂一水合物(51.3mg)及水(2mL)的混合物，在室温下将反应混合物搅拌2小时。在减压条件下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入硫酸氢钾而设为酸性，过滤收集析出物而得到标题化合物(171mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.92(3H，s)，4.00(3H，s)，7.13(1H，s)，7.25(1H，d，J＝7.2Hz)，7.44(1H，d，J＝11.2Hz)，12.74(1H，s).

C)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-((2R)-4-((5-氟-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向5-氟-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(50mg)与DMF(5mL)的混合物中，加入N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-((2R)-2-甲基哌嗪1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(90mg)、DIEA(0.14mL)及HATU(102mg)。在室温下将反应混合物搅拌4小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(120mg)。

MS：[M+H]⁺630.3.

D)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((R)-4-(5-氟-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-((2R)-4-((5-氟-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg)与DCM(4mL)的混合物中加入TFA(0.024mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用醚洗涤残渣，得到标题化合物(42mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.06-1.31(9H，m)，1.37(3H，d，J＝6.9Hz)，1.64-1.74(5H，m)，2.54(3H，s)，3.13-3.29(2H，m)，3.76(3H，s)，3.88-3.93(4H，m)，4.06-4.21(3H，m)，4.66-4.70(2H，m)，6.60(1H，s)，7.20(1H，d，J＝7.2Hz)，7.35(1H，d，J＝11.5Hz)，8.36-8.38(1H，m)，8.73-8.80(2H，m).

实施例58

(S)-N-((S)-1-环己基-2-((R)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐

A)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-((2R)-4-((5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-((2R)-2-甲基哌嗪1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg)与DMF(5mL)的混合物中加入5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(50mg)、DIEA(0.14mL)、HATU(108mg)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用醚/戊烷(1：1)洗涤残渣，得到标题化合物(103mg)。

MS：[M+H]⁺600.1.

B)(S)-N-((S)-1-环己基-2-((R)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-((2R)-4-((5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(48mg)与DCM(4mL)的混合物中加入TFA(0.018mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用醚洗涤残渣，得到标题化合物(43mg)。

MS：[M+H]⁺500.5.

实施例61

N-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺

向2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(50.6mg)、2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙烷-1-胺(20.6mg)、DIEA(0.042mL)与DMF(0.5mL)的混合物中加入HATU(60.0mg)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(C18，乙腈/5mM乙酸铵水溶液)进行纯化。将所得的级分减压浓缩，再次溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。向残渣与乙酸乙酯(0.3mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.6mL)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂，将残渣溶解于乙醇中，用Amberlyst A21脱盐，得到标题化合物(32.8mg)。

MS：[M+H]⁺698.5.

实施例62

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)4-(3-(2-(2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯

向4-((5，6-二氟-3-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯(1g)与DMF(10mL)的混合物中加入碳酸铯(2.06g)及4-甲基苯-1-磺酸2-(2-(苄氧基-乙氧基)乙氧基)乙酯(1.49g)。在室温下将反应混合物搅拌6小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(1.26g)。

MS：[M+H]⁺618.

B)(3-(2-(2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐

在冰浴下向4-(3-(2-(2-(2-苄氧基羰氧基-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯(1.2g)与DCM(12mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(2mL)。在室温下将反应混合物搅拌4小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用二乙基醚进行洗涤而得到标题化合物(1g)。

MS：[M+H]⁺517.9.

C)N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向(3-(2-(2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(1.1g)及DMF(10mL)的混合物中加入DIEA(0.83mL)，将反应混合物搅拌15分钟，加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(512mg)、1-羟基苯并三唑(366mg)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(458mg)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。在冰浴下向所得的4-(3-(2-(2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯(1.1g)与DCM(10mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(10mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。在减压条件下蒸馏除去溶剂。向所得的(S)-2-氨基-1-(4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-环己基-1-乙酮盐酸盐(1.1g)及DMF(10mL)的混合物中加入DIEA(0.83mL)。将反应混合物搅拌15分钟，加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(323mg)及HATU(905mg)，再在室温下搅拌16小时，注入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(850mg)。

MS：[M+H]⁺842.1.

D)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在常压的氢气氛下、在室温下将N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(850mg)、10％钯碳(含水50％)(200mg)及乙醇(10mL)的混合物搅拌3小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液在减压条件下浓缩而得到标题化合物(740mg)。

MS：[M+H]⁺752.6.

E)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg)与DCM(1mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.5mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM碳酸氢铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(15mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.94-1.23(9H，m)，1.61-1.66(6H，m)，2.17(3H，s)，2.95(1H，m)，3.39(2H，t，J＝5.12Hz)，3.47-3.52(8H，m)，3.64(9H，m)，4.13(2H，brs)，4.55(1H，m)，4.63-4.68(1H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz).

实施例63

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)4-(3-(2-(2-(2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯

向4-((5，6-二氟-3-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯(900mg)与DMF(15mL)的混合物中加入碳酸铯(1.85g)及4-甲基苯-1-磺酸2-(2-(2-(苄氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(1.49g)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(780mg)。

MS：[M+H]⁺662.1.

B)4-(5，6-二氟-3-(2-(2-(2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯

在常压的氢气氛下、在室温下将4-(3-(2-(2-(2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯(860mg)、10％钯碳(含水50％)(138mg)及乙醇(12mL)的混合物搅拌2小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液在减压条件下浓缩而得到标题化合物(700mg)。

MS：[M+H]⁺571.9.

C)(5，6-二氟-3-(2-(2-(2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐

在冰浴下向4-(5，6-二氟-3-(2-(2-(2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯(700mg)与DCM(10mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(1mL)。在室温下将反应混合物搅拌4小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用二乙基醚进行洗涤而得到标题化合物(540mg)。

MS：[M+H]⁺472.2.

D)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-3-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向(5，6-二氟-3-(2-(2-(2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(494.0mg)及DMF(7mL)的混合物中加入DIEA(0.339mL)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(250.4mg)、1-羟基苯并三唑(179mg)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(224mg)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。在冰浴下向所得的N-((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-3-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(512mg)与DCM(8mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(5mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。向所得的(1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-3-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙烷-1-胺盐酸盐(466mg)及DMF(6mL)的混合物中加入DIEA(0.376mL)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(146.4mg)及HATU(410.8mg)。在室温下将反应混合物再搅拌16小时，注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(甲醇/DCM)进行纯化而得到标题化合物(300mg)。

MS：[M+H]⁺796.3.

E)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg)与DCM(1mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.5mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM碳酸氢铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(14mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.95-1.14(9H，m)，1.61-1.66(6H，m)，2.17(3H，s)，2.95-2.96(1H，m)，3.38-3.52(14H，m)，3.64-3.68(9H，m)，4.13(2H，brs)，4.56(1H，m)，4.63-4.69(1H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.94(1H，d，J＝8.92Hz).

实施例64

1-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-((2R，5R)-2-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-乙酮

A)5，6-二氟-1-甲基-2-(((3R)-3-甲基哌嗪-1-基)羰基)-1H-吲哚

向5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1.8g)与DMF(45mL)的混合物中加入DIEA(4.4mL)、(R)-2-甲基-哌嗪(1.02g)、HATU(4.8g)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(甲醇/DCM)进行纯化，得到标题化合物(1.9g)。

MS：[M+H]⁺294.3.

B)2-氯-1-((2R)-4-((5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-乙酮

在冰浴下向5，6-二氟-1-甲基-2-(((3R)-3-甲基哌嗪-1-基)羰基)-1H-吲哚(1.9g)与DCM(25mL)的混合物中加入TEA(1.35ml)和氯乙酰氯(0.6ml)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，用DCM稀释，用水及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(1.8g)。

MS：[M+H]⁺370.2.

C)2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯

在冰浴下向2-(2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基)-乙醇(2g)与DCM(15mL)的混合物中加入TEA(1.7mL)和甲磺酰氯(0.77mL)。在室温下将反应混合物搅拌12小时，用DCM稀释，用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(2.5g)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.02-3.05(3H，m)，3.61-3.65(8H，m)，3.74-3.76(2H，m)，4.34-4.36(2H，m)，4.54(2H，s)，7.27-7.33(5H，m).

D)(2R，5R)-4-苄基-2-甲基-5-(12-苯基-2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向(2R，5R)-4-苄基-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg)与DMF(10mL)的混合物中加入氢化钠(60％，分散于液体石蜡中，105mg)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，加入2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯(695mg)，在60℃再搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，加入2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯(556mg)，在60℃再搅拌5小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(900mg)。

MS：[M+H]⁺543.2.

E)(2R，5R)-5-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向(2R，5R)-4-苄基-2-甲基-5-(12-苯基-2，5，8，11-四氧杂十二烷-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(900mg)、乙酸(0.1mL)及乙醇(10mL)的混合物中加入10％钯碳(200mg)。在常压的氢气氛下、在室温下将反应混合物搅拌16小时，进行硅藻土过滤，将滤液在减压条件下进行浓缩。向残渣中加入10％甲醇/DCM，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(600mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.12(3H，d，J＝6.72Hz)，1.39(9H，s)，2.41(1H，dd，J＝2.74，12.5Hz)，2.88-2.94(2H，m)，3.07(1H，dd，J＝4.16，13.5Hz)，3.31-3.52(15H，m)，3.60-3.62(1H，m)，3.98(1H，bs).

F)(2R，5R)-4-(2-((2R)-4-((5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基-)5-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向(2R，5R)-5-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(592mg)与THF(15mL)的混合物中加入TEA(0.3ml)、2-氯-1-((2R)-4-((5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-乙酮(550mg)及四丁基碘化铵(549mg)，在60℃搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水及饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(740mg)。

MS：[M+H]⁺696.5.

G)1-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-((2R，5R)-2-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-乙酮

在冰浴下向(2R，5R)-4-(2-((2R)-4-((5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基-)5-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)与DCM(1mL)的混合物中加入TFA(0.011mL)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM碳酸氢铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(4mg)。

MS：[M+H]⁺596.6.

实施例65

1-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-((2R，5R)-2-(13-羟基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-乙酮

A)2-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯

在冰浴下向2-(2-(2-(2-苄氧基-乙氧基)-乙氧基)-乙醇(1.5g)与DCM(15mL)的混合物中加入TEA(1.1mL)和甲磺酰氯(0.45mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，用DCM稀释，用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(1.87g)。

MS：[M+H]⁺362.9.

B)(2R，5R)-4-苄基-2-甲基-5-(15-苯基-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向(2R，5R)-4-苄基-5-羟基甲基-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg)与DMF(10mL)的混合物中加入氢化钠(60％，分散于液体石蜡中，105mg)。将反应混合物搅拌1小时，加入2-(2-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯(791mg)，在60℃再搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，加入2-(2-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯(633mg)，在60℃再搅拌5小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(910mg)。

MS：[M+H]⁺587.0.

C)(2R，5R)-5-((2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向(2R，5R)-4-苄基-2-甲基-5-(15-苯基-2，5，8，11，14-五氧杂十五烷-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(910mg)、乙酸(0.1mL)及乙醇(10mL)的混合物中加入10％钯碳(含水50％)(200mg)。在常压的氢气氛下、在室温下将反应混合物搅拌16小时，进行硅藻土过滤，将滤液在减压条件下进行浓缩。向残渣中加入10％甲醇/DCM，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(500mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.12(3H，d，J＝6.64Hz)，1.38(9H，s)，2.36-2.39(1H，m)，2.87(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝3.92，12.12Hz)，3.35-3.61(20H，m)，3.95(1H，brs)，4.57(1H，brs).

D)(2R，5R)-4-(2-((2R)-4-((5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基-)5-((2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向(2R，5R)-5-((2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(338.5mg)与THF(10mL)的混合物中加入TEA(0.2ml)、2-氯-1-((2R)-4-((5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-1-乙酮(280mg)及四丁基碘化铵(279.6mg)。在室温下将反应混合物搅拌10小时后，在60℃搅拌14小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水及饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(310mg)。

MS：[M+H]⁺740.5.

E)1-((R)-4-(5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-((2R，5R)-2-(13-羟基-2，5，8，11-四氧杂十三烷基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-乙酮

在冰浴下向(2R，5R)-4-(2-((2R)-4-((5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基-)5-((2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)与DCM(1mL)的混合物中加入TFA(0.011mL)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM碳酸氢铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(7.9mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88(3H，s)，1.07-1.20(4H，m)，1.75-1.80(1H，m)，1.90(3H，s)，2.19-2.25(2H，m)，2.60(1H，d，J＝8.9Hz)，2.78-2.85(2H，m)，3.46-3.47(16H，m)，3.74(3H，s)，3.82-3.97(2H，m)，4.27-4.46(4H，m)，6.70(2H，bs)，7.60-7.64(1H，m)，7.68-7.72(1H，m).

实施例66

(S)-N-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)2-(苄氧基)-3，4-二氟苯甲醛

向3，4-二氟-2-羟基-苯甲醛(5g)与乙腈(50mL)的混合物中，加入碳酸钾(6.6g)、苄基溴(4.5mL)和碘化钠(2.4g)，在60℃将反应混合物搅拌6小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液在减压条件下进行浓缩。对残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(7.0g)。

MS：[M+H]⁺247.2.

B)(2Z)-2-叠氮-3-(2-(苄氧基)-3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸甲酯

在-10℃、氩气气氛下，向叠氮乙酸甲酯(3.1mL)、2-(苄氧基)-3，4-二氟苯甲醛(2.0g)和甲醇(10mL)的混合物中，滴加甲醇钠(1.7g)与甲醇(10mL)的混合物。在相同温度将反应混合物搅拌4小时后，在4℃再搅拌16小时，加入冰水。过滤收集析出物而得到标题化合物(2.1g)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.83(3H，s)，5.14(2H，s)，6.94(1H，s)，7.26(1H，m)，7.38-7.40(5H，m)，7.97(1H，t，J＝6.9Hz).

C)4-(苄氧基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

在140℃将(2Z)-2-叠氮-3-(2-(苄氧基)-3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸甲酯(2.0g)与二甲苯(30mL)的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却，利用析出过滤进行收集并使之干燥，得到标题化合物(700mg)。

MS：[M+H]⁺316.0.

D)4-(苄氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

向4-(苄氧基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.7g)与DMF(20mL)的混合物中加入碳酸钾(1.1g)和碘甲烷(0.4mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(1.5g)。

MS：[M+H]⁺332.1.

E)4-(苄氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸

向4-(苄氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.5g)与THF(30mL)的混合物中加入水(6.0mL)、氢氧化锂一水合物(0.29g)。在室温下将反应混合物搅拌6小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入1M盐酸而使之为酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(1.4g)。

MS：[M+H]⁺318.1.

F)N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((4-(苄氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向4-(苄氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1.4g)与DMF(20mL)的混合物中加入((S)-1-(((S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g)、HATU(2.5g)、DIEA(1.9mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，加入冰水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(2.1g)。

MS：[M+H]⁺710.1.

G)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((4-(苄氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.1g)与乙醇(50mL)的混合物中加入钯碳(0.4g)。在常压的氢气氛下、在室温下将反应混合物搅拌2小时，进行硅藻土过滤，将滤液在减压条件下浓缩而得到标题化合物(1.7g)。

MS：[M+H]⁺620.4.

H)(S)-N-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(450mg)与DMF(5mL)的混合物中加入碳酸铯(591mg)、4-甲基苯-1-磺酸2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(516mg)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(500mg)。

MS：[M+H]⁺842.0.

I)(S)-N-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向(S)-N-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(40mg)与DCM(4mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.048mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM乙酸铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(11mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.96-1.23(10H，m)，1.61-1.65(8H，m)，1.90(2H，s)，2.17(3H，s)，2.95-2.97(1H，m)，3.53-3.76(16H，m)，4.40-4.51(5H，m)，6.81(1H，s)，7.25-7.31(6H，m)，7.92-7.94(1H，m).

实施例67

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-4-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-4-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((4-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(500mg)与乙醇(20mL)的混合物中加入钯碳(100mg)。在常压的氢气氛下将反应混合物搅拌8小时，进行硅藻土过滤，将滤液在减压条件下浓缩而得到标题化合物(380mg)。

MS：[M+H]⁺752.5.

B)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-4-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-4-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(30mg)与DCM(4mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.6mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，将反应混合物在减压条件下浓缩。对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有10mM乙酸铵的体系))进行纯化，得到标题化合物(5mg)。

MS：[M+H]⁺652.6.

实施例68

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-4-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-1-甲基-4-((1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(450mg)与DMF(5mL)的混合物中加入碳酸铯(591mg)和1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基4-甲基苯-1-磺酸酯(573mg)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(490mg)。

MS：[M+H]⁺886.4.

B)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-4-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基-)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯

向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-1-甲基-4-((1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(490mg)与乙醇(15mL)的混合物中加入钯碳(100mg)。在常压的氢气氛下、在室温下将反应混合物搅拌16小时后，进行硅藻土过滤，将滤液在减压条件下浓缩而得到标题化合物(360mg)。

MS：[M+H]⁺796.2.

C)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-4-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-4-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基-)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(30mg)与DCM(4mL)的混合物中加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.6mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有10mM乙酸铵的体系))进行纯化而得到标题化合物(12mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.96-1.18(10H，m)，1.61-1.65(8H，m)，2.17(3H，s)，2.94-2.96(1H，m)，3.37-3.74(22H，m)，4.41(2H，bs)，4.50-4.51(2H，m)，6.82(1H，s)，7.38-7.39(1H，m)，7.94-7.96(1H，m).

实施例69

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g)与DMF(70mL)的混合物中加入2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1.9g)、DIEA(6.8mL)、HATU(4.5g)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(4g)。

MS：[M+H]⁺568.3.

B)N-[(1S)-1-{[(1S)-2-(4-{[1-(2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]羰基}哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.0g)与DMF(50mL)的混合物中加入碳酸铯(2.9g)。在室温下将反应混合物搅拌5分钟，加入4-甲基苯-1-磺酸2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(2.4g)，在80℃再搅拌16小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(1.5g)。

MS：[M+H]⁺790.3.

C)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-[(1S)-1-{[(1S)-2-(4-{[1-(2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]羰基}哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.5g)与乙醇(50mL)的混合物中加入10％钯碳(250mg)。在常压的氢气氛下、在室温下将反应混合物搅拌16小时，进行硅藻土过滤，将滤液在减压条件下浓缩而得到标题化合物(1.3g)。

MS：[M+H]⁺700.4.

D)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(16mg)与DCM(2mL)的混合物中加入三氟乙酸(0.02mL)。将反应混合物搅拌10小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用HPLC(C18、乙腈/水(含有10mM乙酸铵的体系))进行纯化，得到标题化合物(7mg)。

MS：[M+H]⁺600.6.

实施例70

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((2-甲基-1-(1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-吲哚-5-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2g)与DMF(30mL)的混合物中加入碳酸铯(2.87g)，并在室温下搅拌5分钟后，加入1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基4-甲基苯-1-磺酸酯(2.78gm)，在80℃搅拌16小时。将反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(1.3g)。

MS：[M+H]⁺834.4.

B)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((1-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((2-甲基-1-(1-苯基-2，5，8，11-四氧杂十三烷-13-基)-1H-吲哚-5-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.3g)与乙醇(50mL)的混合物中加入10％钯碳(250mg)。在常压的氢气氛下、在室温下将反应混合物搅拌16小时后，进行硅藻土过滤，将滤液在减压条件下浓缩而得到标题化合物(1.1g)。

MS：[M+H]⁺744.3.

C)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((1-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(30mg)与DCM(3mL)的混合物中加入三氟乙酸(0.009mL)。在室温下将反应混合物搅拌6小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用HPLC(C18、乙腈/水(含有10mM乙酸铵的体系))进行纯化，得到标题化合物(4mg)。

MS：[M+H]⁺644.6.

实施例71

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(3-氟-1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

A)2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯

将向2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(500mg)及甲醇(6mL)的混合物中加入浓盐酸(1.2mL)而得的反应混合物加热回流8小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，在减压条件下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯，用水及饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(448mg)。

MS：[M+H]⁺190.1.

B)1-(2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯

向2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(350mg)及DMF(10mL)的混合物中加入碳酸铯(1.2g)及4-甲基苯-1-磺酸2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(1.09g)。在室温下将反应混合物搅拌16小时后，用乙酸乙酯稀释。将有机层用冰水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(600mg)。

MS：[M+H]⁺412.0.

C)1-(2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-3-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯

在冰浴下向1-(2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(400mg)与乙腈(7mL)的混合物中加入Selectfluor(344mg)。将反应混合物搅拌30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(160mg)。

MS：[M+H]⁺429.8.

D)1-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸

向1-(2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-3-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯与THF：甲醇：水(3：1：1)(5mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(31mg)。在15℃将反应混合物搅拌16小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂，将残渣溶解于水中，用醚洗涤。将水层用2M盐酸设为酸性，用DCM萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(50mg)。

MS：[M+H]⁺416.2.

E)N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((1-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向1-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(42mg)与DMF(2mL)的混合物中加入N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(41.5mg)、DIEA(0.07mL)、HATU(46mg)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，加入进行了冰浴的水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而得到标题化合物(60mg)。

MS：[M+H]⁺808.4.

F)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((3-氟-1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((1-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(60mg)与乙醇(5mL)的混合物中加入钯碳(含水50％)(15mg)。在常压的氢气氛下、在室温下将反应混合物搅拌3小时后，进行硅藻土过滤，将滤液在减压条件下蒸馏除去而得到标题化合物(40mg)。

MS：[M+H]⁺718.7.

G)(2S)-N-((1S)-1-环己基-2-(4-((3-氟-1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((3-氟-1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(40mg)与DCM(2mL)的混合物中加入三氟乙酸(0.02mL)。在室温下将反应混合物搅拌10小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用HPLC(C18、乙腈/水(含有10mM乙酸铵的体系))进行纯化，得到标题化合物(2mg)。

MS：[M+H]⁺618.3

实施例72

N-(2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓(diazepin)-6-基)乙酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐

A)(S)-(2-(2-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

向(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酸(27.5mg)、(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(80mg)、DIEA(0.2mL)与DMF(0.3mL)的混合物中加入HATU(52.2mg)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、0.1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(29.5mg)。

MS：[M+H]⁺631.4.

B)(S)-N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺盐酸盐

向(S)-(2-(2-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(29.5mg)与乙酸乙酯(0.3mL)的混合物中，加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(0.4mL)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(26.3mg)。

MS：[M+H]⁺531.3.

C)((S)-1-(((S)-2-(4-(3-((2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(S)-N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺盐酸盐(26.3mg)、2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(33.2mg)与DIEA(0.0242mL)、DMF(0.3mL)的混合物中，加入HATU(35.2mg)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用0.1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(C18、乙腈/5mM乙酸铵)进行纯化，在减压条件下进行浓缩。向残渣的水层中加入碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(12.8mg)。

MS：[M+H]⁺1154.6.

D)N-(2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐

向((S)-1-(((S)-2-(4-(3-((2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(12.8mg)、乙酸乙酯(0.4mL)与甲醇(0.1mL)的混合物中，加入4M盐酸/乙酸乙酯溶液(0.5mL)。将反应混合物搅拌1小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(12.0mg)。

MS：[M+H]⁺1054.7.

实施例78

N-(2-(2-(2-(4-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐

A)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-1-甲基-3-((2-(2-(2-(4-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-3-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(45mg)、4-硝基苯酚(12mg)和甲苯(6mL)的混合物中，加入三苯基膦(75.7mg)、偶氮二甲酸二叔丁酯(53.2mg)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。分离收集残渣，用薄层色谱(乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(45mg)。

MS：[M+H]⁺899.9.

B)N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-(4-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-1-甲基-3-((2-(2-(2-(4-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(35mg)与乙醇(5mL)及水(1mL)的混合物中，加入铁粉(21.7mg)、氯化铵(10.5mg)。在80℃将反应混合物搅拌1小时，冷却到室温后，进行硅藻土过滤，将滤液用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(30mg)。

MS：[M+H]⁺869.9.

C)N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-(4-(2-((9S)-7-(4-氯苯基)-4，5，13-三甲基-3-硫基-1，8，11，12-四氮杂三环[8.3.0.0^{2，6}]十三碳-2(6)，4，7，10，12-戊烯-9-基)乙酰胺)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-(4-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(30mg)、(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酸(14mg)与DMF(1mL)的混合物中，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐(16mg)及DIEA(0.03mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。分离收集残渣，用薄层色谱进行纯化，得到标题化合物(25mg)。

MS：[M+H]⁺1252.0.

D)N-(2-(2-(2-(4-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐

向N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-(4-(2-((9S)-7-(4-氯苯基)-4，5，13-三甲基-3-硫基-1，8，11，12-四氮杂三环[8.3.0.0^{2，6}]十三碳-2(6)，4，7，10，12-戊烯-9-基)乙酰胺)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(25mg)与DCM(2mL)的混合物中，加入4M盐酸/二氧杂环己烷溶液(2mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将残渣用正戊烷洗涤而得到标题化合物(21mg)。

MS：[M+H]⁺1152.8.

实施例80

N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-(2-(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺

A)5，6-二氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸

向5，6-二氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15g)与THF(225mL)、甲醇(75mL)、水(75mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(3.73g)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硫酸钾水溶液设为酸性条件，过滤收集析出物而得到标题化合物(13g)。

MS：[M+H]⁺238.0.

B)2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸

向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.63g)、5，6-二氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(2.45g)、DIEA(2.7mL)与DMF(50mL)的混合物中加入HATU(4.67g)。在室温下将反应混合物搅拌2小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用0.1M盐酸、碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化。向所得的化合物(6.44g)、磷酸二氢钠(4.90g)、2-甲基-2-丁烯(5.5mL)及叔丁醇(90mL)、水(30mL)的混合物中，加入亚氯酸钠(2.24g)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(5.46g)。

MS：[M+H]⁺648.5.

C)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-3-((2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(1.5g)、2-(2-氨基乙氧基)-1-乙醇(243mg)及DMF(15mL)的混合物中，加入DIEA(1.42mL)及HATU(1.06mg)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(甲醇/DCM)进行纯化，得到标题化合物(1.18g)。

MS：[M+H]⁺735.4.

D)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-1-甲基-3-((2-(2-(((4-甲基苯)磺酰基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-3-((2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg)与DCM(5mL)的混合物中加入TEA(0.028mL)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(41.5mg)、对甲苯磺酰氯(130mg)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(甲醇/DCM)进行纯化，得到标题化合物(90mg)。

MS：[M+H]⁺889.1.

E)N-[(1S)-1-{[(1S)-2-{4-[(3-{[2-(2-{4-[6-({5-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}-1-环己基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((2-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐(30mg)与DMF(2mL)的混合物中加入DIEA(0.033mL)，并加入N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-1-甲基-3-((2-(2-(((4-甲基苯)磺酰基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(66.7mg)与DMF(0.5mL)的混合物。在80℃将反应混合物搅拌16小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。分离收集残渣，用薄层色谱(甲醇/DCM)进行纯化，得到标题化合物(10mg)。

MS：[M+H]⁺1160.8.

F)N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-(2-(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐

在冰浴下向N-[(1S)-1-{[(1S)-2-{4-[(3-{[2-(2-{4-[6-({5-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}-1-环己基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(10mg)与DCM(2mL)的混合物中加入三氟乙酸(0.005mL)。在室温下将反应混合物搅拌6小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用醚洗涤残渣，得到标题化合物(9mg)。

MS：[M+H]⁺1060.8.

实施例81

N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐

A)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-3-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯

向2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(1.5g)、2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)-1-乙醇(346mg)及DMF(15mL)的混合物中，加入DIEA(1.42mL)及HATU(1.06mg)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(甲醇/DCM)进行纯化，得到标题化合物(1.16g)。

MS：[M+H]⁺735.4.

B)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-1-甲基-3-((2-(2-(2-(((4-甲基苯)磺酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-3-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg)与DCM(10mL)的混合物中加入TEA(0.026mL)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(7.8mg)、对甲苯磺酰氯(122.5mg)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(甲醇/DCM)进行纯化，得到标题化合物(95mg)。

MS：[M+H]⁺932.9.

C)N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-{4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基}乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((2-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐(30mg)与DMF(2mL)的混合物中加入DIEA(0.033mL)，并加入N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-1-甲基-3-((2-(2-(2-(((4-甲基苯)磺酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(70mg)与DMF(0.5mL)的混合物。在80℃将反应混合物搅拌16小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。分离收集残渣，用薄层色谱(甲醇/DCM)进行纯化，得到标题化合物(12mg)。

MS：[M+H]⁺1204.9.

D)N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-{4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基}乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(12mg)与DCM(2mL)的混合物中加入三氟乙酸(0.006mL)。在室温下将反应混合物搅拌6小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用醚洗涤残渣，得到标题化合物(11mg)。

MS：[M+H]⁺1105.0.

实施例82

N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(1-(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13-基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐

A)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-3-((2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯

向2-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(1.5g)、2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-乙醇(448mg)及DMF(15mL)的混合物中，加入DIEA(1.41mL)及HATU(1.06g)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(甲醇/DCM)进行纯化，得到标题化合物(1.21g)。

MS：[M+H]⁺821.5.

B)N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-1-甲基-3-((2-(2-(2-(2-(((4-甲基苯)磺酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-3-((2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg)与DCM(5mL)的混合物中加入TEA(0.042mL)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(7.4mg)、对甲苯磺酰氯(115.8mg)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(甲醇/DCM)进行纯化，得到标题化合物(85mg)。

MS：[M+H]⁺977.1.

C)N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-(2-{4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基}乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((2-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐(30mg)与DMF(2mL)的混合物中加入DIEA(0.033mL)，并加入N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-(4-((5，6-二氟-1-甲基-3-((2-(2-(2-(2-(((4-甲基苯)磺酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(73.2mg)与DMF(0.5mL)的混合物。在80℃将反应混合物搅拌16小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。分离收集残渣，用薄层色谱(甲醇/DCM)进行纯化，得到标题化合物(19mg)。

MS：[M+H]⁺1248.8

D)N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(1-(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-5，8，11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13-基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-(2-{4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基}乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(20mg)与DCM(2mL)的混合物中加入三氟乙酸(0.01mL)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用醚洗涤残渣，得到标题化合物(14mg)。

MS：[M+H]⁺1149.0

实施例86

N，N′-((乙烷-1，2-二基双(氧基))双(乙烷-2，1-二基))双(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺)双三氟乙酸盐

A)2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基)羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸

在室温下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5-氟-3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.8g)、磷酸二氢钠(3.75g)、2-甲基-2-丁烯(4.14mL)、叔丁醇(90mL)、以及水(50mL)的混合物中加入亚氯酸钠(1.41g)。在相同温度将反应混合物搅拌24小时。向反应混合物中加入亚硫酸钠，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用醚/戊烷(1：1)洗涤残渣而得到标题化合物(4.0g)。

MS：[M+H]⁺630.2

B)N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-((2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基)羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基)羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(50mg)与DCM(1mL)的混合物中，加入2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙烷-1-胺(11.8mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(18mg)、DIEA(0.048mL)和1-羟基苯并三唑(12.8mg)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，加入冰水，用DCM萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有10mM乙酸铵))进行纯化，得到标题化合物(12mg)。

MS：[M+H]⁺1372.6.

C)N，N′-((乙烷-1，2-二基双(氧基))双(乙烷-2，1-二基))双(2-(4-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺)双三氟乙酸盐

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-((2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基)羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(10.3mg)与DCM(3mL)的混合物中加入TFA(3mL)。在室温下将反应混合物搅拌4小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(12mg)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.97-1.35(m，16H)，1.38(d，J＝6.9Hz，6H)，1.55-1.80(m，14H)，2.54(s，6H)，3.46(q，J＝5.9Hz，4H)，3.55-3.68(m，16H)，3.71(s，6H)，3.90(q，J＝6.9Hz，2H)，4.65(t，J＝7.9Hz，2H)，7.07-7.22(m，4H)，7.57(dd，J＝4.5，9.0Hz，2H)，7.67(dd，J＝2.5，10.1Hz，2H)，8.36(d，J＝8.1Hz，2H)，8.43-9.15(m，2H).

实施例87

(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(1-(2-((2-(2-(2-(2-(4-((R)-2-环己基-2-((R)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺)乙氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺双三氟乙酸盐

A)((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向N-((1S)-1-(((1S)-1-环己基-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(7g)与DMF(60mL)的混合物中加入5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(3.00g)、DIEA(68.2mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(118.3mg)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(9.5g)。

MS：[M+H]⁺572.0.

B)2-(2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基)羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯

在冰浴下向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(4-(5，6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(9.5g)与DMF(50mL)的混合物中加入碳酸钾(6.89g)、溴乙酸甲酯(4.59mL)，在室温下将反应混合物搅拌16小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(8.6g)。

MS：[M+H]⁺644.1.

C)2-(2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基)羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸

向2-(2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基)羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(8.6g)与甲醇(25mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(13.4mL)，在室温下将反应混合物搅拌20分钟。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，用0.01M氢氧化钠水溶液萃取有机层。将水层用6M盐酸设为酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂而得到标题化合物(8.1g)。

MS：[M+H]⁺630.2.

D)N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((1-(((2-(2-(2-(2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基)羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向2-(2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基)羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸(20mg)与DCM(20mL)的混合物中，加入2-(2-氨基乙氧基)乙烷-1-胺(84.6mg)、DIEA(0.1mL)、HATU(87.6mg)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。对残渣用HPLC(C18、流动相：乙腈/水(含有20mM碳酸氢铵))进行纯化，得到标题化合物(8mg)。

MS：[M+H]⁺1327.6.

E)(S)-N-((S)-1-环己基-2-(4-(1-(2-((2-(2-(2-(2-(4-((R)-2-环己基-2-((R)-2-(甲基氨基)丙酰胺)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺)乙氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺双三氟乙酸盐

在冰浴下向N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((1-(((2-(2-(2-(2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((叔丁氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基)羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰胺)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基)哌嗪-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(8mg)与DCM(3mL)的混合物中加入TFA(0.003mL)。在室温下将反应混合物搅拌4小时，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用DCM洗涤残渣而得到标题化合物(7.5mg)。

MS：[M+H]⁺1128.6.

将依照上述的制造方法或实施例所示的方法、或与它们相应的方法制造的实施例化合物表示于以下的表4-1至表4-21中。表中的MS表示实测值。

[表4-1]

[表4-2]

[表4-3]

[表4-4]

[表4-5]

[表4-6]

[表4-7]

[表4-8]

[表4-9]

[表4-10]

[表4-11]

[表4-12]

[表4-13]

[表4-14]

[表4-15]

[表4-16]

[表4-17]

[表4-18]

[表4-19]

[表4-20]

[表4-21]

试验例1：XIAP结合抑制活性的测定

对于人XIAP结合抑制活性，以使用市售的人XIAP_BIR3结构域纯化蛋白(R&D)、通过常法将C端加以生物素化的SmacN末端肽(AVPIAQK(序列号：1))(以下称作“b-Smac”；株式会社Peptide研究所)为配体，利用Homogeneous Time Resolved Fluorescence(HTRF)法进行测定。

对HTRF法详述如下。

将用反应缓冲液稀释了的受试化合物以1μL/孔添加到384孔白色浅孔板(Greiner784076)中并进行30秒Flash离心。接下来，将人XIAP_BIR3结构域纯化蛋白以达到90nM的方式用反应缓冲液(包含100mM的NaCl、0.1％的BSA、0.1％的TritonX-100的25mM的HEPESBuffer、pH7.5)稀释而得到样品稀释液后，将该样品稀释液以4.5μL/孔添加到上述白色浅孔板中并进行30秒Flash离心。接下来，将用反应缓冲液稀释为90nM的b-Smac以4.5μL/孔添加到上述白色浅孔板中并进行30秒Flash离心。将用HTRF detection buffer(cisbio)稀释为100倍的Anti-6HIS-Cryptate(Eu3+Cryptate-conjugated mousemonoclonal antibodyanti-6Histidine；cisbio)、以及Streptavidin-XL^ent！(Highgrade XL665-conjugatedstreptavidin；cisbio)以1：1的体积混合，将所得的溶液以10μL/孔添加到上述白色浅孔板中并进行30秒Flash离心后，将该白色浅孔板在暗处在室温下放置4小时以上。将放置后的白色浅孔板用于利用EnVision(PerkinElmer)的荧光强度的测定(激发波长：320nm、荧光波长：665nm及615nm)。

根据相对于不存在受试化合物条件下的HTRF ratio(665nm的荧光强度/615nm的荧光强度)而言的存在受试化合物条件下的HTRF ratio，算出结合抑制率(％)。

对于受试化合物的XIAP结合抑制率，将受试化合物的浓度为3μM时的XIAP结合抑制率以A≥75％、75％＞B≥50％、50％＞C≥25％、D＞25％表示于下述表中，或将50％抑制浓度(IC50值)以A＜0.3μM、0.3μM≤B＜3μM、3μM≤C＜30μM表示于下述表中。

[表5]

*抑制率：3μM时的抑制率/IC50值

以上的结果显示，本发明化合物具有优异的IAP(特别是XIAP)结合(抑制)活性。

试验例2：GSK3α/β及GCN2结合抑制活性的测定

使用Discover X所提供的活性位点依赖性竞争测定法KINOMEscan(Goldstein，D.M.等.High-throughput kinase profiling as a platform for drugdiscovery.Nat.Rev.Drug Discovery.7，391-397(2008))测定GSK3α/β及GCN2各自的结合抑制活性。将1μM时的％Ctrl表示于下述表中。利用下式求出％Ctrl。

(受试化合物的信号值-阳性对照化合物的信号值)/(阴性对照化合物的信号值-阳性对照化合物的信号值)×100

阴性对照化合物＝DMSO(100％Ctrl)

阳性对照化合物＝对照化合物(0％Ctrl)

[表6]

试验例3：体外的GSK3α/β及GCN2的分解诱导活性

利用以下的试验评价了实施例化合物的体外的GSK3α/β及GCN2的分解诱导活性。从ATCC购入THP1细胞，在添加有10％的FBS及1％的青霉素/链霉素的RPMI-1640中培养。对以1x10⁶cells/孔接种于24孔板中的THP1细胞用DMSO对照和实施例55以(1、3、10μM)进行处理，培养24小时。回收细胞，使用添加有蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Sigma-Aldrich)的RIPA缓冲液(Thermo Fisher#87787)在冰上溶解30分钟。在以30秒接通/30秒断开进行10轮溶解物的超声波破碎后，在4℃以15krpm离心15分钟。利用BCA试剂(Thermo Fisher)确定蛋白质浓度。利用Nu-PAGE(Thermo Fisher)进行分离，使用对于GSK3α/β(Cell Signaling#5676)、GCN2(Cell Signaling#3302)、β-肌动蛋白(Sigma#A2066)的抗体以蛋白质印迹(标准流程)进行分析(图1)。对条带(发光强度)利用LAS-4000发光成像分析仪(Fuji)进行定量化，将GSK3α/β及GCN2的值用作为内部标准的β-肌动蛋白的值修正，用将DMSO对照设为100的相对值评价了修正值。将结果表示于下述表中。将试验浓度10μM时的蛋白质残存率(％)以A≤25％、25％＜B≤50％、50％＜C≤75％、D＞75％表示。

[表7]

试验例4：分子机理-泛素-蛋白酶体系统依赖性试验

将以1x10⁶cells/孔接种于24孔板中的THP1细胞在1μM的环氧酶素的存在条件下、不存在条件下以DMSO对照或实施例55(10μM)进行处理，并培养8小时。回收细胞，使用添加有蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Sigma-Aldrich)的RIPA缓冲液(Thermo Fisher#87787)在冰上溶解30分钟。在以30秒接通/30秒断开进行10轮溶解物的超声波破碎后，在4℃以15krpm离心15分钟。利用BCA试剂(Thermo Fisher)确定蛋白质浓度。利用Nu-PAGE(Thermo Fisher)进行分离，使用对于GSK3α/β(Cell Signaling#5676)、GCN2(Cell Signaling#3302)、β-肌动蛋白(Sigma#A2066)的抗体以蛋白质印迹(标准流程)进行了分析(图2)。

图1中，对THP1人单核细胞来源细胞株中的实施例55的GSK3α/β及GCN2的蛋白质利用蛋白质印迹进行检测，并表示其蛋白质分解活性。另外，图2表示实施例55的GSK3α/β及GCN2蛋白质分解活性由蛋白酶体抑制剂环氧酶素消除。

试验例5：体外的BCR-ABL的分解诱导活性

利用以下的试验评价了实施例化合物在体外的BCR-ABL的分解诱导活性。从ECACC购入K562细胞，并在添加有10％的FBS及1％的青霉素/链霉素的RPMI-1640中培养。对以1x10⁶cells/孔接种于24孔板中的K562细胞用DMSO对照和实施例80、81以(1、3、10、30μM)进行处理，培养24小时。回收细胞，使用添加有蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Sigma-Aldrich)的溶解缓冲液(0.5％的TritonX-100、0.01M的Tris-HCl(pH8.0)、0.15M的NaCl)在冰上溶解30分钟。将溶解物用漩涡混合器搅拌2分钟后，在4℃以15krpm离心15分钟。利用BCA试剂(ThermoFisher)确定蛋白质浓度。利用Nu-PAGE(Thermo Fisher)进行分离，使用对于BCR(CellSignaling#3902)、β-肌动蛋白(Sigma#A2066)的抗体以蛋白质印迹(标准流程)进行了分析。对条带(发光强度)利用LAS-4000发光成像分析仪(Fuji)进行定量化，将BCR-ABL的值用作为内部标准的β-肌动蛋白的值修正，用将DMSO对照设为100的相对值评价了修正值。将结果表示于下述表中。将试验浓度30μM时的蛋白质残存率(％)以A≤25％、25％＜B≤50％、50％＜C≤75％、D＞75％表示。

[表8]

试验例6：体外的XIAP的分解诱导活性

利用以下的试验评价了实施例化合物在体外的XIAP的分解诱导活性。从ATCC购入THP1细胞，在添加有10％的FBS及1％的青霉素/链霉素的RPMI-1640中培养。对以1x10⁶cells/孔接种于24孔板中的THP1细胞用DMSO对照和实施例86、87以(0.001、0.01、0.1、1、10μM)进行处理，培养24小时。回收细胞，使用添加有蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Sigma-Aldrich)的RIPA缓冲液(Thermo Fisher#87787)在冰上溶解30分钟。在以30秒接通/30秒断开进行10轮溶解物的超声波破碎后，在4℃以15krpm离心15分钟。利用BCA试剂(ThermoFisher)确定蛋白质浓度。利用Nu-PAGE(Thermo Fisher)进行分离，使用对于XIAP(CellSignaling#14334)、β-肌动蛋白(Sigma#A2066)的抗体以蛋白质印迹(标准流程)进行了分析。对条带(发光强度)用LAS-4000发光成像分析仪(Fuji)进行定量化，将XIAP的值用作为内部标准的β-肌动蛋白的值修正，用将DMSO对照设为100的相对值评价了修正值。将结果表示于下述表中。将试验浓度10μM时的蛋白质残存率(％)以A≤25％、25％＜B≤50％、50％＜C≤75％、D＞75％表示。

[表9]

以上的结果显示，在本发明化合物与包含XIAP的2个靶蛋白(包括2个靶蛋白均未XIAP的情况)结合的(bi-functional化合物)的情况下，也能带来生物学上有用的活性。显示出例如具有优异的与IAP(特别是XIAP)的结合活性，依赖于泛素-蛋白酶体系统地具有靶蛋白分解诱导作用。

制剂例1

含有本发明化合物作为有效成分的药物例如可以利用如下所示的配方来制造。

1.胶囊剂

(1)实施例1中得到的化合物40mg

(2)乳糖70mg

(3)微晶纤维素9mg

(4)硬脂酸镁1mg

1个胶囊120mg

将(1)、(2)、(3)及(4)的1/2混和后，进行造粒。向其中加入剩余的(4)并将全部混合物封入明胶胶囊中。

2.片剂

(1)实施例1中得到的化合物40mg

(2)乳糖58mg

(3)玉米淀粉18mg

(4)微晶纤维素3.5mg

(5)硬脂酸镁0.5mg

1片120mg

将(1)、(2)、(3)、(4)的2/3及(5)的1/2混和后，进行造粒。将剩余的(4)及(5)加入该颗粒中并加压成形为片剂。

制剂例2

在日本药局注射用蒸馏水50mL中溶解实施例1中得到的化合物50mg后，加入日本药局注射用蒸馏水而设为100mL。将该溶液在灭菌条件下过滤，然后每次取1mL的该溶液，在灭菌条件下，填充于注射用药剂瓶中，冷冻干燥后密闭。

上述的详细记载是单纯地说明本发明的目的及对象的内容，并不限定附加的请求保护的范围。对于本领域技术人员而言，根据本说明书中记载的教导，不脱离附加的请求保护的范围地对所记载的实施方式实施的各种变更及置换是显而易见的。

产业上的可利用性

对于本发明化合物而言，可以期待提供具有IAP(特别是XIAP)结合(抑制)活性、并能够用于XIAP相关的疾病中的药物。另外，本发明化合物还能够与靶蛋白结合而带来有用的活性，可以期待提供对于靶蛋白参与的疾病的预防或治疗而言有效的药物。