阅读说明：本技术 白术配方颗粒及其制备方法和用途 (Bighead atractylodes rhizome formula particle and preparation method and application thereof ) 是由 王伯綸 于 2018-08-30 设计创作，主要内容包括：本发明属于中药配方颗粒技术领域,公开了白术配方颗粒及其制备方法和用途。白术配方颗粒,其包含活性成分白术和药学上可接受的辅料,其中白术的含量为250～800mg/g。所述白术配方颗粒由白术配方颗粒中间体与辅料混匀、制粒,制备得到。本发明采用喷雾干燥、干法制粒工艺,严格控制工艺步骤参数,提升了白术饮片的出膏率,制成的配方颗粒中有效成分含量高,服用量小。颗粒成品质量优异,产品质量符合《中国药典》规定,具体表现在：颗粒粒度均匀,醇溶性浸出物含量高,杂质及菌类(需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、大肠埃希菌等)含量较低,成品稳定性较高,容易保存。(The invention belongs to the technical field of traditional Chinese medicine formula granules, and discloses a bighead atractylodes rhizome formula granule, and a preparation method and application thereof. The bighead atractylodes rhizome formula particle comprises an active ingredient bighead atractylodes rhizome and pharmaceutically acceptable auxiliary materials, wherein the content of the bighead atractylodes rhizome is 250-800 mg/g. The bighead atractylodes rhizome formula particle is prepared by uniformly mixing and granulating a bighead atractylodes rhizome formula particle intermediate and auxiliary materials. The invention adopts spray drying and dry granulation processes, strictly controls the process step parameters, improves the cream yield of the largehead atractylodes rhizome decoction pieces, and has high content of effective components and small dosage in the prepared formula granules. The quality of the finished granular product is excellent, and the product quality conforms to the regulation of Chinese pharmacopoeia, which is specifically represented by the following steps: the granule has uniform particle size, high alcohol-soluble extract content, low content of impurities and fungi (aerobic bacteria, fungi and saccharomycetes, Escherichia coli, etc.), high product stability, and easy storage.)

白术配方颗粒及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于中药配方颗粒技术领域，具体涉及白术配方颗粒及其制备方法和用途。

背景技术

白术为菊科植物白术(Atractylodes macrocephala Koidz.)的干燥根茎。冬季下部叶枯黄、上部叶变脆时采挖，除去泥沙，烘干或晒干，再除去须根。其炮制应符合《中国药典》2015年版一部【炮制】项下的有关规定。白术健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎；用于脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸，水肿，自汗，胎动不安。

中药配方颗粒，是在中医药理论指导下，以规范炮制加工的中药饮片为原料制成的颗粒剂。它既可供临床灵活组方，调配冲服，又可作为中药制剂的工业原料，也为中医临床用药提供新的途径。与传统的中药煎剂相比，配方颗粒可直接用于中医临床的处方调配，患者按照处方规定剂量可以直接冲服即可，服用方便，服用量小，质量可控，容易保存，便于携带。

发明内容

本发明提供一种白术配方颗粒，其包含活性成分白术和药学上可接受的辅料，其中白术的含量为250～800mg/g，优选300～700mg/g，更优选300～600mg/g。

根据本发明，所述药学上可接受的辅料包括一种、两种或更多种填充剂，例如，所述填充剂为选自淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇和双岐糖中的至少一种；优选地，所述填充剂选自淀粉、糊精、蔗糖或乳糖；示例性地，所述填充剂选自糊精。

根据本发明，所述白术配方颗粒的粒度在10～100目之间，例如10～80目、30～50目。优选地，所述白术配方颗粒不能过1号筛(10目)和能过5号筛(80目)的颗粒总量不超过供试量的15％；例如，不超过10％、5％；优选地，在3.2～4.6％之间。

根据本发明，所述白术配方颗粒的水分在3.5～6.0wt％之间；例如3.9～5.6wt％、4.2～5.0wt％。

根据本发明，所述白术配方颗粒的醇溶性浸出物不少于12.0wt％；例如，不少于13.0wt％，不少于14.0wt％，不少于15.0wt％。

根据本发明，所述白术配方颗粒还包括容纳所述颗粒的包装袋或包装盒，例如复合膜袋；示例性地，所述复合膜袋可以选自复合铝箔袋。

根据本发明，所述白术配方颗粒的规格为每1g配方颗粒相当于1g白术饮片。

根据本发明，所述白术配方颗粒的包装规格可以具有多种规格，例如1～20g，示例性地，规格为1g、2g、3g、5g、6g、10g、12g、15g、20g。

进一步的，本发明还提供一种白术配方颗粒的制备方法，该方法包括：将白术配方颗粒中间体与辅料混匀、制粒，得到白术配方颗粒。

根据本发明制备方法，所述白术配方颗粒中间体由以下步骤得到：向清膏中加入辅料，混匀，喷雾干燥，即得白术配方颗粒中间体。

根据本发明制备方法，所述清膏由以下步骤得到：白术饮片经浸泡、煎煮和过滤后，滤液浓缩得到清膏。

根据本发明的实施方案，所述白术配方颗粒的制备方法具体包括以下步骤：

(1)白术配方颗粒中间体的制备：白术饮片经浸泡、煎煮和过滤后，滤液浓缩得到清膏，向清膏中加入辅料，混匀，喷雾干燥，即得白术配方颗粒中间体；

(2)白术配方颗粒的制备：将上述中间体与辅料混匀，干法制粒，得到成品。

根据本发明制备方法，步骤(1)中，所述浸泡时将白术饮片加入水中，白术饮片与水的质量比为1:(8～15)；优选地，质量比为1:(8～12)；示例性地，所述质量比为1:10。

所述浸泡的时间为20～40分钟，优选浸泡25～35分钟，示例性地，浸泡30分钟。

所述的水优选纯化水，例如蒸馏水、去离子水或通过反渗透法制得的制药用水。

根据本发明制备方法，步骤(1)中，所述煎煮和过滤至少循环操作两次，例如循环操作两次、三次或更多次；所述煎煮前需先将水加热至沸腾，然后文火煎煮；

示例性地，当煎煮和过滤循环操作两次时，第一次煎煮20～40分钟，优选煎煮25～35分钟，示例性地，煎煮30分钟，然后过滤，得到滤液一和药渣一；第二次煎煮时，向药渣一中加水，其中水的用量为白术饮片质量的7～10倍，例如8倍，煎煮20～40分钟，优选煎煮25～35分钟，示例性地，煎煮30分钟，然后过滤，得到滤液二和药渣二。

根据本发明制备方法，步骤(1)中，所述过滤时趁热过滤，优选过80～120目筛，例如过80目筛、100目筛、120目筛。

根据本发明制备方法，步骤(1)中，所述滤液为多次过滤所得滤液的合并物，例如为滤液一和滤液二的合并物。

根据本发明制备方法，步骤(1)中，所述浓缩的方式优选采用减压浓缩，例如减压浓缩至所述清膏的相对密度为1.05～1.25；优选地，相对密度为1.10～1.15、1.20～1.25，例如1.10、1.12、1.15；所述清膏的相对密度在60～70℃温度下测得，优选在65℃温度下测得。

根据本发明制备方法，步骤(1)中，所述清膏与辅料的质量配比为1:1～1:2之间；例如1:1.2、1:1.6。

根据本发明制备方法，步骤(1)中，所述喷雾干燥的温度为：进风温度115～130℃，出风温度80～95℃；优选地，进风温度120～130℃，出风温度85～95℃；示例性地，进风温度127℃，出风温度90℃。

根据本发明制备方法，所述白术配方颗粒中间体的水分不超过8.0wt％，例如不超过5.0wt％，例如不超过3.5wt％，如2.4～2.8wt％。

根据本发明制备方法，所述白术配方颗粒中间体的醇溶性浸出物不少于12.0wt％；例如，不少于13.0wt％，例如为13.0～15.7wt％。

根据本发明制备方法，步骤(2)中，所述中间体与辅料的质量配比为1：1～3:1；例如2:1、2.5:1。

根据本发明制备方法，步骤(2)中，所述喷雾干燥前还需将混匀的清膏和辅料过筛，优选过80～120目筛，例如过80目筛、100目筛、120目筛。

根据本发明制备方法，步骤(2)中，所述干法制粒可采用本领域常规操作，先通过滚压，连续不断地压紧物料块，整粒、过筛后得到颗料成品；

其中，所述干法制粒的操作条件为：轧辊压力2～3MPa，压片频率16～25Hz，送料频率12～18Hz。例如，轧辊压力2.3～2.7MPa，压片频率18～22Hz，送料频率13～16Hz。示例性地，轧辊压力2.5MPa、压片频率20Hz、送料频率15Hz。

其中，所述过筛为过10～30目筛；优选过20目筛。

根据本发明制备方法，该方法还包括步骤(3)白术标准汤剂的制备。

所述步骤(3)具体包括以下操作：白术饮片经浸泡、煎煮和过滤后，滤液浓缩、冷冻干燥，制得冻干粉，即为标准汤剂；

其中，所述浸泡、煎煮和过滤的操作与前述步骤(1)中的操作相同；

其中，所述滤液浓缩至相对密度在1.10～1.25之间；优选地，相对密度为1.12～1.15、1.20～1.25，例如1.11、1.13、1.15；该相对密度在60～70℃温度下测得，优选在65℃温度下测得。优选地，所述浓缩可以选用低温减压浓缩。

其中，所述冷冻干燥的条件为：温度-50℃～45℃，真空度5～50Pa；优选地，温度-40℃～15℃，真空度10～30Pa；示例性地，温度-25℃，真空度10Pa。

根据本发明制备方法，该方法还包括步骤(4)包装：对步骤(2)得到的白术配方颗粒密封包装；优选地，所述包装可以使用包装袋或包装盒，例如复合膜袋；示例性地，所述复合膜袋可以选自复合铝箔袋。

进一步的，本发明还提供由上述制备方法得到的白术配方颗粒。

进一步的，本发明还提供一种制剂，其包含上述白术配方颗粒。

进一步的，本发明还提供上述白术配方颗粒用于制备复方药物的用途。

本发明的有益效果是：

1、采用喷雾干燥、干法制粒工艺，严格控制工艺步骤参数，提升了白术饮片的出膏率，制成的配方颗粒中有效成分含量高，服用量小。

2、白术配方颗粒成品质量优异，产品质量符合《中国药典》规定，具体表现在：颗粒粒度均匀，醇溶性浸出物含量高，杂质及菌类(需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、大肠埃希菌等)含量较低，成品稳定性较高，容易保存。

3、本发明方法工艺过程简单合理，适合适宜推广至大生产。

附图说明

图1是本发明实施例1所述白术配方颗粒的制备工艺流程图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明所公开的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的保护范围之内。

除非另有说明，如下实施例中的原料、底物或试剂均为市售商品。如果合适，它们也可通过本领域已知的方法制备获得。

仪器信息：

竹水溪FT-30H型全自动煎药壶(深圳市正云科技有限公司)；

RE-5205旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；

SCIENTZ-50F冷冻干燥机(宁波新芝生物科技股份有限公司)；

多功能提取试验机(杭州春江自动化研究所)；

LPG-8喷雾干燥机(常州奥凯干燥设备有限公司)；

JSG-20干法制粒机(武义金石制药机械有限公司)。

制备例1白术标准汤剂的制备与测定

白术标准汤剂的制备：称取三批白术中药饮片各200g，加10倍量水浸泡30分钟，加热至沸腾，煎煮30分钟，趁热滤过(6号筛，100目)，药渣再加8倍量水，煮沸后煎煮30分钟，趁热滤过(6号筛，100目)，合并两次滤液(测定出膏率)，低温减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(65℃测)的清膏，清膏冷冻干燥(温度-50℃～45℃；真空度10Pa)，制得冻干粉，作为标准汤剂样品(批号记为1、2、3)，备用。

标准汤剂出膏率的测定：精密吸取上述三批标准汤剂样品各10ml，至恒重后的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥3小时，置干燥器内冷却30分钟，精密称重，按公式(1)计算出膏率，以及标准偏差，并以平均出膏率的70％～130％确定白术标准汤剂的出膏率范围。试验结果见表1。

式(1)中，W-所称清膏净重(g)，V-清膏体积(ml)，10-测定用药液量(ml)，W₁-饮片投料量(g)。

表1.白术标准汤剂出膏率的测定结果

标准汤剂冻干粉的得率：对冷冻干燥所得标准汤剂的冻干粉重量进行称重，并按下述公式计算其得率。试验结果见表2。

式(2)中，W-冻干粉重量(g)，W₁-饮片投料量(g)。

表2.白术标准汤剂冻干粉得率

实施例1

称取三批中药饮片白术，每份各1000g，加10倍量水浸泡30分钟，加热至沸腾，煎煮30分钟，趁热滤过(6号筛，100目)，药渣再加8倍量水，煮沸后煎煮30分钟，趁热滤过(6号筛，100目)，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(65℃测定)的清膏，加入糊精250g，混匀，滤过(6号筛，100目)，喷雾干燥(进风温度127℃，出风温度90℃)，得喷雾干燥粉(即中间体，中间体水分含量2.4～2.8wt％，醇溶性浸出物含量13.0～15.7wt％)，按照中间体与糊精质量比2:1，加入糊精，混匀，干法制粒(操作条件：轧辊压力2.5MPa、压片频率20Hz、送料频率15Hz)，过20目筛，制成颗粒1000g(批号记为1^#、2^#、3^#)，包装，即得成品。

白术颗粒配方成品性状：浅黄色至棕黄色的颗粒；气清香，味甘、微辛。

白术颗粒配方成品规格：每1g配方颗粒相当于饮片1g。

白术配方颗粒出膏率的测定：参照制备例1的操作，测定并计算白术配方颗粒的出膏率。结果见表3。

表3.白术配方颗粒出膏率的测定结果

由表3结果可知，三批白术配方颗粒的出膏率均在标准汤剂出膏率允许范围内。

实施例2

按《中国药典》2015年版四部通则0104颗粒剂项下规定，对实施例1所得白术配方颗粒成品的粒度、水分、溶化性、装量差异进行检测。检测结果：白术配方颗粒成品不能通过一号筛与能通过五号筛的质量百分比总和在3.2～4.6％之间；水分在3.9～5.6％之间；溶化性良好；装量差异±10％以内。

按照铅、镉、砷、汞、铜测定法(《中国药典》2015年版四部通则2321原子吸收分光光度法或电感耦合等离子体质谱法)对实施例1所得白术配方颗粒成品中的重金属及有害元素(包括铅、镉、砷、汞、铜)进行测定。检测结果：白术配方颗粒成品中，铅含量低于5mg/kg(例如低于3mg/kg)，镉含量低于0.3mg/kg(例如低于0.15mg/kg)，砷含量低于2mg/kg(例如低于1mg/kg)，汞含量低于0.2mg/kg(例如低于0.1mg/kg)，铜含量低于20mg/kg(例如低于10mg/kg)。

按照微生物限度检查法(《中国药典》2015年版四部通则1105、1106、1107)，对实施例1所得白术配方颗粒成品中的需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、大肠埃希菌进行测定。检测结果：白术配方颗粒成品中，需氧菌总数≤1000cfu/g(例如≤700cfu/g)，霉菌和酵母菌总数≤100cfu/g(例如≤60cfu/g)，大肠埃希菌未检出。

按照醇溶性浸出物测定法(《中国药典》2015年版四部通则2201)项下的热浸法，对实施例1所得白术配方颗粒成品进行测定。检测结果：白术配方颗粒成品中浸出物含量不少于12.0％，例如，批次1^#浸出物含量在12.5～14.6％之间，批次2^#和3^#浸出物含量在13.1～14.8％之间。

综上所述，实施例1所得白术配方颗粒成品各指标均符合《中国药典》2015年版四部通则0104颗粒剂项下规定。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。