一种利用重结晶制备粉末状甘氨酸的方法
阅读说明：本技术 一种利用重结晶制备粉末状甘氨酸的方法 (Method for preparing powdery glycine by recrystallization ) 是由 陈昀 李立标 郑爱 林文龙 徐新 王秀 于 2020-11-27 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种利用重结晶制备粉末状甘氨酸的方法,所述方法包括：将甘氨酸溶液滴加至第二溶剂中,然后降温结晶,得到所述粉末状甘氨酸；其中,所述甘氨酸在所述第二溶剂中的溶解度小于1g/100g。本发明提供的方法结晶条件温和,方法简单易行,且最后得到的甘氨酸收率较高,纯度较高且呈粉末状,具有适宜的松密度以便于应用。(The invention provides a method for preparing powdery glycine by recrystallization, which comprises the following steps: dropwise adding a glycine solution into a second solvent, and then cooling and crystallizing to obtain powdery glycine; wherein the solubility of the glycine in the second solvent is less than 1g/100 g. The method provided by the invention has the advantages of mild crystallization conditions, simplicity and easiness, higher yield of the finally obtained glycine, higher purity, powdery shape and proper bulk density, and is convenient to apply.)
技术领域
本发明属于化合物提纯技术领域，涉及一种利用制备粉末状甘氨酸的方法。
背景技术
甘氨酸(Glycine，缩写Gly)又名氨基乙酸，其化学式为C2H5NO。甘氨酸是内源性抗氧化剂还原性谷胱甘肽的组成氨基酸，机体发生严重应激时常外源补充，有时也称为半必需氨基酸。固态的甘氨酸为白色单斜晶系或六方晶系的晶体或白色结晶粉末，无臭、无毒，在水中易溶，在乙醇或乙醚中几乎不溶。它是天然的α-氨基酸中结构简单且唯一没有旋光性的氨基羧基脂肪氨基酸。甘氨酸广泛用于医药、有机合成及食品、饲料添加剂、生化试剂。
赖氨匹林甘氨酸混粉就是甘氨酸在医药领域的典型应用。由于单一成份的注射用赖氨匹林对湿、热、光不稳定，致使其在贮存期内容易部分分解为游离的水杨酸，降低药效。而在赖氨匹林中添加甘氨酸，甘氨酸能够抑制分解产物游离水杨酸的产生，从而可以增加注射用赖氨匹林在贮存期内的稳定性；并且对肌肉的刺激性显著减轻。赖氨匹林是粉末状固体，其最松松密度约为0.20g/mL，最紧松密度约为0.38g/mL。
为了保证赖氨匹林混粉混合均匀且运输后不会产生分层现象，要求甘氨酸也是粉末状固体，且甘氨酸的松密度与赖氨匹林的松密度接近。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种利用重结晶制备粉末状甘氨酸的方法，本发明提供的方法结晶条件温和，方法简单易行，且最后得到的甘氨酸纯度较高且呈粉末状，具有适宜的松密度以便于应用。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种利用重结晶制备粉末状甘氨酸的方法，所述方法包括：将甘氨酸溶液滴加至第二溶剂中，然后降温结晶，得到所述粉末状甘氨酸；
其中，所述甘氨酸在所述第二溶剂中的溶解度小于1g/100g(第二溶剂)。
本发明将甘氨酸溶液采用滴加的方式进行重结晶，此种方式可以确保最后得到的甘氨酸呈粉末状，且产品纯度较高，松密度适中。
作为本发明的一种优选技术方案，所述第二溶剂包括无水乙醇、乙醚或丙酮中的任意一种或至少两种的组合，优选无水乙醇。
本发明所述第二溶剂的温度为5-65℃，例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃等，优选5-10℃，例如6℃、7℃、8℃、9℃。
当第二溶剂的温度为5-10℃时，后续可以无需进一步降温，可在此温度下直接保温结晶，最后得到的甘氨酸粉末的松密度最小，与赖氨匹林的松密度最为接近。
作为本发明的一种优选技术方案，所述甘氨酸和第二溶剂的质量比为1:(4-5)，例如1:4.2、1:4.5、1:4.8等，优选1:4.8。
为了使得到的甘氨酸具有较适宜的松密度，所述滴加的速率为55-65g/min，例如60g/min。
作为本发明的一种优选技术方案，所述滴加在搅拌状态下进行。
作为本发明的一种优选技术方案，所述降温的速率为10-30℃/h，例如15℃/h、20℃/h、25℃/h等。
作为本发明的一种优选技术方案，所述结晶的温度为10℃以下，例如9℃、8℃、6℃、4℃、2℃等，优选5-10℃，优选所述结晶在搅拌状态下进行。
作为本发明的一种优选技术方案，所述结晶的时间为0.5-1h，例如0.6h、0.8h、0.9h等。
本发明在搅拌状态下进行滴加、降温、以及后续的保温结晶均优选在搅拌状态下进行，可以确保最后得到的甘氨酸呈粉末状，并且可以保证其松密度较低，与便于更好地匹配赖氨匹林的松密度。
本发明所述甘氨酸溶液选自甘氨酸水溶液。
在所述甘氨酸水溶液中，所述甘氨酸和水的质量比为1:2-2.5，优选1:2.4。本发明的甘氨酸水溶液为饱和水溶液，可以避免不必要溶剂的浪费的同时，可以确保水溶液在滴加至第二溶剂中时，甘氨酸的量达到最大化。
本发明所述甘氨酸水溶液的制备方法包括：将甘氨酸与水混合并加热溶解，得到所述甘氨酸水溶液。
作为本发明的一种优选技术方案，所述加热溶解的温度为60-65℃，例如61℃、62℃、63℃、64℃等。
本发明所述方法还包括降温结晶后过滤、烘干。
第二方面，本发明提供了第一方面所述的方法得到的粉末状甘氨酸。
作为本发明的一种优选技术方案，所述粉末状甘氨酸的最松松密度为0.21-0.49g/mL，优选为0.21-0.31g/mL，例如0.25g/mL、0.27g/mL、0.28g/mL、0.30g/mL等；最紧松密度为0.35-0.69g/mL，优选为0.38-0.54g/mL，例如0.4g/mL、0.42g/mL、0.44g/mL、0.46g/mL、0.48g/mL、0.50g/mL、0.52g/mL等。
通过本发明提供的重结晶方法得到的甘氨酸为粉末状固体，其松密度与赖氨匹林相接近，可以很好地与赖氨匹林混合，混合均匀后不易产生分层现象。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明将甘氨酸溶液滴加至微溶或难溶甘氨酸的溶剂中，通过控制滴加温度和滴加速率以及降温结晶温度等，使得最后得到的甘氨酸呈粉末状，并且其最松松密度和最紧松密度与赖氨匹林相接近，可以很好地与赖氨匹林混合进行应用；同时，本发明提供的方法反应条件温和，工序简单，易于控制，并且最后得到的甘氨酸的纯度极高。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述具体实施方式仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供了一种利用重结晶制备粉末状甘氨酸的方法。
(1)向500mL三口瓶中加入甘氨酸50.0g和纯化水120.0g，开启搅拌，升温至65℃，使甘氨酸固体全部溶解。
(2)另取500mL三口瓶中加入无水乙醇240.0g，升温至65℃，趁热将甘氨酸的水溶液以60g/min的滴加速率滴加至搅拌状态下的65℃的无水乙醇中，滴完后以-20℃/h的降温速率降至5℃，并保温搅拌0.5h，然后过滤，烘干，得到结晶性粉末状甘氨酸。
实施例2-4
本实施例提供了一种利用重结晶制备粉末状甘氨酸的方法。
与实施例1的区别在于，步骤(2)中的无水乙醇的温度为25℃(实施例2)、10℃(实施例3)、5℃(实施例4)。
实施例5
本实施例提供了一种利用重结晶制备粉末状甘氨酸的方法。
(1)向500mL三口瓶中加入甘氨酸50.0g和纯化水110.0g，开启搅拌，升温至60℃，使甘氨酸固体全部溶解。
(2)另取500mL三口瓶中加入乙醚200.0g保持其温度为10℃，将甘氨酸的水溶液以60g/min的滴加速率滴加至搅拌状态下的10℃的乙醚中，滴完后保温搅拌0.5h，然后过滤，烘干，得到结晶性粉末状甘氨酸。
对比例1
本对比例提供了一种利用重结晶制备粉末状甘氨酸的方法。
与实施例1的区别在于，在本对比例中，将无水乙醇滴加至甘氨酸水溶液中，得到粉末状甘氨酸。
对比例2
本对比例提供了一种利用重结晶制备粉末状甘氨酸的方法。
与实施例1的区别在于，在本对比例中，并不采用滴加的方式混合，直接将甘氨酸水溶液与无水乙醇混合，得到粉末状甘氨酸。
对比例3-5
本对比例提供了一种利用重结晶制备粉末状甘氨酸的方法。
与实施例1的区别在于，在本对比例中，将无水乙醇替换为95％乙醇(对比例3)、90％乙醇(对比例4)、85％乙醇(对比例5)滴加至甘氨酸水溶液中，得到粉末状甘氨酸。
对实施例和对比例制备得到的粉末状甘氨酸计算其收率、最紧松密度和最松松密度等，结果见表1：
表1
从实施例和性能测试可知，本发明提供的方法得到的甘氨酸呈粉末状，并且收率较高，可达94.3％以上，其最松松密度为0.21-0.49g/mL，最紧松密度为0.35-0.69g/mL，当重结晶方法在本发明的优选范围内时，最后得到的甘氨酸的最松松密度为0.23g/mL，最紧松密度为0.38g/mL，与赖氨匹林的松密度极为接近，二者混合均匀后在运输存储过程中不会分层，稳定性较高。
由实施例1和对比例1-2的对比可知，只有采用本发明的重结晶方法制备得到粉末状甘氨酸收率较高且松密度与赖氨匹林的松密度更为接近。由实施例1和对比例3-5的对比可知，本发明的第二溶剂优选无水乙醇。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。