大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法
阅读说明：本技术 大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法 (Preparation method of large-crystal high-bulk-density mefenamic acid ) 是由 寇世超 孙滨 张宾 张治中 王萌 李明纲 张彤 于 2020-12-08 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药技术领域,具体涉及一种大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法。氮气保护下,将甲芬那酸粗品加入溶剂中,经升温溶解,脱色热滤,保温养晶,梯度降温,保温析晶、过滤得到滤饼,烘干,得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸。本发明采用乙酸、丙酮或1,4-二氧六环作为溶剂进行精制,得到的甲芬那酸晶体流动性好、晶体稳定、易于粉碎、堆积密度高、成药性更佳。本发明的制备方法,安全环保、操作简单。易于工业化生产。(The invention belongs to the technical field of medicines, and particularly relates to a preparation method of large-crystal high-bulk-density mefenamic acid. Adding the crude mefenamic acid into a solvent under the protection of nitrogen, heating to dissolve, decoloring, hot filtering, keeping warm, growing crystal, gradient cooling, keeping warm, crystallizing, filtering to obtain a filter cake, and drying to obtain the large-crystal high-bulk density mefenamic acid. The invention adopts acetic acid, acetone or 1, 4-dioxane as solvent for refining, and the obtained mefenamic acid crystal has good fluidity, stable crystal, easy pulverization, high bulk density and better pharmaceutical property. The preparation method disclosed by the invention is safe, environment-friendly and simple to operate. Is easy for industrialized production.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法。
背景技术
甲芬那酸又称甲灭酸、扑热痛等，英文名是Mefenamic Acid。甲芬那酸是一种消炎镇痛药，具有解热、镇痛和抗炎作用。其相对分子质量为241.3，结构式如下：
甲芬那酸本身是一种抗炎药，主要是通过抑制前列腺素的合成和蛋白质分解酶，从而起到稳定细胞膜的蛋白质结构，干扰组织代谢过程的作用。临床上常用来治疗风湿性、类风湿性关节炎、痛经、头痛、神经痛、肌肉痛以及术后其他炎症性疼痛等病症。此外，甲芬那酸还可用于吖啶类抗疟药和抗癌药的前驱体。目前公开的制备方法是以邻卤苯甲酸和2,3-二甲基苯胺为起始物料，加入缚酸剂、催化剂，以甲苯、二甲苯和DMF或DMSO为溶剂，制得甲芬那酸产品。
中国专利CN107602400A公开一种加快甲芬那酸合成时间的方法，以邻氯苯甲酸、碳酸钠和2,3-二甲基苯胺为主要原料，铜粉作催化剂，DMF和甲苯为溶剂进行反应，经加热后，反应釜内混合蒸汽进入到以西塔环为填料的精馏塔内，最后经酸化、冷却和过滤得到甲芬那酸粗品。
中国专利CN102344384A公开一种合成甲芬那酸的工艺，1)向反应釜中加入水、邻氯苯甲酸，混合均匀在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，得到混合液；2)在步骤1)中的混合液中加入固体碳酸氢钠，加入五水硫酸铜、2,3-二甲基苯胺和十六烷基三甲基氯化铵回流反应；3)步骤2)中的回流反应结束后再滴加盐酸，再将物料过滤后得到粗品；4)将步骤3)中的粗品用水洗涤，过滤后得到的粗品减压干燥得到粗品；5)在步骤4)的粗品中加入二甲基甲酰胺和水溶解，再加入活性炭回流脱色，过滤，降至室温析晶，过滤，然后再重结晶，最后一次重结晶过滤后、水淋洗，减压干燥得到甲灭酸精品。该专利对甲芬那酸粗品进行了多次重结晶，步骤繁琐，且未涉及到甲芬那酸的堆积密度。
中国专利CN103420863A公开一种甲芬那酸的短流程合成及精制方法，其精制过程为：以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，放入适量甲芬那酸粗品，加热搅拌溶解至澄清；加入适当比例药用炭，在90±5℃下保温脱色40分钟；冷冻至0℃，保温析晶，脱除液相后晶体相即为摩尔含量纯度高于99％的甲芬那酸。该专利也未涉及到甲芬那酸的堆积密度。
目前已经有大量文献和专利对甲芬那酸的合成工艺进行研究，但都没有对甲芬那酸晶型和堆积密度进行研究。现有技术中采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺等作为甲芬那酸的精制溶剂；或者在甲芬那酸中加入氢氧化钠变为甲芬那酸钠盐，再通过调节pH值，重新得到甲芬那酸的精制工艺。经研究发现诸如此类方法得到的产品流动性差，分散不均匀，成药性不佳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法，制得的晶体流动性好、晶体稳定、易粉碎、堆积密度大、成药性佳；制备方法安全环保、操作简便、易于工业化生产。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
本发明所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法：将甲芬那酸粗品加入溶剂中，保温养晶，梯度降温，保温析晶，过滤，烘干，得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸。
其中：
溶剂为乙酸、丙酮或1,4-二氧六环。
溶剂为乙酸或丙酮时，甲芬那酸粗品与溶剂的质量比为1:3-20；溶剂为1,4-二氧六环时，甲芬那酸粗品与溶剂的质量比为1:2-5。
溶剂为乙酸时，保温养晶温度为95-105℃；溶剂为丙酮时，保温养晶温度为40-50℃；溶剂为1,4-二氧六环时，保温养晶温度为85-95℃；保温养晶时间为1-3h。
梯度降温速率为10-45℃/h，降温至20-25℃。
保温析晶温度为20-25℃，保温析晶时间为1-3小时。
所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法具体为：氮气保护下，将甲芬那酸粗品加入溶剂中，经升温溶解，脱色热滤，保温养晶，梯度降温，保温析晶、过滤，烘干，得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸。
其中：
采用活性炭进行脱色，优选药用活性炭；甲芬那酸粗品与活性炭的质量比为1:0.01-0.05。
升温至50-120℃；保温养晶时的搅拌速度为5-50r/min，搅拌时采用桨式搅拌，剪切力小，弱化成核，促进晶体的生长。
烘干温度为60-100℃，烘干时间为5-6小时。
本发明得到的大晶体、高堆积密度甲芬那酸进一步研磨粉碎后，能够得到更高堆积密度的产品。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明采用乙酸、丙酮或1,4-二氧六环作为溶剂进行精制，该溶剂在高温时对甲芬那酸的溶解性好，降温过程中，能够让体系缓慢达到过饱和度；在保温养晶和保温析晶过程中，形成规则的晶体，且不生成溶剂化物；此三种溶剂精制得到的甲芬那酸致密度好，且在烘干过程中性质稳定，从而得到大晶体、高堆积密度的甲芬那酸产品。产品甲芬那酸晶体流动性好、晶体稳定、易于粉碎、堆积密度高、成药性更佳。
(2)本发明的制备方法，安全环保、操作简单。易于工业化生产。
(3)相对于混晶和低堆积密度的甲芬那酸在实际应用中的缺点，本发明制得的甲芬那酸为片状大晶体或柱状大晶体，提高了甲芬那酸精制收率及其制剂药的稳定性。本发明甲芬那酸的精制收率92-96％，纯度99.95％以上，堆积密度可到0.88g/cm3以上。
附图说明
图1为实施例1制得的片状甲芬那酸晶体的形貌图；
图2为实施例2制得的柱状甲芬那酸晶体的形貌图；
图3为实施例3制得的柱状甲芬那酸晶体的形貌图；
图4为对比例1制得的普通甲芬那酸晶体的形貌图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
氮气保护下，将30g甲芬那酸粗品加入到360g乙酸中，升温至115℃溶解，加入0.3g药用活性炭脱色，热滤后降温，在100℃下保温养晶2小时，该过程中的搅拌速率为20r/min，之后以15℃/h速度降温至25℃，在此温度下保温析晶2小时，过滤，用乙醇淋洗，所得固体于常压鼓风干燥箱中60℃下干燥6小时，得到片状甲芬那酸晶体28.5g，其形貌图如图1。精制收率为95％，纯度为99.98％，堆积密度为0.814g/cm3，进一步粉碎堆积密度为0.92g/cm3。
实施例2
氮气保护下，将30g甲芬那酸粗品加入到450g丙酮中，升温至58℃溶解，加入0.3g药用活性炭脱色，热滤后降温，在47℃下保温养晶2小时，该过程中的搅拌速率为20r/min，之后以10℃/h速度降温至20℃，在此温度下保温析晶2小时，过滤，用乙醇淋洗，所得固体于常压鼓风干燥箱中80℃下干燥5小时，得到柱状甲芬那酸晶体27.8g，其形貌图如图2。精制收率为93％，纯度为99.97％，堆积密度为0.75g/cm3，进一步粉碎堆积密度为0.9g/cm3。
实施例3
氮气保护下，将100g甲芬那酸粗品加入到250g 1,4-二氧六环中，升温至105℃溶解，加入1g药用活性炭脱色，热滤后降温，在93℃下保温养晶2小时，该过程中的搅拌速率为20r/min，之后以15℃/h速度降温至20℃，在此温度下保温析晶2小时，过滤，用乙醇淋洗，所得固体于常压鼓风干燥箱中80℃下干燥6小时，得到柱状甲芬那酸晶体94g，其形貌图如图3。精制收率为94％，纯度为99.97％，堆积密度为0.7g/cm3，进一步粉碎堆积密度为0.88g/cm3。
对比例1
氮气保护下，将100g甲芬那酸粗品加入到100g N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，升温至110℃溶解，加入1g药用活性炭脱色，热滤后降温，在95℃保温养晶2小时，该过程中的搅拌速率为20r/min，之后以15℃/h速度降至20℃，在此温度下保温析晶2小时，过滤，淋洗，所得固体与减压干燥箱中80℃干燥6小时，得到混晶甲芬那酸产品89g，其形貌图如图4。精制收率为89％，纯度为99.94％，堆积密度为0.58g/cm3，进一步粉碎堆积密度为0.75g/cm3。
对比例2
氮气保护下，将100g甲芬那酸粗品加入到100g N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂中，升温至110℃溶解，加入1g药用活性炭脱色，热滤后降温，在95℃保温养晶2小时，该过程中的搅拌速率为20r/min，之后以15℃/h速度降至20℃，在此温度下保温析晶2小时，过滤，淋洗，所得固体与减压干燥箱中80℃干燥6小时，得到混晶甲芬那酸产品88g。精制收率为88％，纯度为99.93％，堆积密度为0.57g/cm3，进一步粉碎堆积密度为0.73g/cm3。
通过图1-4可以看出，实施例1得到的甲芬那酸晶体为片状晶体，实施例2、3得到的甲芬那酸晶体为柱状晶体，而对比例1得到的甲芬那酸产品无晶形。片状或柱状晶体的甲芬那酸其流动性明显优于无晶形状态。
通过高效液相色谱法(HPLC)对实施例1-3及对比例1-2中得到的甲芬那酸产品的稳定性进行测试，数据如表1。
表1实施例1-3及对比例1-2中得到的甲芬那酸产品的稳定性数据表
由表1中的数据可以看出，实施例1、实施例2和实施例3在90天内纯度变化只有0.02％，而对比例1和对比例2在90天内的纯度变化为0.04％。因此在相同的时间内，本发明得到的甲芬那酸产品的纯度变化小，纯度变化越小，甲芬那酸晶体的性质就越稳定。