阅读说明：本技术 一种高生物活性peek复合材料人工关节假体及其制备方法 (High-bioactivity PEEK composite material artificial joint prosthesis and preparation method thereof ) 是由 高崇勇 王逸杰 于 2019-12-03 设计创作，主要内容包括：本发明属于新材料领域。本发明涉及一种高生物活性PEEK复合材料人工关节假体及其制备方法,该方法以苯胺封端的醚酮结构物A、4-溴苯甲酸乙酯作为原料,经过Buchwald–Hartwig偶联反应、水解反应得到了一种双羧基封端的醚酮结构物,与羟基磷灰石、PEEK共混挤出后得到高生物活性PEEK复合材料,经注塑成型得到高生物活性PEEK复合材料人工关节假体,在提高PEEK的生物活性并提供PEEK与羟基磷灰石间的牢度的同时,兼具利于细胞黏附和增殖的作用,保证该材料足够的强度和良好的生物相容性,具有较高的临床使用价值和广阔的市场前景。(The invention belongs to the field of new materials. The invention relates to a high biological activity PEEK composite material artificial joint prosthesis and a preparation method thereof, the method takes an aniline-terminated ether ketone structure A and 4-ethyl bromobenzoate as raw materials, a double-carboxyl-terminated ether ketone structure is obtained through Buchwald-Hartwig coupling reaction and hydrolysis reaction, the high biological activity PEEK composite material is obtained after blending and extrusion with hydroxyapatite and PEEK, and the high biological activity PEEK composite material artificial joint prosthesis is obtained through injection molding.)

一种高生物活性PEEK复合材料人工关节假体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种高生物活性PEEK复合材料人工关节假体及其制备方法。本发明属于新材料领域。

背景技术

聚醚醚酮(PEEK)是应用广泛的工程塑料，同时它也是一种惰性的生物材料，这也限制了它在骨修复材料领域中的应用。为了提高PEEK的生物活性，常常在PEEK中混入一些具有生物活性的无机填料，如羟基磷灰石(HA)、生物活性玻璃(BG)、磷酸三钙(β-TCP)等。HA具有良好的人体组织相容性、生物活性、骨传导活性及骨诱导性，目前已广泛应用于骨科临床。HA在体液模拟条件下，可在表面生成富含磷酸钙的无机物层，从而通过细胞活性和硬组织或者软组织之间形成有效的键合。但是HA有脆性大、机械强度差等缺陷，其高分子复合物的力学性能往往会出现明显的降低，单一的HA与基体的结合强度不高，植入人体后，在体液的作用下容易脱落。这又限制了其在生物材料领域的应用。

继续对PEEK、HA进行改性以满足人类生活日益迫切的需求。目前常用的方法是将HA涂覆与PEEK的表面，利用PEEK结构的优异的力学性能以及HA的生物活性来使用，但HA与PEEK的界面相容性差导致该方法的使用受限。因此，研究一种HA与PEEK可高度相容且分散性好的介质尤为重要，加工注塑成型是一种增加PEEK与HA相容性强且分散性好的PEEK复合材料的有效手段。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中PEEK与HA界面相容性差、且PEEK复合材料生物活性低的不足，提供了一种高生物活性PEEK复合材料及其制备方法，其使用苯胺封端的醚酮结构物A、4-溴苯甲酸乙酯作为原料，经过Buchwald–Hartwig偶联反应、水解反应得到了一种双羧基封端的醚酮结构物，与羟基磷灰石、PEEK共混挤出后得到高生物活性PEEK复合材料，经注塑成型得到高生物活性PEEK复合材料人工关节假体，在提高PEEK的生物活性并提供PEEK与羟基磷灰石间的牢度，同时保证该材料足够的强度和良好的生物相容性，具有较高的临床使用价值和广阔的市场前景。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种高生物活性PEEK复合材料的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：

(1)Buchwald–Hartwig偶联反应，得到苯甲酸脂类封端的醚酮结构物，记为B；

(2)水解反应，得到羧基封端的醚酮结构物，记为C

(3)C改性羟基磷灰石；

(4)共混、挤出得到PEEK复合材料粒料。

进一步，所述步骤(1)具体为：

将1mol苯胺封端的醚酮结构物A，与1-1.2mol 4-溴苯甲酸乙酯溶于30mol有机溶剂中，加入0.001-0.1％mol的钯催化剂，1％mol的叔丁醇钠80-100℃下搅拌36-48h，得到苯甲酸脂类封端的醚酮结构物，记为B。

进一步，所述步骤(2)具体为：

将1mol B溶解在30mol有机溶剂中，加入1-5％mol的氢氧化钠水溶液，搅拌10-20h后，过滤减压蒸馏，加入1-5％mol的乙酸，搅拌1-4h后，减压蒸馏干燥，得到羧基封端的醚酮结构物，记为C。

进一步，所述步骤(3)具体为：

将100重量份粒径为0.1-5μm的羟基磷灰石原料分散在有机溶剂中，超声分散0.5-2h，加入50-150重量份C，于110-120℃下加热搅拌进行反应，反应完全后，经过过滤、洗涤和干燥得到C改性羟基磷灰石；

所述羟基磷灰石与有机溶剂的用量比为：10-20g/100mL。

进一步，所述步骤(4)具体为：

将50-70重量份医用级PEEK树脂、30-50重量份C改性羟基磷灰石分别置于150-160℃烘箱，干燥0.5-2h后混合，搅拌速率为1000-1500r/min下搅拌10-20min后，加入到双螺杆挤出机进行挤压，设定各区温度为：一区温度为370-380℃，二区温度为385-395℃，三区温度为400-410℃，螺杆转速100-500r/min，牵引，拉丝，造粒，得到PEEK复合材料粒料。

进一步，所述钯催化剂为Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、(CyPFtBu)PbCl₂、XPhos中的一种或几种。

进一步，所述有机溶剂为DMF、THF、二氧六环或DME。

一种高生物活性PEEK复合材料人工关节假体，由以下重量份的原料制成：医用级PEEK树脂55-80份，PEEK复合材料粒料20-45份。

进一步，所述的一种高生物活性PEEK复合材料人工关节假体，其制备方法为：将医用级PEEK树脂、PEEK复合材料粒料混合，在速率为1000-1500r/min下时间为10-20min后，投料于与上述双螺杆挤出机联动注塑，注塑的注射模具温度为180-200℃，注射背压为2-4MPa，注射压力为175-180MPa，注塑成型得到人工关节假体。

本发明的提供的羧基封端的醚酮结构物(C)，其制备流程如下：

本发明的有益效果：

(1)本发明提供了一种高生物活性PEEK复合材料其制备方法。采用“先改性，再高速分散，后共混造粒”的工艺。通过化学反应改性羟基磷灰石，均匀分散改性羟基磷灰石和PEEK得到共混物，烘干后再通过高速搅拌机混合均匀，即可进行挤出加工，得到新型PEEK复合材料粒料。

(2)本发明提供的一种高生物活性PEEK复合材料人工关节假体，原料之一的改性羟基磷灰石，采用Buchwald–Hartwig偶联反应以及水解反应合成出羧基封端醚酮结构物(C)，一方面结合Buchwald–Hartwig偶联反应产率高效的优点；另一方面，仲氨基的存在增加材料的亲水性，利于细胞的黏附和增殖，提高生物相容性。

(3)本发明提供的一种高生物活性PEEK复合材料人工关节假体，减少了金属对偶的离子释放和金属磨屑的产生，同时具有优良的力学性能(复合材料PEEK与HA相容性佳)和生物学性能，可应用于生物工程材料相关的领域。

(4)本发明提供的一种高生物活性PEEK复合材料人工关节假体具有良好的生物相容性和生物活性，具有骨修复体的强度、模量等性能与人骨相匹配，且耐腐蚀性能好，使用寿命长，完全能够满足临床对于骨修复的需要。

具体实施方式

：

以下结合实施例对本发明进行详细说明。但应理解，以下实施例仅是对本发明实施方式的举例说明，而非是对本发明的范围限定。

实施例1

步骤(1)将1mol苯胺封端的醚酮结构物A，与1.2mol 4-溴苯甲酸乙酯溶于30molDMF中，加入0.001％mol的钯催化剂Pd(OAc)₂和0.001％mol CyPFtBu)PbCl₂，1％mol的叔丁醇钠100℃下搅拌36h，得到苯甲酸脂类封端的醚酮结构物(IR：1587cm^-1：苯环中-C＝C-存在；1245cm^-1、1166cm^-1：-C-O-C-存在；1701cm^-1：-C＝O存在；3372cm^-1：-C-N-生成；593cm^-1、515cm^-1：Ar-Br消失)，记为B。

步骤(2)将1mol B溶解在30mol DMF中，加入5％mol的氢氧化钠水溶液，搅拌10h后，过滤减压蒸馏，加入5％mol的乙酸，搅拌1h后，减压蒸馏干燥，得到羧基封端的醚酮结构物(IR：1588cm^-1：苯环中-C＝C-存在；1245cm^-1、1167cm^-1：-C-O-C-存在；1700cm^-1：-C＝O存在；3370cm^-1：-C-N-存在；3567cm^-1：-OH生成)，记为C。

步骤(3)将100重量份粒径为5μm的羟基磷灰石原料分散在1000ml DMF中，超声分散0.5h，加入150重量份C，于120℃下加热搅拌进行反应，反应完全后，经过过滤、洗涤和干燥得到C改性羟基磷灰石(IR：1590cm^-1：苯环中-C＝C-存在；1246cm^-1、1168cm^-1：-C-O-C-存在；1701cm^-1：-C＝O存在；3370cm^-1：-C-N-存在；3567cm^-1：-OH存在；1102cm^-1、1031cm^-1：-O-P-O-存在)。

步骤(4)将50重量份医用级PEEK树脂、50重量份C改性羟基磷灰石分别置于160℃烘箱，干燥0.5h后混合，搅拌速率为1500r/min下搅拌10min后，加入到双螺杆挤出机进行挤压，设定各区温度为：一区温度为380℃，二区温度为390℃，三区温度为400℃，螺杆转速500r/min，牵引，拉丝，造粒，得到PEEK复合材料粒料。

具体实施例2-6，其他同具体实施例1，不同之处在于下表：

以具体实施例1获得的PEEK复合材料粒料作为应用实施例的基础材料，将其制成高生物活性PEEK复合材料人工关节假体。

应用实施例1

一种高生物活性PEEK复合材料人工关节假体的制备方法包括如下配方及步骤：

由以下重量份的原料制成：医用级PEEK树脂55份，PEEK复合材料粒料45份。

将医用级PEEK树脂、PEEK复合材料粒料混合，在速率为1500r/min下，搅拌10min，后投料于与上述双螺杆挤出机联动注塑，注塑的注射模具温度为200℃，注射背压为2MPa，注射压力为175MPa，注塑成型得到人工关节假体。

应用实施例2-3，其他同应用实施例1，不同之处在于下表

应用实施对比例1

一种PEEK复合材料人工关节假体的制备方法包括如下配方及步骤：

由以下重量份的原料制成：医用级PEEK树脂100份。

将医用级PEEK树脂投料于与上述双螺杆挤出机联动注塑，注塑的注射模具温度为200℃，注射背压为2MPa，注射压力为175MPa，注塑成型得到人工关节假体。

应用实施对比例2

一种PEEK复合材料人工关节假体的制备方法包括如下配方及步骤：

由以下重量份的原料制成：医用级PEEK树脂55份，PEEK/常规羟基磷灰石(质量比1:1)复合材料粒料45份。

将PEEK树脂、PEEK复合材料粒料混合，在速率为1500r/min下，搅拌10min，后投料于与上述双螺杆挤出机联动注塑，注塑的注射模具温度为200℃，注射背压为2MPa，注射压力为175MPa，注塑成型得到人工关节假体。

应用实施对比例3

一种PEEK复合材料人工关节假体的制备方法包括如下配方及步骤：

由以下重量份的原料制成：医用级PEEK树脂77.5份，常规羟基磷灰石22.5份。

将医用级PEEK树脂、常规羟基磷灰石混合，在速率为1500r/min下，搅拌10min，后投料于与上述双螺杆挤出机联动注塑，注塑的注射模具温度为200℃，注射背压为2MPa，注射压力为175MPa，注塑成型得到人工关节假体。

应用实施对比例4

一种PEEK复合材料人工关节假体的制备方法包括如下配方及步骤：

由以下重量份的原料制成：医用级PEEK树脂77.5份，改性羟基磷灰石22.5份。

将医用级PEEK树脂、改性羟基磷灰石混合，在速率为1500r/min下，搅拌10min，后投料于与上述双螺杆挤出机联动注塑，注塑的注射模具温度为200℃，注射背压为2MPa，注射压力为175MPa，注塑成型得到人工关节假体。

分别测定本发明应用实施例1-3、应用实施对比例1-4制备的高生物活性PEEK复合材料人工关节假体的物理性能，包括拉伸强度、储能模量、玻璃化温度、摩擦系数结果如表1所示。

表1各实施例物理测试性能

从表1中可以看出，本发明的一种高生物活性PEEK复合材料人工关节假体与常规PEEK材料人工关节假体相比，除拉伸强度外，包括在储能模量、玻璃化温度和细胞活性的优势明显。本发明人工关节假体完全适用生物骨的拉伸强度(60-140MPa)。

第二，表1结果显示本发明的人工关节假体在与其他PEEK复合材料人工关节假体相比，由于本发明提供了一种可对羟基磷灰石处理的醚酮结构物，与PEEK有很好的相容性且经过二次搅拌，分散性更好。故本发明的人工关节假体的各项性能指标均由于同类PEEK复合材料人工关节假体。

第三，对比应用实施例3和4，可知经过改性的羟基磷灰石不仅在分散性、相容性上有较大优势，其生物活性利于细胞黏附和增殖。

第四，由于关节假体对耐磨性要求更高，本发明的人工假体在耐磨性上与纯PEEK相同，具有较大的应用前景。

综合而言，本发明的一种高生物活性PEEK复合材料人工关节假体，拥有足够的强度和良好的生物相容性，具有较高的临床使用价值和广阔的市场前景。

其中测试方法如下：

1)拉伸强度：采用美国英斯特朗公司的InstronMode15544型万能电子拉伸试验机，根据标准ASTM D638对复合材料进行拉伸性能测试，室温下，拉伸速度和标距分别为2mm/min和20mm。

2)储能模量、玻璃化温度：采用德国NETZSCH-242E型动态力学分析仪对材料的动态热力学性能进行测试，测试频率为1Hz，三点弯模式，测试温度范围为-120-250℃，升温速率为2℃/min，样品长、宽和厚分别为20mm、6.5mm和2.5mm。

3)摩擦系数：采用POD球－盘摩擦试验机对复合材料的摩擦性能进行研究，载力为3N，时间为4800s，速率为70r/min。

4)细胞数量：采用人成骨样细胞系MG-63成骨细胞模型对各应用实施例的试样进行细胞学生物活性实验。MG-63成骨细胞用含10％胎牛血清的高糖细胞培养基复苏，置于37℃、湿度95％、CO₂浓度5％的细胞培养箱中培养，隔日换液，光学显微镜下观察细胞的形态，将处于对数生长期的MG-63成骨细胞制备成细胞悬液。

将实验组和对照组的标准试样经γ射线辐照灭菌2h，置于24孔板内。将制备好的MG-63细胞悬液接种于各组试样表面，24h后终止细胞培养。利用吖啶橙荧光染色法检测细胞粘附和增殖的数量。用PBS(磷酸盐缓冲液，1L PBS配方:8g氯化钠、0.2g氯化钾、1.44g磷酸氢二钠、0.24g磷酸二氢钾)冲洗3次，浓度为95％乙醇固定5min，0.05％吖啶橙染色5min，PBS冲洗3次；荧光显微镜下观察，计数，材料表面粘附和增殖的细胞数量如表1。

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。