阅读说明：本技术 比拉斯汀中间体的制备方法 (Preparation method of bilastine intermediate ) 是由 王坚 李彬 李朝阳 林浩 任国宝 吴彦 于 2019-10-10 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种比拉斯汀中间体的制备方法,利用硫酸乙烯酯的特殊活性构建Bilastine关键的季碳单元,避免了高毒性物料的使用,改善了可操作性,降低了工业化的生产成本。同时本发明利用中间体的独特性质和Bilastine原始合成策略相结合,设计了新的合成路线,一步同时脱除了两个保护剂,减少了合成步骤,降低了生产成本,同时避免了现有技术中的昂贵催化剂。(The invention discloses a preparation method of a Bilastine intermediate, which utilizes the special activity of vinyl sulfate to construct a Bilastine key quaternary carbon unit, avoids the use of high-toxicity materials, improves the operability and reduces the industrial production cost. Meanwhile, the unique property of the intermediate is combined with the original Bilastine synthesis strategy, a new synthesis route is designed, two protective agents are removed in one step, the synthesis steps are reduced, the production cost is reduced, and the expensive catalyst in the prior art is avoided.)

比拉斯汀中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药生产技术领域，特别涉及一种比拉斯汀中间体的制备方法。

背景技术

比拉斯汀(英文名Bilastine)原料药及片剂是西班牙FAES制药公司研发的第二代抗组胺H1受体拮抗剂，比拉斯汀于2012年8月26日被欧盟批准用于治疗过敏性鼻膜炎和荨麻症，并且临床II期实验正在美国开展中。

比拉斯汀的合成不易，难度主要在于化合物II中的季碳的构筑方法和构筑时机。针对比拉斯汀的核心结构，研究人员不断设计合成路线和合成方法以解决其工业化生产难题。FAES公司在专利ES2151442A1中报道了以下路线：

该路线从对溴苯乙酸甲酯出发，通过α双甲基化先构筑季碳结构，然后皂化，保护羧基，通过溴原子进行镁金属化或者锂金属化后与环氧乙烷反应得到中间体。该路线反应需要用到碘甲烷，环氧乙烷等剧毒试剂。环氧乙烷虽然工业上可以使用，但是毒性较大，使用不便，在生产中存在风险大，收率不稳定的缺点。

WO2009/102155A2和US2011/9636A1报道了从异丁酸酯出发，在低温下构建极不稳定的TMS烯醇硅醚，与对溴苯乙醇在无水无氧条件下进行贵金属催化的偶联反应，最后经过水解得到上述的结构II：

此路线较为新颖，从含有苯乙醇结构的底物出发，通过偶联反应一步构筑季碳与羧酸结构，高效新颖。但是贵金属偶联反应催化剂价格昂贵，反应条件苛刻，放大效应强，收率低，难以纯化都限制了这条路线在实际生产中的应用。

Collier等人在Synthetic Communications 2011 vol.41Page1394–1402的学术文章中报道了一条采用乙烯基锡试剂进行Still偶联，接着采用硼氢化氧化反应来构筑季碳对位苯乙醇结构的合成路线：

该路线采用的有机锡试剂，硼试剂，四三苯基膦钯催化剂都价格昂贵，使用条件苛刻，并且有机锡试剂毒性强烈，硼烷二甲硫醚剧毒，臭味强烈，对环境有较大的污染，因此放大风险巨大。此路线难以进行工业化应用。

CN104326909报道了一条从二甲基苯乙酸酯出发，通过傅克反应-羰基还原来构筑关键结构的策略：

该路线降低了原材料的成本，但是傅克反应的催化剂，以及羰基还原必须使用黄鸣龙反应的苛刻还原条件限制了该路线在工业领域的应用。

CN106146459A报道了一种通过Suzuki欧联反应来构筑季碳单元的策略：

该路线成本高昂，主原料和催化剂都非常昂贵，所以不适合工业化生产。

CN103788003A报道了以下的合成策略：

该策略虽然避免了使用环氧乙烷，但是仍需使用具有较强毒性的二溴乙烷，给生产带来风险。另外该格式反应引发需要较高温度，也有较大风险。

由以上综述可见，目前就比拉斯汀关键中间体II的合成策略都存在高风险，高成本，高毒性的缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种比拉斯汀中间体的制备方法，利用硫酸乙烯酯的特殊活性构建Bilastine关键的季碳单元，避免了高毒性物料的使用，改善了可操作性，降低了工业化的生产成本。同时本发明利用中间体的独特性质和Bilastine原始合成策略相结合，设计了新的合成路线，一步同时脱除了两个保护剂，减少了合成步骤，降低了生产成本，同时避免了现有技术中的昂贵催化剂。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种比拉斯汀中间体的制备方法，其特征在于，比拉斯汀中间体为式II所示化合物，制备方法步骤如下：

其中，X为卤素，S1、S2和S3为反应溶剂，Acid为酸；

(1)化合物III在与锂试剂进行锂卤交换后得到相应的苯基锂化合物；

(2)上述苯基锂化合物原位与式IV的硫酸乙烯酯反应得到化合物V；

(3)化合物V和酸反应得到化合物II。

本发明采用的硫酸乙烯酯为固体，相对于环氧乙烷，安全性高，投料方便，更适合工业化生产。

步骤(3)优选方式为：化合物V不经分离直接和酸反应得到化合物II。

所述卤素为Cl、Br或I。

化合物III在与锂试剂进行锂卤交换的反应温度控制为-80℃到-50℃。

所述锂试剂为正丁基锂或仲丁基锂。

所述S1选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、正己烷、甲苯中的一种或几种。

所述S2选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、正己烷、甲苯中的一种或几种。

苯基锂化合物原位与式IV的硫酸乙烯酯反应的反应温度控制为-80℃到-20℃。

所述S3选自水或乙醇。

化合物V和酸反应的反应温度控制为60℃到100℃。

所述酸选自浓盐酸、浓硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲基磺酸中的一种或几种。

所述浓盐酸的质量浓度为36-38％，浓硫酸的质量浓度≧96％。

本发明的有益效果是：减少毒性试剂使用，降低成本，减少了操作步骤，提高操作便利性，适合大规模生产。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。

本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

比拉斯汀中间体为式II所示化合物，工艺路线如下：

(1)化合物III在与正丁基锂进行锂卤交换后得到相应的苯基锂化合物；

(2)上述苯基锂化合物原位与式IV的硫酸乙烯酯反应得到化合物V；

(3)化合物V和酸反应得到化合物II；

化合物III的合成可以参考Tetrahedron 2008 vol.64#29p.6979-6987。

在一个优选的方案中，本发明提供了如下的合成路线：

实施例1：

在反应釜中加入化合物IIIa(100g，0.338mol)，800mL的四氢呋喃，搅拌溶解。降温至-78℃，滴加正丁基锂四氢呋喃溶液(2.5M，175mL)。约2小时滴毕，搅拌6小时，滴加硫酸乙烯酯的四氢呋喃溶液(固体63g，0.51mol溶于100mL四氢呋喃)。约1小时加毕，搅拌6小时，升温至室温，搅拌2小时。加入碳酸钾饱和溶液(含66g碳酸钾)，1000mL的甲基叔丁基醚，搅拌分层，水相直接用于下一步。

在反应釜中加入上述水相，滴加浓硫酸(300g，浓度98％)，100℃回流30小时。降温，加入乙酸乙酯(200mL×2)萃取，分液，合并有机相，碳酸钾溶液(50g碳酸钾，200mL水)水洗有机相两次，弃去有机相。用4N盐酸调节pH＝3，用200mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物II，37g，白色粉末状固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.74(brs,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.59(s,6H)。

实施例2：

在反应釜中加入化合物IIIa(120g，0.406mol)，960mL的甲基叔丁基醚，搅拌溶解。降温至-50℃，滴加正丁基锂正己烷溶液(2.5M，210mL)。约2小时滴毕，搅拌6小时，滴加入硫酸乙烯酯的甲基叔丁基醚溶液(固体76g，0.61mol溶于200mL甲基叔丁基醚)。约1小时加毕，搅拌3小时，升温至室温，搅拌2小时。加入碳酸钾饱和溶液(含80g碳酸钾)，500mL的水，搅拌分层，水相直接用于下一步。

在反应釜中加入上述水相，滴加浓盐酸(360mL，浓度36％)，90℃加热40小时。降温，加入乙酸乙酯(240mL×2)萃取，分液，合并有机相，碳酸钾溶液(60g碳酸钾，240mL水)水洗有机相两次，弃去有机相。用4N盐酸调节pH＝3，用200mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物II，44.4g，白色粉末状固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.74(brs,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.59(s,6H)。

实施例3：

在反应釜中加入化合物IIIa(500g，1.69mol)，4000mL的甲苯，搅拌溶解。降温至-65℃，滴加正丁基锂正己烷溶液(2.5M，875mL)。约4小时滴毕，搅拌6小时，滴加硫酸乙烯酯的甲苯溶液(固体315g，2.55mol溶于500mL甲苯)。约1.5小时加毕，搅拌6小时，升温至室温，搅拌2小时。加入碳酸钾饱和溶液(含330g碳酸钾)，搅拌分层，水相直接用于下一步。

在反应釜中加入上述水相，滴加浓硫酸(1500g，浓度98％)，60℃反应60小时。降温，加入乙酸乙酯(1000mL×2)萃取，分液，合并有机相，碳酸钾溶液(250g碳酸钾，1000mL水)水洗有机相两次，弃去有机相。用4N盐酸调节pH＝3，用1000mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物II，187g，白色粉末状固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.74(brs,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.59(s,6H)。

实施例4：

在反应釜中加入化合物IIIb(426g，1.69mol)，4000mL的甲基叔丁基醚，搅拌溶解。降温至-65℃，滴加仲丁基锂正己烷溶液(2.0M，1095mL)。约4小时滴毕，搅拌6小时，滴加硫酸乙烯酯的甲基叔丁基醚溶液(固体315g，2.55mol溶于500mL甲基叔丁基醚)。约1.5小时加毕，搅拌6小时，升温至室温，搅拌2小时。加入碳酸钾饱和溶液(含330g碳酸钾)，搅拌分层，水相直接用于下一步。

在反应釜中加入上述水相，滴加三氟乙酸(1800g)，100℃回流30小时。降温，加入乙酸乙酯(1000mL×2)萃取，分液，合并有机相，碳酸钾溶液(250g碳酸钾，1000mL水)水洗有机相两次，弃去有机相。用4N盐酸调节pH＝3，用1000mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物II，174g，白色粉末状固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.74(brs,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.59(s,6H)。

实施例5：

在反应釜中加入化合物IIIc(1166g，3.40mol)，8000mL的甲基叔丁基醚，搅拌溶解。降温至-65℃，滴加正丁基锂正己烷溶液(2.5M，1750mL)。约4小时滴毕，搅拌6小时，滴加硫酸乙烯酯的甲基叔丁基醚溶液(固体630g，5.1mol溶于1000mL甲基叔丁基醚)。约1.5小时加毕，搅拌6小时，升温至室温，搅拌2小时。加入碳酸钾饱和溶液(含660g碳酸钾)，搅拌分层，水相用4N盐酸调节pH＝1,2000mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，浓缩后直接投下一步。

在反应釜中加入上述浓缩液，加入1000mL乙醇，搅拌下滴加浓硫酸(3000g，98％)，85℃回流45小时。降温，浓缩一半的乙醇，加入乙酸乙酯(2000mL)，碳酸钾水溶液(500g溶于2000mL水)，分液，弃去有机相。用4N盐酸调节水相pH＝3，用1000mL乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物II，320g，白色粉末状固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.74(brs,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.59(s,6H)。

实施例6：

在反应釜中加入化合物IIIa(3.2kg，10.83mol)，25.6L的甲基叔丁基醚，搅拌溶解。降温至-60℃，滴加正丁基锂正己烷溶液(2.5M，5.6L)。约4小时滴毕，搅拌6小时，滴加硫酸乙烯酯的甲基叔丁基醚溶液(2.03kg，16.3mol溶于4L甲基叔丁基醚)。约2小时加毕，搅拌3小时，升温至室温，搅拌2小时。加入碳酸钾饱和溶液(含2.1kg碳酸钾)，13L的水，搅拌分层，水相直接用于下一步。

在反应釜中加入上述水相，滴加磷酸(4kg)，90℃加热30小时。降温，加入乙酸乙酯(4L×2)萃取，分液，合并有机相，碳酸钾溶液(1kg碳酸钾，5L水)水洗有机相两次，弃去有机相。用4N盐酸调节pH＝3，用5L乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物II，1.23kg，白色粉末状固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.74(brs,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.59(s,6H)。

以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。