阅读说明：本技术 一种那布卡辛的合成方法 (Synthetic method of nabacacine ) 是由 曾鹏 林涛峰 吴会荣 王进 于 2019-12-11 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种那布卡辛的合成方法,属于化合物制备技术领域,包括以下步骤：(1)在有机溶剂和催化剂存在的条件下,化合物1与草酰氯反应生成化合物2；(2)在有机溶剂和碱存在的条件下,化合物2与N,O-二甲羟胺盐酸盐反应生成化合物3；(3)化合物3与格氏试剂反应生成那布卡辛。本发明以化合物1为原料,通过先合成韦伯酰胺,然后将韦伯酰胺与格氏试剂反应即可制备得到那布卡辛,路线短,收率高,成本低,操作简单,适宜工业化生产。<Image he="110" wi="700" file="DDA0002313071370000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a synthetic method of nabacacine, belonging to the technical field of compound preparation, and comprising the following steps: (1) reacting the compound 1 with oxalyl chloride in the presence of an organic solvent and a catalyst to generate a compound 2; (2) in the presence of an organic solvent and alkali, reacting the compound 2 with N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride to generate a compound 3; (3) reaction of compound 3 with grignard reagent produces nabacacine. The invention takes the compound 1 as a raw material, prepares the nabacacine by firstly synthesizing the webamide and then reacting the webamide with the Grignard reagent, has short route, high yield, low cost and simple operation, and is suitable for industrial production.)

一种那布卡辛的合成方法

技术领域

本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种那布卡辛的合成方法。

背景技术

那布卡辛(Napabucasin)，化学名2-乙酰基-4H,9H-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，是由波士顿生物制药技术公司(Boston Biomedical，BBI)开发的国际首创癌细胞干性抑制剂(该药物已被日本住友制药(Dainippon Sumitomo Pharma)以26.3亿美元收购)，能同时抑制多个关键的癌细胞“干细胞性”途径，直接作用与恶性肿瘤干细胞和成熟的癌细胞，属于 STAT3抑制剂，目前该药正在进行治疗结肠癌和直肠癌的临床Ⅲ期研究。

那布卡辛现有的合成方法主要有以下5种：1)以邻苯二甲酸酐为起始原料，与2-呋喃锂偶合后，再经还原后进一步偶合以及乙酰化形成萘并[2,3-b]呋喃环，再经氧化得目标化合物，该合成路线所用试剂昂贵；2)以拉帕醇为起始原料；经臭氧氧化一步得那布卡辛，不足之处在于那布卡辛并非为反应的主产物，该路线主要用于生成其衍生物；3) 以2-羟基-1,4-萘醌为起始原料，与2,3-二甲氧基-1,3-丁二烯经硝酸铈铵氧化加成后，再经 DBU氧化得那布卡辛，该方法试剂昂贵，且硝酸铈铵具有一定的毒性；4)以2-羟基-1,4- 萘醌为起始原料，与3,4-二溴丁酮在DBU的作用下环合，进一步氧化得那布卡辛；5) 1,4-萘醌为起始原料，与Thiele-Winter反应后再经过水解、氧化得到2-羟基-1,4-萘醌，2- 羟基-1,4-萘醌再与3,4-二溴丁酮环合反应后，再经氧化得那布卡辛，整条合成路线总收率仅为18.99％。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成路线短，收率高，成本低的那布卡辛的合成方法。

一种那布卡辛的合成方法，包括以下步骤：

(1)在有机溶剂和催化剂存在的条件下，化合物1与草酰氯反应生成化合物2；

(2)在有机溶剂和碱存在的条件下，化合物2与N,O-二甲羟胺盐酸盐反应生成化合物3；

(3)化合物3与格氏试剂反应生成那布卡辛。

其中，上述的合成方法，步骤(1)中，化合物1与草酰氯的摩尔比为1.80～2.00：1.00；优选的，化合物1与草酰氯的摩尔比为1.80：1.00。

其中，上述的合成方法，步骤(1)满足以下至少一项：

所述有机溶剂为二氯甲烷；

所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺；

所述反应的温度为20～35℃。

其中，上述的合成方法，其特征在于，步骤(1)具体为：先将化合物1加入有机溶剂中，在惰性气体保护下，搅拌降温至-5～0℃，然后滴加草酰氯，滴加完毕后加入催化剂，于室温下反应后即得化合物2。

其中，上述的合成方法，步骤(2)中，化合物2与N,O-二甲羟胺盐酸盐的摩尔比为1.00：1.05～2.00；优选的，化合物2与N,O-二甲羟胺盐酸盐的摩尔比为1.00：1.20。

其中，上述的合成方法，步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述碱为有机胺，优选的，所述有机胺为三乙胺。

其中，上述的合成方法，步骤(2)具体为：先将N,O-二甲羟胺盐酸盐加入有机溶剂中，惰性气体保护下降温至0℃以下，加入碱混匀后，再滴加化合物2，于20～35℃下反应，即得化合物3。

其中，上述的合成方法，步骤(3)中，化合物3与格氏试剂的摩尔比为1.00：1.00。

其中，上述的合成方法，步骤(3)满足以下至少一项：

格氏试剂为甲基溴化镁；

格氏试剂在使用前先加入二氯甲烷中配置成浓度为1mol/L溶液。

其中，上述的合成方法，步骤(3)具体为：先将化合物3加入四氢呋喃中，惰性气体保护下降温至-20±3℃，然后加入格氏试剂的二氯甲烷溶液反应1h，然后升温至 20～35℃下反应完全，即得化合物3。

本发明中涉及的名词解释：

DMF：N,N-二甲基甲酰胺。

格氏试剂：通式为RMgX，式中R为脂肪烃基或芳香烃基，X为卤素(Cl、Br或I)。通常用卤代烃和金属镁在无水***或四氢呋喃中制取。

惰性气体：是指在化学反应中不与原料或溶剂发生反应的气体，例如氩气、氮气。

本发明的有益效果是：

本发明以化合物1为原料，通过先合成韦伯酰胺，然后将韦伯酰胺与格氏试剂反应即可制备得到那布卡辛，路线短，收率高，成本低，操作简单，适宜工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

以下实施例所使用的原料均可通过市场购买得到。

实施例1

在500mL三口烧瓶中投入10g化合物1，100mL二氯甲烷，氩气保护下，搅拌降温-5～0℃，缓慢滴加2.9g草酰氯到上述二氯甲烷中溶液中，滴加完毕再补加一滴DMF，然后缓慢升温至室温，直至反应液溶清，浓缩得黄色油状物(化合物2，收率100％)备用。

在500mL三口烧瓶中投入N,O-二甲羟胺盐酸盐4.8g，二氯甲烷200mL，氩气保护下降温至0℃以下，加入三乙胺10.5g，搅拌10min后，再缓慢滴加10.7g化合物2，滴加完后，室温继续反应3hrs，TLC检测反应完全，过滤掉黄色固体(所述固体为三乙胺的盐酸盐)，往滤液中加入300mL水，分液，有机相用饱和NaHCO₃和NaCl水溶液依次洗涤，浓缩，得10.6g黄色固体(化合物3，收率90％)。

在1000mL三口烧瓶中投入10.5g化合物3，200mL无水四氢呋喃，氩气保护下，降温至-20℃，缓慢滴加37mL 1.0M甲基溴化镁的二氯甲烷溶液，-20℃温度下继续反应1h，然后缓慢升温至室温，继续反应3hrs，TLC检测酰胺反应完全。降温至0℃，滴加饱和的氯化铵水溶液20mL，浓缩，加入100mL乙酸乙酯，分液，乙酸乙酯相用饱和 NaHCO₃和NaCl水溶液依次洗涤，Na₂SO₄固体干燥，浓缩得醇9.1g棕色固体(那布卡辛，收率95％)。

¹HNMR：(600MHz,DMSO_d₆)8.163-8.135(m,2H),8.040(s,1H),7.933-9.918(m,2H),2.603(s,3H)。