一种过氧化碳酰胺非水溶媒注射剂、制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种过氧化碳酰胺非水溶媒注射剂、制备方法和应用 (Carbamide peroxide non-aqueous solvent injection, preparation method and application ) 是由 柯铭清 孙凌 柯缨 于 2021-07-14 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药技术领域,具体涉及一种过氧化碳酰胺非水溶媒注射剂、制备方法和应用,包括如下重量组分,过氧化碳酰胺4-14％,柠檬酸0.1-0.5％,余量为非水溶媒无水丙三醇；所述过氧化碳酰胺的制备方法为,将过氧化氢与碳酸酰胺混合,在15-35℃下反应,反应完成后,将得到的反应液在1-5℃以下结晶、过滤干燥,得到过氧化碳酰胺；干燥方法为,将所得的结晶体在0-5℃低温条件下于生石灰或/和无水氯化钙的干燥箱中干燥,本发明在减少制剂局部刺激性的情况下,工艺简单易行,稳定性好,有效期长,应用范围广。本申请改善各种病因所致低氧血症外,也用于超声造影诊断不孕症,及公共卫生用的消毒液。(The invention belongs to the technical field of medicines, and particularly relates to a carbamide peroxide non-aqueous medium injection, a preparation method and an application thereof, which comprises the following components, by weight, 4-14% of carbamide peroxide, 0.1-0.5% of citric acid, and the balance of non-aqueous medium anhydrous glycerol; the preparation method of the carbamide peroxide comprises the steps of mixing hydrogen peroxide with carbonic acid amide, reacting at 15-35 ℃, crystallizing obtained reaction liquid at 1-5 ℃ after the reaction is finished, filtering and drying to obtain the carbamide peroxide; the drying method comprises the step of drying the obtained crystal in a drying box of quick lime or/and anhydrous calcium chloride at the low temperature of 0-5 ℃. The application can improve hypoxemia caused by various reasons, and can also be used for ultrasonic contrast diagnosis of infertility and disinfectant for public health.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种过氧化碳酰胺非水溶媒注射剂、制备方法和应用。
背景技术
氧是生命基础，而人体储备氧的能力很差，只能维持7-8分钟。许多人体器官的疾病，特别是呼吸、心脑血管系统的疾病导致供氧不足而加重疾病的进程。低血氧症是临床常见问题，也是抢救危重病人如急救非典肺炎、新冠肺炎时，首先面对的第一道门槛。
传统的给氧方法是采用外给氧途径；包括鼻管、高压氧、气管插管、气管切开、呼吸机(ECMO)等治疗低血氧症，但上述这些方法对以弥散功能障碍为主的患者疗效有限，即使是高效王牌的ECMO也不能例外。
早年我国临床开展“双氧水”直接静脉注射取得一定疗效，但当时由于缺医少药，使用的外用“双氧水”发生过一些医疗事故。经研究发现外用“双氧水”含有各种有害有毒杂质和稳定剂，从而导致医疗事故发生。因此有些医生对使用“双氧水”产生疑虑，且又缺乏药理实验依据支持。
1983年湖南医学院附属第一医院(今中南大学湘雅医院)研究开发出符合静脉注射用的过氧化碳酰胺的粉针剂和冻干剂，在推广的临床应用当中，取得良好的治疗效果，抢救了数以万计的危重病人，被当时国内主流媒体誉为“生命之氧”。
近年来国外对静脉内给氧技术进行深层次的药理研究，揭示了生物氧的奥秘；从药理理论上奠定了生物氧的基础。其重要研究成果如下：
1、建立生物氧新观念---生物氧(Bio-oxididation Medicine)
过去我们一直认为内给氧是氧分子在起作用，所以把它称为“内给氧疗法”，现在新观点认为生物氧是由单原子氧[O](Singlet oxygen,long oxygen atoms)和氧分子双重作用。单原子氧[O]或称新生态氧活性非常强大，瞬间即转变成氧分子。这种变化只能在生物体内形成如白细胞，吞噬细胞，由H2O2酶将其分解来完成。
单原子氧--生物氧除能直接静脉供氧外还具有强大杀灭感染性病原体作用，如病菌、原虫、霉菌、流感病毒；解毒力强，能将病毒代谢垃圾降解消除，而外给的氧无此杀菌、消毒能力。
2、生物氧四大药理作用
①改善低氧血症提高氧分压PaO2。过去认为内给氧是通过过氧化氢酶作用快速释放氧，作用只能维持几分钟，怀疑难以到达远端器官，作用短暂不持久。
现在研究发现生物氧H2O2，具有“二级导弹”作用，除通过H2O2酶快速发挥作用外，还发现它能与细胞色素C酶(Cytochrome-C)快速结合，在40分钟后，发挥后续“二级导弹”作用，缓慢释放出氧，可持续数小时。此时体内血液循环已遍布远端所有器官组织，直接纠正细胞缺氧状况。
②发现生物氧具有扩张血管作用(包括心、脑血管)。说明生物氧除改善缺氧作用外，还有改善血液循环发挥治疗缺氧、缺血双重作用。
③增强机体免疫力，促进β-干扰素生成提高抗病毒能力，是一个免疫增强剂。
④抗菌、抗病毒、抗原虫、抗癌作用。
3、目前生物氧国内外研究十分活跃，涉及病种30多种，遍及呼吸内科、神经内、外科、心血管内科、妇产科、普通外科、急救科、儿科、麻醉科、耳鼻喉科。值得进一步研究开发。
早期我们研究设计的内给氧制剂系粉针、冻干品制剂。该剂型过去我们是按一般性质不稳定的抗生素，生物制品普遍采用的剂型设计的，多年来已被市场证明是一个不理想的剂型。缺点表现在：①外观质量容易变化，粘瓶不合格造成退货。②工艺采用低温真空干燥法，产品含量偏低限，很难达到高限标准。低限产品出厂，经不起储运过程，颠簸运到用户手上容易出现质量问题。③冻干品工艺复杂，能耗大，成本高。④成品率低，常出现整批不合格。⑤粉针剂流动性差，装量差异大。⑥货架有效期短仅暂定1年。为了克服长期存在质量问题，因此需进行剂型改革，创制新的剂型。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种过氧化碳酰胺非水溶媒注射剂、制备方法和应用，本发明在减少局部刺激性的情况下，稳定性好，有效期长，工艺简单易行，提高产品成品率，扩大医疗应用范围。
本发明的内容包括一种过氧化碳酰胺非水溶媒注射剂，包括如下重量组分，过氧化碳酰胺4-14％，柠檬酸0.1-0.5％，余量为非水溶媒无水丙三醇；
所述过氧化碳酰胺的制备方法为，将过氧化氢与碳酸酰胺混合，在15-35℃下反应，反应完成后，将得到的反应液在1-5℃以下析出结晶过滤，干燥，得到过氧化碳酰胺结晶体；干燥方法为，将结晶体在0-5℃条件下于生石灰或/和无水氯化钙的干燥箱中干燥。
所述过氧化氢与碳酸酰胺的摩尔比为1.0：1.0-2.0。
过氧化碳酰胺非水溶媒制剂的配方为，过氧化碳酰胺4.0-14.0g，柠檬酸0.1-0.5g，加无水丙三醇至100ml，无水丙三醇既可以溶解过氧化碳酰胺，又可以抑制其分解，药理上可缓解主药刺激性。
优选的，反应完成后，结晶体在1-5℃条件下放置6-12h。
优选的干燥条件，在0-5℃冷藏室干燥箱中常压低温密闭干燥，干燥箱中干燥剂为生石灰或无水氯化钙。
优选的，过氧化氢与碳酸酰胺混合，在15-35℃下反应至少1h。
本发明提供一种过氧化碳酰胺非水溶媒注射剂的制备方法，包括如下步骤，
取无水丙三醇加热至80℃，加入柠檬酸及药用活性炭，于105℃条件下，加热灭菌，在无菌操作环境下过滤，去除药用活性炭，得灭菌过的无水丙三醇溶媒；
将无水丙三醇溶媒和过氧化碳酰胺混合，搅拌溶解过滤，得到过氧化碳酰胺非水溶媒注射剂。优选将无水丙三醇溶媒冷却到40℃以下后和过氧化碳酰胺混合。
药用活性炭的重量和无水丙三醇的体积比为0.2％，优选105℃条件下高压灭菌30min。
本注射液的制备工艺简单安全，较固体粉针剂减少3个流程，生产过程暴露少，减少污染，保证成品无菌。药液灌装快速准确，装量差异小低于2％，成品率高。
本发明提供一种过氧化碳酰胺非水溶媒注射剂的应用，所述的过氧化碳酰胺非水溶媒注射剂除用于制备改善各种病因所致的低氧血症的注射液外，也可用于制备子宫输卵管B超显影液(用于诊断输卵管通堵并治疗输卵管粘连，提高输卵管性不孕患者受孕率)；也可用于制备口腔、皮肤或者阴道消毒液。
本发明的有益效果是，本发明的过氧化碳酰胺非水溶媒注射剂广泛应用于改善低血氧症。低血氧症的适应范围包括呼吸系统障碍，循环系统及微循环系统障碍所致的缺氧；如呼吸衰竭、成人呼吸窘迫症(ADRS)、肺心病、急性脑梗塞、胎儿宫内窘迫症、一氧化碳中毒等病症，提高抢救成功率。
经发明人多年反复试验摸索发现，过氧化碳酰胺结晶体的稳定性与反应温度、干燥方式有密切关系。真空度压力降低至20mm后，就会促进加速分解，相当于提高25℃的分解速度。现有工艺长时间(13-24℃小时)，低真空(0.5mm)干燥是不合理的工艺，是造成产品质量不稳定的主要原因，必须将粉针、冻干品改变为溶液剂剂型。
常用注射剂的溶媒为水溶液，它对本含氧包含物容易产生水解作用，对稳定性有影响。
经摸索实验发现，非水溶媒有增加稳定性，缓解局部刺激性，克服粉针、冻干制剂缺点。并可扩展制备适合临床各科使用的更多制剂。
本发明目的围绕一个中心点，即增加母体药物稳定性，减少母体药物的刺激性，制备工艺简单的制剂并扩大应用范围，采取四大措施。
1、将母药制成前体药物过氧化碳酰胺的结晶体包合物，提纯H2O2并增加稳定性。
2、采用非水溶媒抑制水解；缓和药理作用，增加稳定性，减少刺激性，扩大应用范围。
3、添加有益无害稳定剂，延长其有效期。
4、砍掉原真空干燥不合理工艺，采用简易新工艺，有利于制备更多临床及公共卫生防疫使用的制剂。
本发明目的在于创新生物氧前体药物一过氧化碳酰胺包合物非水溶媒制剂，制备质量、稳定性好、工艺简单易行，不良反应少，成本低廉、用途广泛的产品。以取代现有设计不合理，质量不稳定刺激性大的粉针剂或冻干品制剂，并扩大应用于公共个人卫生。
现行粉针/冻干制剂与改良非水溶媒制剂比较
所述的生物氧前体药物过氧化碳酰胺(CP)由母药(Mother Drug)H2O2与包合体碳酸酰胺组成的包合物(Inclusion Compound)。
化学反应式如下
过氧化碳酰胺晶胞结构图，见图1。
CP制备方法：量取30％-36％过氧化氢100ml，加入碳酸酰胺60-90g，使其溶解，过滤，滤液移至5℃冷柜中反应12小时，析出结晶过滤分离，收集白色结晶体，置于石灰干燥箱中，冷藏干燥。即得生物氧前体化合物过氧化碳酰胺(CP)。收得率68％，含量95％-97％(以过氧化碳酰胺计)。
本发明所述的非水溶媒为丙三醇，除具有溶媒作用外，还具有缓和剂作用，可减轻CP对皮肤黏膜刺激性，并可与CP释放出母药形成氢键结合，抑制其分解速度，提高稳定性。
本发明选择柠檬酸作为稳定剂，本产品稳定性受多种因素影响，除日光、温度、湿度、真空度、酸碱度，还有生产过程、工艺设备带来的微量金属和铁、铜、锰、锌催化破坏作用。柠檬酸系多价螯合物，可与多种金属离子形成螯合物，阻断其催化破坏作用。柠檬酸是酸碱调节度，维持注射液适当PH值。柠檬酸是血液保养液重要组成，可延长红血球生命。
无水丙三醇制备：取药用丙三醇1200ml，置于蒸馏器内，在油浴上加热110-120℃，真空蒸馏至不再有水液滴出，放冷至室温，测定密度为1.255-1.26，即得。
非水溶媒注射液制备：取无水丙三醇，加热80℃，加入柠檬酸及0.2％药用活性炭于105℃高压加热灭菌30℃。在无菌环境下，过滤，脱碳。脱碳后滤液放冷，在40℃以下，加入过氧化碳酰胺，使完全溶解，精滤。所得半成品滤液送检测定合格后，送入定量灌装机分装，密塞，澄明度检查，印字，包装，全捡合格，入库。
本发明的注射剂经家兔动物实验，静脉滴注可以提高家兔的氧分压水平。
本发明所述的消毒液对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌进行体外抑菌试验，结果抑杀作用非常显著，作用2分钟，抑菌率达99％。
本发明的注射剂经豚鼠皮肤子宫粘膜刺激性试验，结果显示无刺激性。
本发明的注射剂进行溶血和凝集试验，结果未见溶血和凝血现象。
本发明的注射剂进行的小鼠微核试验(致癌性试验)，结果为阴性，表明无致癌性。
本发明所述的B超输卵管显影液经14例临床试验，对子宫输卵管超声造影效果，与碘油对比观察结果，其通阻率高于碘油，未见不良反应。说明本注射剂既可用于造影诊断，又可用于治疗输卵管堵塞，有助于妇女受孕。
以上的研究结果表明，本发明的过氧化碳酰胺注射液制备工艺简便可行，质量稳定，药效显著，使用安全。解决了目前市售的过氧化碳酰胺粉针剂和冻干针剂，存在诸多的质量问题。有显著的社会效益和经济效益。
附图说明
图1为本发明的CP(过氧化碳酰胺)X光衍射晶胞结构图。
图2为模型缺氧家兔PaO2变化图。
图3为CP治疗缺氧家兔模型图示图。
图4为CP的B超输卵管通堵影像图。
图5为CP粉针注射剂制备工艺图。
图6为CP非水溶媒注射液制备工艺图。
具体实施方式
实施例1
一种用于改善低氧血症的生物氧前体化合物一过氧化碳酰胺非水溶媒注射液制备方法
前体药物过氧化碳酰胺原料制备：量取36％过氧化氢100ml，加入80g碳酸酰胺使溶解、过滤、滤液移至5℃冷藏柜，静置12小时。将析出沉淀物过滤，分离，收集白色结晶体，置于生石灰干燥箱，低温干燥(0-5℃)。即得生物氧前体化合物过氧化碳酰胺。收得率68％，含量96％。(以过氧化碳酰胺计)
CP非水溶媒注射液制备
无水丙三醇制备，取药用丙三醇1200ml置于蒸馏器内，在油浴上加热110-120℃，真空蒸馏直至不再有水液流出，放冷至室温，测定密度应为1.255-1.26即得。
CP非水溶媒注射液配制
取上述制得无水丙三醇加热80℃，加入处方量柠檬酸及0.2％(药用活性炭的重量和无水丙三醇的体积比为0.2％)药用活性炭于105℃高压消毒柜，加热灭菌1小时。在无菌操作环境下，过滤，脱炭，所得灭菌过的无水丙三醇溶媒备用。
称取CP(过氧化碳酰胺)100g，加灭菌无水丙三醇至1000ml，缓慢搅拌使完全溶解，精滤，所得溶液(半成品)送检测定含量合格后，送入定量分装机灌装，密塞，澄明度检查，印字，包装，全捡合格，入库，规格每瓶10ml。
实施例2
一种用于B型超声诊断治疗输卵管不孕症的生物氧前体化合物--过氧化碳酰胺(CP)非水溶媒显像液的制备
CP非水溶媒B型超声显像液制备
取无水丙三醇加热80℃，加入处方量柠檬酸及0.2％(药用活性炭的重量和无水丙三醇的体积比为0.2％)药用活性炭于105℃高压消毒柜，灭菌消毒1小时，在无菌操作环境下，过滤，脱碳，所得灭菌过的无水丙三醇溶媒备用。
称取CP 40g加灭菌过的无水丙三醇至1000ml，缓慢搅拌，使完全溶解，经G4垂熔滤棒过滤，所得滤液即谓半成品送检测定含量合格后送入定量分装机灌装密塞，澄明度检查，印字，包装，全捡合格，入库。规格每瓶5ml。
实施例3
CP漱口消毒液制备
处方：
先取灭菌无水丙三醇200ml与柠檬酸、植物精油混合溶解；再将余量灭菌无水丙三醇与CP混合溶解，最后将以上两液混合，搅匀，过滤，最后通过滤器补充灭菌无水丙三醇至全量，混合搅匀，即得。分装，产品规格每瓶30ml、60ml。
实施例4
CP阴道霉菌消毒液，或者CP手、皮肤消毒液的制备
处方：
称取处方量CP、柠檬酸，加入灭菌无水丙三醇搅拌溶解后，通过G2垂熔滤器分装即得。
实施例5
各种消毒液使用方法
CP生物氧口腔漱口消毒液：饭后先漱口后，每次用10滴，滴于舌头上含漱2分钟，吐出，保持药效5分钟。一日3次，防控疫情期间，随身携带，必要时用。病原体杀灭率2分钟98％，5分钟100％，杀菌、除口臭、抗厌氧菌，保护齿龈，防治口齿感染，清新口气。亦可用于口腔科手术术前术后口腔消毒。
亦可用于鼻腔消毒，每次1-2滴，滴入双侧鼻腔，或用棉签蘸药液涂抹。
CP生物氧阴道霉菌感染消毒液，每次一支5ml，直接注入阴道，或通过带线棉球塞进阴道保持10分钟后，去除。杀菌，除臭、抗霉菌感染、清洁阴道内环境。
维持个人卫生，对白色念珠菌等四种代表性致病菌杀灭率2分钟99％，5分钟100％。
CP生物氧手、皮肤消毒液：将药液10滴，滴于掌心正反两面，手相互搓搽。
经测试30人次，双手自然菌杀灭率99％以上，随身携带，随机使用。
各种CP生物氧消毒液无氯、无臭、无酒精，非易燃品，可随身携带，不影响出行，不受民航、高铁限制。
对比例1
CP(过氧化碳酰胺)粉针注射剂与本发明CP注射液制备关键工艺路线。
CP粉针注射剂制备工艺如图5所示，CP非水溶媒注射液制备工艺如图6所示。
两种不同剂型工艺相比，显示CP非水溶媒注射液优点：①工艺简单易行，砍掉粉碎机粉碎及制粒两大工序，工艺由七步缩短到三步。②安全：整个工艺流程在密闭管道中连贯进行，避免暴露空间环境细菌、异物杂质污染，此点对无菌操作成品质量影响，至关重要。③分装省时快捷，非水溶酶流动性好，灌装快捷精准，装量差异少，低于±2％，灌装合格率高于粉针剂。④产品有效期长，稳定性好。非水溶媒可抑制主药水解，有效期长。室温留样观察可稳定18个月，粉剂剂仅12个月。延长半年；高温37℃保存90天，杀灭白色念珠菌，仍保持100％杀灭率。⑤粉针剂易吸潮，分装困难费时，且成品易吸潮影响外观质量变化，存在整批报废风险。
实施例6
过氧化碳酰胺注射液稳定性试验
将制备的注射液置室温观察18个月，按质量标准检测，结果如下：
室温留样观察结果(批号030113)
结果：室温留样观察18个月，含量85.26％及其他各项目均符合标准规定。
实施例7
注射剂急性毒性试验
试验方法：昆明小鼠20只，随机分成4组，注射药液浓度0.6％、0.75％、0.9％、1.05％(按H2O2含量计算)，剂量分别为2.4mg/10g、3mg/10g、3.6mg/10g、4.2mg/10g，缓慢注射40秒。
结果
小鼠尾静脉，LD50>324mg/Kg
小鼠经口试验，LD50>10000mg/Kg。
实施例8
对皮肤刺激性试验：试验方法及结果。试验前24h将4只豚鼠背部脊柱两侧的毛剪掉，去毛范围左右各约3cm×3cm，取受试药原液均匀滴于2.5cm×2.5cm大小的两层纱布上并贴在一侧皮肤表面后用油纸覆盖，再用无刺激性胶布固定。另一侧去毛皮肤涂以等量生理盐作为空白对照。敷用4h后，用温水除去残留受试物，此后1、24、48hs，分别观察皮肤局部反应，按《消毒液技术规范》中的规定进行刺激反应评分和刺激强度评分，结果见下表：
受试物对白色豚鼠皮肤刺激反应
结论：受试物对白色豚鼠的皮肤刺激强度为无刺激性。
实施例9
阴道粘膜刺激性试验结果(CP B超显像液)
雌性大白鼠12只平分两组。观察受试药物对雌性大白鼠子宫粘膜刺激性。结果受试动物阴道粘膜刺激评分，刺激强度与对照组生理盐水无差异。红斑、水肿评分均为零分。结论该品对受试动物阴道粘膜均为无刺激性。
实施例10(CP注射液)
溶血与凝聚试验
按CP注射液临床规定用药浓度，用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释1:10或1:25所得溶液进行试验，观察3小时。结果未见溶血及凝血现象发生。
实施例11
微核试验(致癌性试验)(CP注射液)
选取昆明小鼠50只，雌雄各半，进行微核试验。结果雄性鼠微核率30.6‰，雄性鼠微核率28.0‰。与环磷酰胺阳性对照组比较差异有高度显著性(P<0.01)；与水阴性对照组比较则无显著性差异。结论为该品微核试验结果阴性，表明该品无致癌性。
实施例12
CP注射液对缺氧家兔的PaO2变化
所述的动物实验，是在人工制备稳定持久的家兔缺氧模型基础上进行的，作为评价注射内给氧改善缺氧的治疗效果。
结果32只面罩缺氧家兔接受注射内给氧后，可明显提高缺氧家兔的血气分压水平(PaO2)，静注该药(按H2O2含量计6mg/Kg，用10％葡萄糖注射液稀释后均匀静滴)，滴完后立刻，1/2、1、2、3、4小时后由股动脉抽血测氧分压)。
32只家兔缺氧后静滴内给氧过氧化碳酰胺后的PaO2变化(mm/Hg)
结论：本实验用面罩法成功地制备了比较持久、稳定的缺氧模型，用来评价注射CP注射液改善动物缺氧的疗效。结果表明CP注射液可明显地提高缺氧家兔的血氧分压水平(PaO2)，静滴该药后开始起效，2小时达高峰。PaO2最高升高值26mm/Hg(见20号兔)，平均升高值10.75mmHg(见均值2小时)，疗效至少维持达4小时，为临床提供药效基础。(见图2、3)。
实施例13
抑杀病原体试验(CP注射消毒液)
试验选择病原体包括革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌及厌氧菌，具体是金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌。
试验菌株均由军事医学科学院五所提供。
对金黄色葡萄球菌抑菌效果表
结论：受试品原液，作用2Min对金黄色葡萄球菌的平均抑菌率为99.78％，抑菌率为100％。
对大肠杆菌的抑菌试验结果表
结论：经检测受试药原液，作用2min对大肠杆菌平均抑菌率为99.97％，5min抑菌率为100.00％。
对白色念珠菌的抑菌试验结果表
结论：经检测受试药原液，作用2min对白色念珠菌的抑菌率为98.98％。
为了观察CP注射液杀灭菌效果稳定性，采用高温(37℃)恒温箱存放样品90天后，对白色念珠菌杀灭效果稳定性试验结果。
对白色念珠菌杀灭效果稳定性试验结果表
结论：经检测，受试药液原液样品在37℃高温放置90天，作用2min，对白色念珠菌的杀灭率仍能达到98.67％。表明非水溶媒注射液有良好的稳定性作用。
实施例14
过氧化碳酰胺B超造影液(以下简称CP注射液)临床试验
本实验14例患者通过超声造影术对比两种造影剂，以输卵管通阻率来评价其诊断治疗效果。这14例患者中的9例进行了两种造影方法的对比，其中9例在CP注射液造影后第二天再注射碘油造影，X光拍片，检查碘油弥散情况，以输卵管条数，计通阻显示率。
CP注射液与碘油造影输卵管通阻率比较，见下表
造影剂
双侧通畅
单/双侧阻塞
CP注射液
44％(8条)
56％(10条)
碘油
38.9％(7条)
61.1％(11条)
以上结果说明CP注射液造影术检查输卵管畅通显示率高于碘油造影(此法为经典造影方法)。分析其原因可能与CP注射液流动性好，注入子宫、输卵管可产生微氧气泡有扩张细小的输卵管作用，从而提高输卵管通阻显示率。
不良反应：两组均无腹痛等其它作用。
CP超声子宫输卵管造影术，具有实时动态清晰精准观察到输卵管通堵状况，确定阻塞部位；造影后造影剂分解成水和氧扩散盆腔可完全被迅速吸收，没有造影剂残留物遗留损害；快捷、省时、安全、及时可出报告，患者勿需住院；病人、医护人员可免遭X光照射损害；是一种比较理想的具有诊断与治疗双重效果的造影剂，值得临床推广应用。
附CP超声造影与碘油造影观察结果
B超影像(见图4)说明：
a1，a2为谭××双侧输卵管通畅图像，a3为李××双侧输卵管未见明显气流通过图，a4、a5为丁××左侧输卵管通畅图，右侧输卵管欠通畅图。
本发明所述CP注射液用于输卵管粘连不孕症临床药效学实验
作用原理：本品注入宫腔后，接触子宫液及输卵管内体液中的酶催化作用下，迅速解体释放出活性单原子氧(O)和分子氧(O2)微泡，弥散充盈在宫腔内，导致该靶位声阻发生很大变化。当超声波通过时就会出现密集的云雾状反射，与正常的均质状态体液的无回声区形成鲜明的对比，从而显示出良好的声学造影效果。此外，前体药释放出单的原子氧具有强力杀灭病原菌作用；它有利于输卵管感染粘连治疗，同时活性氧有分解破坏粘多糖结构作用；氧微泡有扩张输卵管的作用。这些作用都有利于输卵管堵塞的不孕症治疗。
根据药理药效试验研究，设计推荐临床适用范围
Ⅰ呼吸系统疾病造成低氧血症：如急慢性支气管炎、肺炎(流感病毒、SARS、新冠病毒)、肺气肿、哮喘、慢阻肺、急性呼吸衰竭等。
Ⅱ心脑血管疾病以及微循环系统障碍造成的低氧血症：如脑血栓、脑出血、高血压脑病、心梗、肺心病以及血栓闭塞性脉管炎、血栓性静脉炎。
Ⅲ妇产科：用于治疗胎儿窘迫症。
Ⅳ超声科：用于诊断治疗输卵管性不孕症。
Ⅴ急诊科：用于抢救治疗各种窒息、休克、CO中毒、重度低氧血症。
Ⅵ传染科：病毒性肝炎、非典肺炎、新冠肺炎缺氧
生物氧疗法是一种“多、快、好、省”的改善低氧血症治疗方法，其优点在于：
“多”。效应多，供氧、扩张血管、改善血管微循环、抑杀病原体、消除代谢毒素、提高免疫力，一药多用；适症广，涉及呼吸系统、心脑血管系统多种疾病。
“快”。起效快，静脉直接供氧，绕过呼吸系统，30分即可提升PaO2，一次给氧维持4小时。急救关键就在于快、时间就是生命。
“好”。给氧方法优于鼻饲氧、高压氧、有创气管切开、气管插管等给氧方法。疗效好，治疗胎儿窘迫症总有效率90％。
“省”。费用低省钱，无须熟练技术、无须特殊设备。携带方便、更适于战备救护偏远地区乡镇卫生院，急救使用。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本公开的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。