一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺及其生产线
阅读说明：本技术 一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺及其生产线 (Preparation process and production line of 4-nitrophenyl-2-methylsulfonyl acetate ) 是由 姜旭琦 鲁承勇 王成林 薛入源 于 2021-07-14 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物合成技术领域,具体公开了一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺及其生产线；制备工艺如下：将甲磺酰基乙酸与有机溶剂A混合,混合均匀后得到第一混合物；将对硝基苯酚、EDCI和有机溶剂B混合,混合均匀后得到第二混合物；在-10-20℃的温度下,将第一混合物与第二混合物混合反应；后经过淬灭析晶、固液分离得到固体4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯；本申请还涉及一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的生产线,适用于提高产物产率的优点。(The invention relates to the technical field of drug synthesis, and particularly discloses a preparation process and a production line of 4-nitrophenyl-2-methylsulfonyl acetate; the preparation process comprises the following steps: mixing methylsulfonyl acetic acid with an organic solvent A, and uniformly mixing to obtain a first mixture; mixing p-nitrophenol, EDCI and an organic solvent B, and uniformly mixing to obtain a second mixture; mixing the first mixture and the second mixture for reaction at the temperature of-10-20 ℃; then quenching, crystallizing and carrying out solid-liquid separation to obtain solid 4-nitrophenyl-2-methylsulfonyl acetate; the application also relates to a production line of the 4-nitrophenyl-2-methylsulfonyl acetate, which is suitable for improving the yield of the product.)
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺及其生产线。
背景技术
4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯是一种类白色至白色结晶粉末固体，是合成Sarolaner的重要中间体；Sarolaner是一种异恶唑啉类的可口服、广谱的杀外寄生虫剂。
4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺较少，目前主要采用甲磺酰基乙酸和对硝基苯酚为原料，并在EDCI的催化下，在反应釜中进行酯化反应制备得到；制备路线如下：
通过上述中的相关技术，4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯在制备过程中，由于反应为非均相反应，放热剧烈，部分产物容易出现分解的情况，从而导致制备后产物收率较低。
发明内容
为了提高产物的产率，本申请提供了一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺。
第一方面，本申请提供一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺，采用如下的技术方案：
一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺，包括以下制备步骤：
S1:将甲磺酰基乙酸与有机溶剂A混合，混合均匀后得到第一混合物；
S2:将对硝基苯酚、EDCI和有机溶剂B混合，混合均匀后得到第二混合物；
S3:在-10-20℃的温度下，将第一混合物与第二混合物混合反应；后经过淬灭析晶、固液分离得到固体4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯。
通过采用上述技术方案，采用有机溶剂分别充分溶解甲磺酰基乙酸和对硝基苯酚，后在-10-20℃的温度下反应，通过控制反应过程中的温度，减少反应放热对产物的影响，从而减少产物的分解，提高产率。后经过淬灭析晶步骤除去催化剂EDCI、有机溶剂A、有机溶剂B等物质，并经过固液分离，最终得到固体4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯。
综上所述，将甲磺酰基乙酸和对硝基苯酚分别在有机溶剂中充分溶解，并通过控制温度，减少产物4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的分解；后经过淬灭析晶、离心步骤对产物进行提纯，得到纯度和产率较高的固体4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯。
优选的，所述甲磺酰基乙酸与对硝基苯酚的重量比为1:(1-2.5)。
通过采用上述技术方案，优选反应物甲磺酰基乙酸与对硝基苯酚的重量比，使得两者充分混合反应的同时，减少过量反应物的加入，进而节省成本的同时，提高反应效率，提高产物的产率和纯度。
优选的，所述有机溶剂A包括DMF、DMAC、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。
通过采用上述技术方案，优选有机溶剂的具体组分，和甲磺酰基乙酸配合，有效溶于有机溶剂A中，从而在EDCI的催化下，与对硝基苯酚更好地反应，得到产率较高的固体4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯；同时有机溶剂A可更好地通过淬灭析晶过程除去，进一步提高产物4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的纯度。
优选的，所述有机溶剂B包括DMF、DMAC、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。
通过采用上述技术方案，优选有机溶剂的具体组分，和对硝基苯酚配合，有效溶于有机溶剂B中，从而在EDCI的催化下，与甲磺酰基乙酸更好地反应，得到产率较高的固体4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯；同时有机溶剂B可更好地通过淬灭析晶过程除去，进一步提高产物4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的纯度。
优选的，所述有机溶剂A乙腈，所述第一混合物中甲磺酰基乙酸与乙腈的重量比为1:(3-8)。
通过采用上述技术方案，乙腈具有良好的溶解能力，有效溶解多种有机物，在有机溶剂A中优选乙腈，并优选乙腈和甲磺酰基乙酸的重量比，从而使两者更好地配合，充分将甲磺酰基乙酸溶于乙腈中，使对硝基苯酚与甲磺酰基乙酸更好地反应，进一步提高产率的产率。
优选的，所述有机溶剂B为四氢呋喃，所述第二混合物中对硝基苯酚:EDCl:四氢呋喃的重量比为1:(1.2-2.5):(2-5)。
通过采用上述技术方案，四氢呋喃具有低毒、流动性好的特点，与对硝基甲苯更好地配合，有效将对硝基甲苯、EDCI溶于四氢呋喃中，使对硝基苯酚与甲磺酰基乙酸更好地反应，进一步提高产率的产率。
优选的，所述步骤S3中进行的反应依次为混合反应和延时反应，在所述混合反应的时间为95-120s；在所述延时反应的时间为145-190s。
通过采用上述技术方案，使得反应物可在混合反应过程中充分反应；若停留时间较长时，制备效率较低；若停留时间较短，反应物之前不容易反应完全，导致产物产率较低；将混合反应内未反应完全的甲磺酰基乙酸和对硝基苯酚进一步进行延时反应，减少反应物的残留，提高产物的产率和纯度。
第二方面，本申请提供一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的生产线，采用如下的技术方案：
一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的生产线，用于通过上述的制备工艺对4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯进行生产，所述生产线为流动化学反应生产线，所述流动化学反应生产线包括第一储料罐、第二储料罐、第三储料罐、混合反应器、延时反应器、淬灭析晶器以及离心分离器；所述第一储料罐和混合反应器连接，且第一储料罐与混合反应器之间设置有用于调节流速的第一计量泵；所述第二储料罐和混合反应器连接，且第二储料罐与混合反应器之间设置有用于调节流速的第二计量泵；混合反应器与延时反应器连接，延时反应器与淬灭析晶器连接，淬灭析晶器与离心分离器连接。所述第三储料罐与淬灭析晶器连接，且第三储料罐与淬灭析晶器之间设置有用于调节流速的第三计量泵。
通过采用上述技术方案，流动化学反应系统是一种持续工艺，通过既定的流速将两个或更多反应物流泵至反应器内发生反应，该流动化学持续工艺具有精准的温度控制，反应器内温度均匀的同时热转移效果较好，从而在反应过程中提高散热效率，有效减少产物4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的分解，同时提高反应速率，获得纯度和产率较高的固体4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯；同时反应过程也较为安全。采用第一储料罐和第二储料罐分别配置第一混合物和第二混合物，后按既定速度流至与储料罐连接的混合反应器内进行混合反应，后按既定速度流至延时反应器，将混合反应器中未反应完全的反应物继续进行延时反应，进一步提高产物纯度和产率；后经过淬灭析晶器以及离心分离器去催化剂、水、有机溶剂A、有机溶剂B以及未反应的残留反应物，从而获得纯度和产率较高的固体4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯。
综上所述，本申请具有以下有益方案：
1.在本申请中，将甲磺酰基乙酸和对硝基苯酚充分溶于有机溶剂中，便于后期混合反应；混合过程中控制温度在-10-20℃，减少反应放热产生的高温对产物的影响，从而减少产物的分解，提高产率。
2.本申请中，优选反应物在混合反应器、延时反应器中的停留时间，同时优选有机溶剂A、有机溶剂B的具体组分，以及各原料的重量，从而获得产率和纯度均较高的固体4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯。
3.本申请的生产线，采用流动化学反应系统制备产物，流动化学反应生产线中的混合反应器、延时反应器将反应物充分反应，后经过淬灭析晶器以及离心分离器去混合物中的催化剂EDCI、水等杂质，获得纯度和产率较高的固体4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯。
附图说明
图1为流动化学反应生产线的示意图。
图1中，1、第一储料罐；2、第二出料罐；12、第一计量泵；22、第二计量泵；3、混合反应器；4、延时反应器；5、淬灭析晶器；6、离心分离器；7、第三出料罐；72、第三计量泵。
具体实施方式
以下对本申请作进一步详细说明。
各实施例中的组分及生产厂家如表1所示。
表1组分及生产厂家
组分
型号/规格
生产厂家
甲磺酰基乙酸
2516-97-4/100736
湖北垚烁泉化工有限公司
对硝基苯酚
N814718
上海麦克林生化科技有限公司
EDCI
N835594
上海麦克林生化科技有限公司
DMF
ejjjxa2
南京化学试剂股份有限公司
DMAC
127-19-5
武汉华翔科洁生物技术有限公司
乙腈
75-05-8
济南铭宇化工有限公司
四氢呋喃
109-99-9
欣诺达生物科技(南京)有限公司
丙酮
YWA-丙酮
济南鑫伟达化工有限公司
第一储料罐
QYSF-1A
岐昱实业(上海)有限公司
第二储料罐
QYSF-1A
岐昱实业(上海)有限公司
第三储料罐
QYSF-1A
岐昱实业(上海)有限公司
混合反应器
YT-r/250ml
天津市研途实验仪器开发有限公司
延时反应器
YT-r/250ml
天津市研途实验仪器开发有限公司
淬灭析晶器
YT-r/250ml
天津市研途实验仪器开发有限公司
离心分离器
MQF/DN200
新乡市迈特过滤设备有限公司
第一计量泵
DW10-1泵头
深圳市三莉科技有限公司
第二计量泵
DW10-1泵头
深圳市三莉科技有限公司
第三计量泵
DW10-1泵头
深圳市三莉科技有限公司
反应釜
QYSF-1A
岐昱实业(上海)有限公司
实施例
以下结合附图对本申请作进一步详细说明。
实施例1:一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的生产线，参照图1，包括第一储料罐1、第二储料罐2、第三储料罐7、混合反应器3、延时反应器4、淬灭析晶器5以及离心分离器6；其中混合反应器3、延时反应器4以及淬灭析晶器5均为微型反应器；第一储料罐、第二储料罐以及第三储料罐可以是也可以是微型反应器，也可以为小型反应釜；本实施例采用小型反应釜。
第一储料罐1用于将甲磺酰基乙酸和溶剂A混合制备第一混合物。第一储料罐1出料端与混合反应器3的进料端通过管道连接，且第一储料罐1与混合反应器3之间设置有第一计量泵12，用于控制第一储料罐1中的第一混合物流入混合反应器3内的流速；第二储料罐2用于将对硝基苯酚、EDCl、溶剂B混合制备第二混合物。第二储料罐2的出料端也与混合反应器3的进料端通过管道连接，第二储料罐2与混合反应器3之间设置有第二计量泵22；第二计量泵22用于控制第二混合物流入混合反应器3内的流速。
混合反应器3的出料端和延时反应器4的进料端通过管道连接，延时反应器4的出料端和淬灭析晶器5的进料端通过管道连接；第三储料罐7用于盛装淬灭析晶用水，用于将反应残留的EDCI、有机溶剂A、有机溶剂B等杂质进行溶解；第三储料罐7的出料端与延时反应器5的进料端通过管道连接，同时两者之间设置有第三计量泵72，用于控制流入淬灭析晶器5内的水的流速。
淬灭析晶器5的出料端与离心分离器6通过管道连接，将反应后残留的物质以及加入的水送入离心分离6器中进行固液分离，从而得到固体产物4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯。
本实施例的实施原理如下：
在第一储料罐1中，将甲磺酰基乙酸和溶剂A混合均匀，得到第一混合物；在第二储料罐2中，将对硝基苯酚、EDCl、溶剂B混合均匀后得到第二混合物。当需要对4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯进行制备时，打开第一计量泵12和第二计量泵22，将第一混合物和第二混合物在混合反应器3中混合反应，后进入延时反应器4中，将残留的反应物继续进行反应，使得反应完全。随后进入淬灭析晶器5中，同时打开第三计量泵72，将第三储料罐7中的水流入淬灭析晶器5内，水将EDCI、溶剂A、溶剂B以及残留的反应物进行溶解，后进入离心分离器6进行固液分离，从而获得固体4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯。
在上述过程中，可实现4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的流水线生产，生产效率较高，产物4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的纯度和产率得到提高。
实施例2:一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺，依托于实施例1中的生产线进行，包括以下步骤：
S1:将甲磺酰基乙酸和溶剂A加入第一储料罐中混合搅拌均匀后得到第一混合物。
S2:在第二储料罐中加入对硝基苯酚、EDCl、溶剂B混合搅拌均匀后得到第二混合物；第三储料罐中加入水；
S3:当需要进行反应时，调节第一计量泵，以50ml/min的速度将第一混合物注入反应模块中；同时调节第二计量泵，以74ml/min将第二混合物注入混合反应器中；控制混合反应器中的温度为-10℃，混合反应保留时间为90s，之后进入延时反应器内反应140s得到第三混合物。后将第三混合物进入淬灭析晶器内，后调节第三计量泵，以250ml/min的速度将水注入淬灭析晶器内，停留时间为90s；最后进入离心分离器，离心速度为800r/min，离心时间10min；得到固体产物4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯。
实施例3-4:一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺，与实施例2的区别在于，甲磺酰基乙酸、对硝基苯酚的重量不同，所包括的具体组分及重量如表2所示。
实施例5-6:一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺，与实施例2的区别在于，有机溶剂A的具体组分不同，所包括的具体组分及重量如表2所示。
实施例7-8:一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺，与实施例2的区别在于，有机溶剂B的具体组分不同，所包括的具体组分及重量如表2所示。
实施例9-10:一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺，与实施例6的区别在于，有机溶剂A选用乙腈，同时第一混合物中甲磺酰基乙酸与乙腈的重量比不同，所包括的具体组分及重量如表2所示。
实施例11-12:一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺，与实施例8的区别在于，有机溶剂B为四氢呋喃，同时第二混合物中对硝基苯酚:EDCl:四氢呋喃的重量比不同，所包括的具体组分及重量如表2所示。
实施例13:一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺，与实施例2的区别在于，步骤S3中混合反应的时间为95s；在所述延时反应的时间为145s。
实施例14:一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺，与实施例2的区别在于，步骤S3中混合反应的时间为120s；在所述延时反应的时间为190s。
实施例15-16:一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺，与实施例2的区别在于，具体组分及重量不同，同时步骤S1中的反应温度为20℃；步骤S3中混合反应的时间为120s；在所述延时反应的时间为190s，所包括的具体组分及重量如表2所示。
表2实施例的具体组分及重量
对比例
对比例1:一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺，与实施例2的区别在于，不采用计量泵对各原料进行上料，采用反应釜替代混合反应器和延时反应器，直接在反应釜中加入第一混合物和第二混合物。
对比例2:一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺，与实施例2的区别在于，步骤S3中，混合反应温度为25℃。
对比例3:一种4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯的制备工艺，与实施例2的区别在于，步骤S3中，混合反应温度为30℃。
实施例1-16以及对比例1-3的制备工艺得到的4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯通过下列实验进行检测。
实验1：产率检测实验样品：由实施例1-16以及对比例1-3的工艺得到的产物；并将由实施例1-16的产物分别命名为实验样品1-16，将对比例1-3的产物分别命名为对比样品1-3。
实验方法：分别称量采用实验样品1-16以及对比样品1-3的重量，并分别计算产率。
实验结果：实验样品1-16以及对比样品1-3的产率检测结果如表3所示。
实验2：纯度检测实验样品：由实施例1-16以及对比例1-3的工艺得到的产物；并将由实施例1-16的产物分别命名为实验样品1-16，将对比例1-3的产物分别命名为对比样品1-3。
实验方法：采用高效液相色谱分别测定实验样品1-16和对比样品1-3，得到实验样品1-16以及对比样品1-3的纯度。
实验结果：实验样品1-16以及对比样品1-3的纯度检测结果如表3所示。
表3实验样品1-16以及对比样品1-3的实验结果
根据表3的数据可知，实验样品1-16的产率为83.0-86.4％，纯度为99.0-99.7％；对比样品1-3的产率为59.6-73.3％，纯度为96.3-97.3％。说明实验样品1-16的产率高于对比样品1-3，反应物反应较为充分，产物的纯度和产率均较高。
对比实验样品2和对比样品1可知，采用流动化学反应生产线，有效增强产物的产率和纯度。可能是由于，流动化学通过既定的流速将多种反应物流泵入一个微型反应器内发生反应，温度控制较为精确，热转移效果较好，可以有效减少反应释放出的较多热量使产物分解；同时混合快速，提高反应速率，从而进一步提高产物的产率和纯度。
对比实验样品2和实验样品3-4可知，优选甲磺酰基乙酸、对硝基苯酚的重量比，使得两者充分混合，同时也减少未反应的反应物影响产物的纯度，从而在节省成本的同时，提高产物的产率和纯度。
对比实验样品2和实验样品5-6可知，优选有机溶剂A，产物的产率和纯度有了一定的提高，可能是由于优选有机溶剂A后，有机溶剂A与和甲磺酰基乙酸配合，有效溶于有机溶剂A中，并在EDCI的催化下，与对硝基苯酚更好地进行酯化反应，从而得到产率和纯度较高的固体4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯；对比实验样品6和实验样品9-10可知，有机溶剂A选用乙腈后，与甲磺酰基乙酸的配合效果更好，进一步提高产物的产率和纯度。
对比实验样品2和实验样品7-8可知，优选有机溶剂B，与对硝基苯酚配合，使反应更加充分，从而获得产率和纯度较高的固体4-硝基苯基-2-甲磺酰基乙酸酯；对比实验样品8和实验样品11-12可知，有机溶剂B选用四氢呋喃后，与对硝基苯酚更好地配合，有效将对硝基苯酚溶于四氢呋喃中，进一步提高产率的产率和纯度。
对比实验样品2、实验样品13-14以及对比样品2-3可知，优选混合反应的时间为95-120s；在延时反应的时间为145-190s，可以提高产物的纯度和产率。对比实验样品2和实验样品15-16可知，优选各原料具体组分以及重量配比，同时优选反应物停留在混合反应和延时反应的时间，可获得产率和纯度较高的产物。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种6-乙硫基-3庚烯-2酮的合成方法