艾日布林及其中间体的制备方法
阅读说明：本技术 艾日布林及其中间体的制备方法 (Preparation method of eribulin and intermediate thereof ) 是由 袁建栋 林清泉 杭文明 于 2020-04-26 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种艾日布林及其中间的制备方法；特别是采用以萘砜基甲基膦酸二乙酯合成的艾日布林片段A与片段ERB拼接制备化合物P1,收率显著提高,远高于现有技术,并且立体专一性高；此外,本发明在合成中间体化合物P1时,采用了改进的NHK反应,大大降低了铬试剂的用量,不仅降低了成本,而且减少了对环境的污染。(The invention provides eribulin and a preparation method thereof; particularly, the compound P1 is prepared by splicing the eribulin fragment A synthesized by diethyl naphthylsulfonyl methyl phosphonate with the fragment ERB, the yield is obviously improved and is far higher than that of the prior art, and the stereospecificity is high; in addition, the invention adopts improved NHK reaction when synthesizing the intermediate compound P1, greatly reduces the dosage of chromium reagent, not only reduces the cost, but also reduces the pollution to the environment.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种艾日布林及其中间的体制备方法。
背景技术
甲磺酸艾日布林由日本卫材制药公司开发，注射液于2010年11月获得美国FDA批准上市，商品名 HALAVEN。作为具有全新作用机制的微管蛋白聚合抑制剂，甲磺酸艾日布林是第1个用于转移性乳腺癌 患者获得总生存期改善的单药化疗药，为局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者提高生存率和生活质量提供 了新的治疗手段，是一个极具应用价值的药物。其化学结构为：
从艾日布林的结构看，分子中含有19个手性中心，合成非常困难，通常是通过如下三个片段A (C27-C35)、B(C14-C26)和C(C1-C13)拼接而成：片段A先与片段B拼接，然后再与片段C拼接。 在各片段拼接时，因离去基团的不同而有不同的路线。
中国专利CN1216051C公开了35位碳以MPM(甲氧基苯硫基甲基)保护的片段A与片段B拼接， 再与片段C拼接。
上述方法中，片段A和B拼接后，得到C27非对映体混合物，比例约为3:1，混合物通过多次分离纯 化，以片段B计，A与B拼接反应的收率仅33.6％。MPM基团离去后与片段C拼接，而MPM的基团离 去需要多次转化，步骤繁琐，收率低。
中国专利CN104876896A公开了35位碳以苯磺酰基保护的片段A与片段B拼接，再与片段C拼接。
上述方法中，片段A和B拼接时，需要加入手性配体，以片段B计，拼接反应的收率59.2％，然后再 与片段C拼接，制备艾日布林的总收率仍然较低，并且纯化方法繁琐，需要柱层析。
CN 105713031A公开了以甲苯砜基甲基磷酸二乙酯制备得到的保护基进行A片段和B片段拼接：
该反应具有原料价格低且利于后续环合反应的特点，但是该专利的产率为45.8％，并且需要柱层析， 仍然不能满足工业化生产需求。
我们在生产和研发中发现，艾日布林片段A和B拼接的产物稳定性不高，在柱层析时能够明显看到硅 胶柱由浅黄色慢慢变成黑褐色，提示了拼接产物在硅胶柱的酸性环境下发生了分解，导致A和B整体的拼 接反应产率下降，这也是现有技术片段A和B拼接反应产率不高的原因之一，并且原料药工业化生产中一 般投料量非常大，色谱柱纯化过程耗时时间较长，使得拼接产物更加容易分解。
鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种无需色谱柱纯化，收率高、立体选择性强且适于 工业化大量生产的艾日布林的制备方法。
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