阅读说明：本技术 一种米诺膦酸d晶型及其制备方法 (Minodronic acid D crystal form and preparation method thereof ) 是由 刘文杰 朱占元 崔中元 蔡金勇 杨国军 于 2020-04-26 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种米诺膦酸D晶型及其制备方法,所述米诺膦酸D晶型有如下特征：DSC峰值为：135～149℃,测试条件：升温速率10℃/min,氮气50ml/min；红外光谱IR特征吸收峰为：3392 cm～(-1)、3261 cm～(-1)、1411cm～(-1)；3011 cm～(-1)、1657 cm～(-1)、1592 cm～(-1)、1528 cm～(-1)和751cm～(-1)；1343cm～(-1)；1187 cm～(-1)、1090 cm～(-1)、926 cm～(-1)和626cm～(-1)。所述制备方法包括以下步骤：(1)将米诺膦酸原料加入溶剂中,加热并搅拌一定时间；(2)降温析晶,过滤、干燥,得米诺膦酸D晶型晶体。本发明工艺简单,无需严格控制温度和时间,且可以将其他非D晶型及混晶原料转化为D晶型,具高度实用性,更适合工业化生产。(The invention discloses a minodronate D crystal form and a preparation method thereof, wherein the minodronate D crystal form has the following characteristics: the DSC peaks are: 135-149 ℃, and the test conditions are as follows: the heating rate is 10 ℃/min, and the nitrogen is 50 ml/min; the characteristic absorption peak of infrared spectrum IR is: 3392 cm ‑1 、3261 cm ‑1 、1411cm ‑1 ；3011 cm ‑1 、1657 cm ‑1 、1592 cm ‑1 、1528 cm ‑1 And 751cm ‑1 ；1343cm ‑1 ；1187 cm ‑1 、1090 cm ‑1 、926 cm ‑1 And 626cm ‑1 . The preparation method comprises the following steps: (1) adding minodronic acid raw materials into a solvent, heating and stirring for a certain time; (2) cooling, crystallizing, filtering and drying to obtain the minodronic acid D crystal form crystal. The method has simple process, does not need to strictly control the temperature and time, can convert other non-D crystal form and mixed crystal raw materials into the D crystal form, has high practicability, and is more suitable for industrial production.)

一种米诺膦酸D晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种药物晶型，具体涉及一种米诺膦酸D晶型及其制备方法。

背景技术

米诺膦酸(Minodronic acid)，为含结晶水的晶体或粉末，易溶于碱性水溶液，溶于强酸，难溶于水，在醇及其他有机溶剂中几乎不溶，由日本山之内公司开发的一种新型杂环双膦酸类化合物，本品由日本小野制药株式会社和安斯泰来制药株式会社合作开发，于2009年12月获准上市。其化学名为为1-羟基-2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]亚乙基)双膦酸一水合物，结构式如下 ：

原研米诺膦酸主要有A、B、C、D、E、F几种晶型(专利US5480875A)，其中，晶体A、B以钠盐的形式存在 ；晶体C是无水合物，晶体 D、E 为一水合物，晶体F为晶型D在150℃下干燥3小时后得到的无水物，临床上为D晶型；专利US5480875A公开了米诺膦酸D晶型的制备方法，如：米诺膦酸粗品22.5kg加入至900升1N盐酸中加热溶解，趁热过滤，110rpm搅拌下在3小时20分钟内温度从101℃降至36.8℃，然后经过一夜降至20.9℃，后用50升水与50升乙醇顺序冲洗后过滤，干燥即得。此过程在工业上耗时费工，操作过程要求较高，按此专利方法缩小投产量时，工艺难以重复。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种米诺膦酸D晶型及其制备方法。本发明工艺简单，无需严格控制温度和时间，且可以将其他非D晶型及混晶原料转化为D晶型，具高度实用性，更适合工业化生产。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种米诺膦酸D晶型，所述米诺膦酸D晶型有如下特征：

DSC峰值为：135～149℃，测试条件：升温速率10℃/min，氮气50ml/min；

红外光谱IR特征吸收峰为：3392 cm^-1、3261 cm^-1、1411cm^-1；3011 cm^-1、1657 cm^-1、1592cm^-1、1528 cm^-1和751cm^-1；1343cm^-1；1187 cm^-1、1090 cm^-1、926 cm^-1和626cm^-1。

本发明的进一步改进方案为：

一种米诺膦酸D晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将米诺膦酸原料加入溶剂中，加热并搅拌一定时间；

（2）降温析晶，过滤、干燥，得米诺膦酸D晶型晶体。

本发明的更进一步改进方案为：

所述米诺膦酸原料选自无水米诺膦酸、C、D、E、F或其他晶型的米诺膦酸及其任意的混晶。

所述溶剂为C₁～C₅醇类溶剂、C₃～C₅酮类溶剂或极性溶剂。

所述溶剂甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、水、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲酸、乙酸或丙酸或二者以上混合。

所述溶剂质量为米诺膦酸原料质量的1~100倍。

所述加热温度为室温至回流，25～120℃。

进一步的，所述加热温度为40～90℃。

所述搅拌时间为5分钟至5小时。

所述析晶温度为0～40℃，优选的，所述析晶温度为0～5℃。

本发明的有益效果为：

本发明工艺简单，无需严格控制温度和时间，且可以将其他非D晶型及混晶原料转化为D晶型，具高度实用性，更适合工业化生产。

附图说明

图1为本发明米诺膦酸D晶型的DSC谱图；

图2为本发明米诺膦酸D晶型的红外光谱图；

图3为米诺膦酸C晶型的DSC谱图；

图4为米诺膦酸E晶型的DSC谱图；

图5为米诺膦酸D、E晶型混晶的DSC谱图；

图6为米诺膦酸其他晶型的DSC谱图。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明，所述的实施例不是对本发明内容或主旨的限定，旨在使本领域专业技术人员能更好的理解本发明。

实施例1

米诺膦酸E晶型原料10g加入20g甲醇中，加热至回流并搅拌10分钟，降温至0~5℃，过滤、干燥得米诺膦酸D晶型。

实施例2

米诺膦酸E晶型原料10g加入30g乙醇中，加热至70℃并搅拌1小时，降温至0~5℃，过滤、干燥得米诺膦酸D晶型。

实施例3

米诺膦酸E晶型原料10g加入100g丙酮中，加热至55℃并搅拌1小时，降温至0~5℃，过滤、干燥得米诺膦酸D晶型。

实施例4

米诺膦酸E晶型原料10g加入300g四氢呋喃中，加热至65℃并搅拌2小时，降温至0~5℃，过滤、干燥得米诺膦酸D晶型。

实施例5

米诺膦酸D、E混晶的原料10g加入200g乙醇中，加热至78℃并搅拌30分钟，降温至0~5℃，过滤、干燥得米诺膦酸D晶型。

实施例6

米诺膦酸其他晶型的原料10g加入100g甲醇中，加热至50℃并搅拌2小时，降温至0~5℃，过滤、干燥得米诺膦酸D晶型。

实施例7

米诺膦酸其他晶型的原料10g加入150g甲醇/乙醇（质量比1：1）中，加热至50℃并搅拌2小时，降温至0~5℃，过滤、干燥得米诺膦酸D晶型。