阅读说明：本技术 L-硒代蛋氨酸的制备方法 (Preparation method of L-selenomethionine ) 是由 刘育 王天峰 李明江 刘子博 李仕恒 于 2019-10-22 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种L-硒代蛋氨酸的制备方法,属于添加剂领域,包括以下步骤：A、L-蛋氨酸与碘甲烷在水中反应得到中间体；B、中间体与硒甲醇钠在醇类溶剂中反应,反应结束后,冰醋酸淬灭将反应体系pH值调至5-6,过滤、烘干后得到L-硒代蛋氨酸。本发明的有益技术效果是：1、中间体的制备更为简洁,成本更低；2、中间体的制备操作更为简单；3、所用原料和试剂均有市售,反应过程中没有恶臭和剧毒的副产物生成,更有利于劳动保护和环境。(The invention discloses a preparation method of L-selenomethionine, belonging to the field of additives and comprising the following steps: A. reacting L-methionine with iodomethane in water to obtain an intermediate; B. and (3) reacting the intermediate with selenium sodium methoxide in an alcohol solvent, quenching with glacial acetic acid after the reaction is finished, adjusting the pH value of a reaction system to 5-6, filtering and drying to obtain the L-selenomethionine. The beneficial technical effects of the invention are as follows: 1. the preparation of the intermediate is simpler and the cost is lower; 2. the preparation operation of the intermediate is simpler; 3. the raw materials and reagents are commercially available, no malodorous and virulent byproducts are generated in the reaction process, and the method is more favorable for labor protection and environment.)

L-硒代蛋氨酸的制备方法

技术领域

本发明属于添加剂领域，具体涉及一种L-硒代蛋氨酸的制备方法。

背景技术

L-硒代蛋氨酸是自然界中硒以有机形式存在于植物和饲料谷物中的一种有机硒化合物，与无机硒相比，硒代蛋氨酸具有毒性小、环境污染小、生物利用率高等优点［Environment Research, 2005, 98（1）: 46-54］。目前，欧美许多国家已大力提倡使用有机硒，如瑞典要求乳猪饲料中必须使用有机硒；日本已规定饲料中禁止使用无机硒。硒代蛋氨酸性质稳定，功效显著［Current Protein and Peptide Science, 2014, 15（6）: 598-607］，具有较高的实用价值，推广应用前景广阔。

目前，硒代蛋氨酸的制备工艺主要是通过以下合成路线制备，路线一（CN108794365）：

该路线以硒粒和保护的高丝氨酸内酯作为起始原料，经过四步反应制得终产品L-硒代蛋氨酸。

路线二（CN 106220539）：路线以高丝氨酸内酯氢溴酸盐和甲硒醇钠反应，最终制得L-硒代蛋氨酸。

此外，还有其它的合成路线，但都是以高丝氨酸内酯的盐或者衍生物作为起始原料的。通过文献（Tetrahedron: Asymmetry, 6（11）: 2819-2828），我们发现高丝氨酸内酯盐酸盐是以L-蛋氨酸作为起始原料，经过三步反应制得高丝氨酸内酯盐酸盐。

专利路线主要存在以下问题：

（1）、均需以高丝氨酸内酯的盐或者衍生物作为起始物料，合成路线长；

（2）、高丝氨酸内酯的盐或者衍生物购买成本高，不利于L-硒代蛋氨酸的成本控制。

发明内容

本发明要解决的技术问题是一种L-硒代蛋氨酸的制备方法，通过L-蛋氨酸和碘甲烷在水中加热反应生成中间体，中间体再与硒甲醇钠反应，制得终产品L-硒代蛋氨酸，进一步简化L-硒代蛋氨酸的制备过程，降低成本。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

A、L-蛋氨酸与碘甲烷在水中反应得到中间体，

其中，反应温度为0-60℃，反应时间为3-10小时，

按摩尔比L-蛋氨酸与碘甲烷的比例为1:1-1.5；

B、中间体与硒甲醇钠在醇类溶剂中反应，反应结束后，冰醋酸淬灭将反应体系pH值调至5-6，过滤、烘干后得到L-硒代蛋氨酸，

其中，醇类溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇，反应温度为0-50℃，反应时间为4-10小时，

按摩尔比中间体与硒甲醇钠的比例为1:0.8~4。

本发明的有益技术效果是：1、中间体的制备更为简洁，成本更低；2、中间体的制备操作更为简单；3、所用原料和试剂均有市售，反应过程中没有恶臭和剧毒的副产物生成，更有利于劳动保护和环境。

具体实施方式

本发明提供了一种L-硒代蛋氨酸的制备方法，通过研究发现L-蛋氨酸和碘甲烷反应后的二甲硫醚基团在碱性条件下容易离去，L-蛋氨酸和碘甲烷在水中加热反应生成中间体，中间体再与硒甲醇钠反应，制得终产品L-硒代蛋氨酸，形成了一条更为简洁的L-硒代蛋氨酸的合成路线。

本发明方法的合成路线为：

。

本发明的方法包括步骤A和步骤B两个步骤。

步骤A、L-蛋氨酸与碘甲烷在水中反应得到中间体，其中，反应温度为0-60℃，反应时间为3-10小时。

按摩尔比L-蛋氨酸与碘甲烷的比例为1:1-1.5。

本步骤具体操作时将L-蛋氨酸悬浮于水中，溶清后室温下滴加碘甲烷并加热至反应温度进行反应，反应完成后过滤、滤饼水洗，得到具有中间体的白色产物。

步骤A实施例一：

将298g蛋氨酸（2mol）悬浮于800ml的水中，溶清后室温下滴加碘甲烷340.8g（2mol），加热至40度反应4h，析出大量白色固体，过滤，滤饼水洗，得到白色产物570.36g，收率98%，纯度99.3%。

步骤B、中间体与硒甲醇钠在醇类溶剂中反应，反应结束后，冰醋酸淬灭将反应体系pH值调至5-6，过滤、烘干后得到L-硒代蛋氨酸，其中，醇类溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇，反应温度为0-50℃（优选30-50℃），反应时间为4-10小时。

按摩尔比中间体与硒甲醇钠的比例为1:0.8~4，优选为1:0.9~2。

具体操作过程如下：氮气保护下将中间体加入到醇类溶剂中，然后滴加硒甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后进行反应，反应完全后将体系降至20-25℃并滴加冰醋酸调PH至5-6，过滤，烘干得到L-硒代蛋氨酸白色固体。

步骤B实施例一：

氮气保护下，将中间体（16g，55.2mmol）加入到无水乙醇（350ml）中，30-35℃下滴加硒甲醇钠的甲醇溶液（25.74g，0.22mol），滴加完毕，40-45℃反应5小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体43.4g，HPLC纯度99.5%。

步骤B实施例二：

氮气保护下，中间体（16g，55.2mmol）加入到无水乙醇（350ml）中，40-45℃下滴加硒甲醇钠的甲醇溶液（25.74g，0.22mol），滴加完毕，40-45℃反应6小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体16.9g，收率78%，HPLC纯度99.3%。

步骤B实施例三：

氮气保护下，中间体（16g，55.2mmol）加入到无水乙醇（100ml）中，50-55℃下滴加硒甲醇钠的甲醇溶液（25.74g，0.22mol），滴加完毕，50-55℃反应6小时。反应完全，将体系降至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.3g，收率：80%，HPLC纯度99.5%。

步骤B实施例四：

氮气保护下，将中间体（16g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，30-35℃下滴加硒甲醇钠的甲醇溶液（19.4g，0.166mol），滴加完毕，30-35℃反应5小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.7g，收率81.8%，HPLC纯度99.7%。

步骤B实施例五：

氮气保护下，将中间体（16g，55.2mmol）加入到无水甲醇（100ml）中，30-35℃下滴加硒甲醇钠的甲醇溶液（25.74g，0.22mol），滴加完毕，40-45℃反应4小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.5g，收率81.5%，HPLC纯度99.6%。

步骤B实施例六：

氮气保护下，将中间体（16g，55.2mmol）加入到无水乙醇（100ml）中，40-45℃下滴加硒甲醇钠的甲醇溶液（12.87g，0.11mol），滴加完毕，25-30℃反应8小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.5g，收率81%，HPLC纯度99.6%。

步骤B实施例七：

氮气保护下，将中间体（16g，55.2mmol）加入到无水乙醇（100ml）中，45-50℃下滴加硒甲醇钠的甲醇溶液（25.74g，0.22mol），滴加完毕，40-45℃反应9小时。反应完全，将体系降至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.7g，收率：82%，HPLC纯度99.3%。

步骤B实施例八：

氮气保护下，将中间体（16g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，30-35℃下滴加硒甲醇钠的甲醇溶液（25.74g，0.22mol），滴加完毕，40-45℃反应10小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.1g，收率：79%，HPLC纯度99.8%。

步骤B实施例九：

氮气保护下，将中间体（16g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，30-35℃下滴加硒甲醇钠的甲醇溶液（25.74g，0.22mol），滴加完毕，40-45℃反应7小时。反应完全，将体系降至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.0 g，收率：78%，HPLC纯度99.7%。

步骤B实施例十：

氮气保护下，将中间体（16g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，35℃下滴加硒甲醇钠的甲醇溶液（12.87g，0.11mol），滴加完毕，40-45℃反应4小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.1g，收率79%，HPLC纯度99.5%。

步骤B实施例十一：

氮气保护下，将中间体（16g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，35℃下滴加硒甲醇钠的甲醇溶液（19.9g，0.17mol），滴加完毕，40-45℃反应6小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.5g，收率81%，HPLC纯度99.4%。

最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。