阅读说明：本技术 一种l-硒代蛋氨酸的合成方法 (Synthesis method of L-selenomethionine ) 是由 刘育 王天峰 李明江 刘子博 李仕恒 于 2019-10-22 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种L-硒代蛋氨酸的合成方法,属于添加剂领域,包括以下步骤：A、化合物1和化合物2在溶剂中反应,反应完成后过滤、烘干后得到绿色固体化合物3；B、将化合物3和硼氢化钠在质子性溶剂中反应1-10小时,反应完成后滴加硫酸二甲酯继续反应1-5小时,然后醋酸淬灭,过滤,制得L-硒代蛋氨酸。本发明的有益效果是：1、化合物1有文献报道,条件温和,收率高；2、化合物2的反应条件温和,没有剧毒和恶臭的硒甲醇钠生成,有利于劳动保护和环境保护；3、化合物2的分离简单,离心甩滤即可,所得产物纯度高；4、所用原料和试剂均有市售,L-硒代蛋氨酸的制备过程中,中间体不需要分离,操作简单。(The invention discloses a method for synthesizing L-selenomethionine, which belongs to the field of additives and comprises the following steps: A. reacting the compound 1 with the compound 2 in a solvent, and filtering and drying after the reaction is finished to obtain a green solid compound 3; B. reacting the compound 3 with sodium borohydride in a protic solvent for 1-10 hours, dripping dimethyl sulfate after the reaction is finished, continuing the reaction for 1-5 hours, then quenching with acetic acid, and filtering to obtain the L-selenomethionine. The invention has the beneficial effects that: 1. the compound 1 is reported in documents, the conditions are mild, and the yield is high; 2. the reaction condition of the compound 2 is mild, no virulent and malodorous selenium sodium methoxide is generated, and the labor protection and the environmental protection are facilitated; 3. the compound 2 is simple to separate and only needs to be centrifugally subjected to spin filtration, and the obtained product has high purity; 4. the raw materials and reagents are commercially available, and in the preparation process of the L-selenomethionine, the intermediate does not need to be separated, so that the operation is simple.)

一种L-硒代蛋氨酸的合成方法

技术领域

本发明属于添加剂领域，具体涉及一种L-硒代蛋氨酸的合成方法。

背景技术

自本世纪50年代末发现硒是动物体内必需的微量元素以来，为揭示硒与生命的关系，科学家们一直进行着不懈的努力。现已清楚的是生物体内的硒大都以硒代半胱氨酸的形式存在，谈事集中催化氧化还原酶的活性部分，其中起原子团净化功能的谷胱甘肽过氧化酶研究得更为清楚和深入，它保护者红血细胞免遭过氧化反应的破坏，这表明硒是生物体必要的生命元素。此外，研究表明，硒在防癌、抗癌、抗衰老、抗病毒、预防和治疗心血管疾病、克山病，大骨节病等等方面都有着奇特的功效。L-硒代蛋氨酸即是用硒原子代替蛋氨酸中的硫原子，它的合成可以通过将甲硒基引入适当的分子中来实现（Synthesis，1984，439-442）。

目前，硒代蛋氨酸的制备工艺主要是以高丝氨酸内酯氢溴酸盐作为起始原料（CN106928110；CN 102558005）：

高丝氨酸内酯氢溴酸盐通过路线合成（Tetrahedron, 43(22):5341-5349），在这条合成路线中，二甲硫醚作为离去基团与羟基发生亲核取代反应。具体反应路线如下：

其它文献Journal of the American Chemical Society, 2008, 130(14), 4954-4967和Journal of the American Chemical Society, 2008, 130(14), 4954-4967也报道了烷基化的巯基作为离去基团的应用。

现有技术中存在以下问题：

1、CH₃SeNa在制备过程中还有副产物CH₃SeH释放出来，该副产物有剧毒，同时有恶臭，不利于劳动保护和环境保护；

2、高丝氨酸内酯氢溴酸盐制备过程中需要用到氢溴酸，对设备腐蚀性强；

3、高丝氨酸内酯氢溴酸盐制备过程长，路线繁琐。

发明内容

本发明要解决的技术问题是一种L-硒代蛋氨酸的合成方法，化合物1和二硒基二钠反应生成化合物3，化合物3经硼氢化钠还原后再和硫酸二甲酯反应，制得中产品L-硒代蛋氨酸，中间体不需要分离，操作简单。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种L-硒代蛋氨酸的合成方法，包括以下步骤：

A、化合物1和化合物2在溶剂中反应，反应完成后过滤、烘干后得到绿色固体化合物3，

其中，溶剂为水、乙醇或甲醇，反应温度为0-60℃，反应时间为3-10小时，

化合物1为

，化合物2为

，化合物3为

，按摩尔比化合物1和化合物2的比例为1:0.8~4；

B、将化合物3和硼氢化钠在质子性溶剂中反应1-10小时，反应完成后滴加硫酸二甲酯继续反应1-5小时，然后醋酸淬灭，过滤，制得L-硒代蛋氨酸，

其中，质子性溶剂为水、无水乙醇、95%乙醇、甲醇或异丙醇，反应温度为30-50℃，按摩尔比化合物3和硼氢化钠的比例为1:8-12、化合物3和硫酸二甲酯的比例为1:2-4。

本发明的有益效果是：1、化合物1有文献报道，条件温和，收率高；2、化合物2的反应条件温和，没有剧毒和恶臭的硒甲醇钠生成，有利于劳动保护和环境保护；3、化合物2的分离简单，离心甩滤即可，所得产物纯度高；4、所用原料和试剂均有市售，L-硒代蛋氨酸的制备过程中，中间体不需要分离，操作简单。

具体实施方式

本发明提供了一种L-硒代蛋氨酸的合成方法，基于申请人在在丁苯那嗪的制备过程中发现季铵化的三甲胺也可作为离去基团，与亲电试剂发生亲电取代反应（Org.Process Res. Dev., 2018, 22, 520-526），具体反应路线如下：

；从高丝氨酸内酯氢溴酸盐的和丁苯那嗪的合成中发现甲基化的甲硫醚和二甲胺可以作为离去基团，与亲核试剂发生亲核取代反应。通过

和

反应生成

，

经硼氢化钠还原后再和硫酸二甲酯反应，制得中产品L-硒代蛋氨酸。具体的合成路线如下：

。

本发明的方法包括步骤A和步骤B两个步骤。

步骤A、化合物1和化合物2在溶剂中反应，反应完成后过滤、烘干后得到绿色固体化合物3。

其中，溶剂为水、乙醇或甲醇，反应温度为0-60℃（优选20-40℃），反应时间为3-10小时（优选4-6小时），化合物1为

，化合物2为

，化合物3为

，按摩尔比化合物1和化合物2的比例为1:0.8~4，优选1：0.9~2。

详细地，将氢氧化钠于室温下加入溶剂中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒、滴加水合肼，滴加完毕后进行反应3-6小时生成化合物1；

在氮气保护下分批加入化合物2，滴加完毕后进行反应，反应完成后将反应体系降至5℃，抽滤，烘干，得到绿色固体。

其中，按摩尔比氢氧化钠、硒粒和水合肼的比例为1：1：1。

步骤A实施例一：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.4g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温30-35℃反应3小时，氮气保护，在该温度下分批加入化合物2（29.1g，0.1mol），加料完毕后30-35℃反应2小时。反应完毕，将反应体系降至0-5℃，抽滤，烘干，得到绿色固体18.76g，粗品收率79.8%，HPLC纯度95%。

步骤A实施例二：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入乙醇（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.4g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温40-45℃反应3小时，氮气保护，在该温度下分批加入化合物2（26.2g，0.09mol），滴加完毕后40-45℃反应4小时。反应完毕，将反应体系降至0-5℃，抽滤，烘干，得到绿色固体20.6g，粗品收率60.4%，HPLC纯度92%。

步骤A实施例三：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入甲醇（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.4g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温30-35℃反应3小时，氮气保护，在该温度下分批加入化合物2（37.83g，0.13mol），滴加完毕后15-20℃反应3小时。反应完毕，将反应体系降至0-5℃，抽滤，烘干，得到绿色固体25.3g，粗品收率70.7%，HPLC纯度91%。

步骤A实施例四：

将氢氧化钠（8.0 g，0.2mol）于室温下加入水（60ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（15.8g，0.2mol），然后滴加水合肼（12.6g，0.2mol），滴加完毕，缓慢升温35-40℃反应5小时。氮气保护，在该温度下分批加入化合物2（116.4g，0.4mol），加料完毕后35-40℃反应5小时。将反应体系降至0-5℃，抽滤，烘干，得到绿色固体22.6g，粗品收率63.8%，HPLC纯度91%。

步骤A实施例五：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温35-40℃反应5小时。氮气保护，在该温度下分批加入化合物2（23.28g，0.08mol），滴加完毕后35-40℃反应2小时。将反应体系降至0-5℃，抽滤，烘干，得到绿色固体9.96g，粗品收率68.8%，HPLC纯度93%。

步骤A实施例六：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温35-40℃反应5小时。氮气保护，在该温度下分批加入化合物2（26.2g，0.09mol），滴加完毕后35-40℃反应2小时。将反应体系降至0-5℃，抽滤，烘干，得到绿色固体26.0g，粗品收率80.3%，HPLC纯度95%。

步骤A实施例七：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温30-35℃反应5小时。氮气保护，在该温度下分批加入化合物2（32.0g，0.11mol），滴加完毕后55-60℃反应4小时。将反应体系降至0-5℃，抽滤，烘干，得到绿色固体14.7g，粗品收率81.2%，HPLC纯度93%。

步骤A实施例八：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温30-35℃反应5小时。氮气保护，在该温度下分批加入化合物2（52.4g，0.18mol），滴加完毕后40-45℃反应5小时。将反应体系降至0-5℃，抽滤，烘干，得到绿色固体14.7g，粗品收率81.1%，HPLC纯度94%。

步骤A实施例九：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温30-35℃反应5小时。氮气保护，在该温度下分批加入化合物2（43.6g，0.15mol），滴加完毕后45-50℃反应5小时。将反应体系降至0-5℃，抽滤，烘干，得到绿色固体20.1g，粗品收率81.0%，HPLC纯度94%。

步骤A实施例十：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温30-35℃反应5小时。氮气保护，在该温度下分批加入化合物2（49.5g，0.17mol），滴加完毕后55-60℃反应7小时。将反应体系降至0-5℃，抽滤，烘干，得到绿色固体17.7g，粗品收率69.2%，HPLC纯度98%。

步骤A实施例十一：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），15-20℃搅拌30min，然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温30-35℃反应5小时。氮气保护，在20-25℃下分批加入化合物2（29.1g，0.1mol），滴加完毕后55-60℃反应2小时。将反应体系降至0-5℃，抽滤，烘干，得到绿色固体19.5g，粗品收率12.7%，HPLC纯度93%。

步骤A实施例十二：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温30-35℃反应6小时。氮气保护，分批加入化合物2（29.1g，0.1mol），滴加完毕后55-60℃反应2小时。将反应体系降至0-5℃，抽滤，烘干，得到绿色固体18.1g，粗品收率72.8%，HPLC纯度93%。

步骤B、将化合物3和硼氢化钠在质子性溶剂中反应1-10小时，反应完成后滴加硫酸二甲酯继续反应1-5小时，然后醋酸淬灭，过滤，制得L-硒代蛋氨酸白色固体。

其中，质子性溶剂为水、无水乙醇、95%乙醇、甲醇或异丙醇，反应温度为30-50℃，按摩尔比化合物3和硼氢化钠的比例为1:8-12、化合物3和硫酸二甲酯的比例为1:2-4。

详细地，氮气保护下将化合物3加入到质子性溶剂中，然后分批加入硼氢化钠，加料完毕后反应1-10小时，再滴加硫酸二甲酯并反应1-5小时，反应完全后将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸调PH值至5-6，过滤，烘干得白色固体。

步骤B实施例一：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到无水乙醇（350ml）中，30-35℃下分批加入硼氢化钠（20.9g，0.55mol），加料完毕，30-35℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.22mol），滴加完毕，40-45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调pH至5-6，过滤，烘干得白色固体43.4g，HPLC纯度99.5%。

步骤B实施例二：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到无水乙醇（350ml）中，40-45℃下分批加入硼氢化钠（20.9g，0.55mol），加料完毕，40-45℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.22mol），滴加完毕，40-45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体16.9g，收率78%，HPLC纯度99.3%。

步骤B实施例三：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到无水乙醇（100ml）中，40-45℃下分批加入硼氢化钠（16.7g，0.44mol），加料完毕，40-45℃反应4小时。补加无水乙醇（250ml）再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.22mol），滴加完毕，50-55℃反应1.5小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.3g，收率：80%，HPLC纯度99.5%。

步骤B实施例四：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，30-35℃下分批加入硼氢化钠（23.0g，0.60mol），加料完毕，40-45℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.166mol），滴加完毕，25-30℃反应3小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.7g，收率81.8%，HPLC纯度99.7%。

步骤B实施例五：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到无水甲醇（100ml）中，30-35℃下分批加入硼氢化钠（25.0g，0.66mol），加料完毕，45-50℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.22mol），滴加完毕，40-45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.5g，收率81.5%，HPLC纯度99.6%。

步骤B实施例六：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到无水乙醇（100ml）中，40-45℃下分批加入硼氢化钠（8.4g，0.22mol），加料完毕，40-45℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（13.9g，0.11mol），滴加完毕，25-30℃反应2小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.5g，收率81%，HPLC纯度99.6%。

步骤B实施例七：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到无水乙醇（100ml）中，40-45℃下分批加入硼氢化钠（25.0g，0.66mol），加料完毕，30-35℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.22mol），滴加完毕，40-45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.7g，收率：82%，HPLC纯度99.3%。

步骤B实施例八：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，30-35℃下分批加入硼氢化钠（16.7g，0.44mol），加料完毕，30-35℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.22mol），滴加完毕，40-45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.1g，收率：79%，HPLC纯度99.8%。

步骤B实施例九：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，30-35℃下分批加入硼氢化钠（25.1g，0.66mol），加料完毕，30-35℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.22mol），滴加完毕，45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.0 g，收率：78%，HPLC纯度99.7%。

步骤B实施例十：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，30-35℃下分批加入硼氢化钠（20.9g，0.55mol），加料完毕，30-35℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（13.9g，0.11mol），滴加完毕，40-45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.1g，收率79%，HPLC纯度99.5%。

步骤B实施例十一：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，30-35℃下分批加入硼氢化钠（20.9g，0.55mol），加料完毕，30-35℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（20.9g，0.17mol），滴加完毕，40-45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降至20-25℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.5g，收率81%，HPLC纯度99.4%。

最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。