生产金属螯合物的节能的无溶剂方法
阅读说明：本技术 生产金属螯合物的节能的无溶剂方法 (Energy-saving solvent-free method for producing metal chelates ) 是由 D·E·考夫曼 J·C·纳米斯洛 R·弗洛雷斯库 B·瓦夫日涅克 于 2018-01-08 设计创作，主要内容包括：本发明涉及制备氨基酸-金属螯合物和/或羟基羧酸-金属螯合物的方法,其中对至少一种金属氧化物、金属氢氧化物、金属碳酸盐或金属草酸盐和固态有机酸的无溶剂的混合物施加强的机械应力。根据本发明,这是通过将反应物以颗粒形式引入没有研磨介质的流化床对置喷射研磨机的流体射流中进行的,其中在流体射流的射流区域中形成的反应空间中通过颗粒碰撞过程引起至少一种反应物的机械活化,并且引发形成金属螯合物的固态反应。这一新型方法可以非常节能的方式以高的比产率运行。获得的产物具有在小的一位数微米范围内的致密颗粒,具有较窄的粒径分布和大的表面积。所述产物均匀且非常纯净。避免了有机螯合物配体,特别是氨基酸的热应力或分解,也避免了来自研磨机和研磨介质的磨损材料的污染。(The invention relates to a method for producing amino acid-metal chelates and/or hydroxycarboxylic acid-metal chelates, wherein at least one metal oxide, metal hydroxide, metal carbonate or metal oxalate and a solvent-free mixture of a solid organic acid are subjected to an intensive mechanical stress. According to the invention, this is carried out by introducing the reactants in the form of particles into the fluid jet of a fluidized-bed opposed-jet mill without grinding media, wherein mechanical activation of at least one of the reactants is brought about by the process of particle collision in a reaction space formed in the region of the jet of the fluid jet and a solid-state reaction is brought about in which metal chelates are formed. This novel process can be operated in a very energy-efficient manner with high specific yields. The product obtained has dense particles in the small one-digit micrometer range, with a narrow particle size distribution and a large surface area. The product was homogeneous and very pure. Thermal stress or decomposition of the organic chelate ligand, particularly the amino acid, is avoided, as is contamination of the abrasive material from the mill and the grinding media.)
技术领域
本发明涉及金属螯合物，特别是氨基酸-金属螯合物和羟基羧酸-金属螯合物的高效制备，其中对至少一种选自金属氧化物、金属氢氧化物和金属盐的金属化合物和至少一种固态有机酸的干燥，即无溶剂的混合物施加强的机械应力以制备所述的螯合物，其中所述固态有机酸包含至少一种选自α-氨基酸和β-氨基酸和羟基羧酸的螯合酸。本发明还涉及可以借助该方法而获得的相应的金属螯合物组合物、其用途以及含有根据本发明的方法产物或金属螯合物组合物的其他组合物。
背景技术
螯合物或同义的螯合配合物为配位化合物，其中至少一种多齿配体，下文称为螯合物配体或“螯合剂”，在中心原子上占据至少两个配位或键合位置。在螯合配合物中，每个中心原子可以存在一种或多种螯合剂。中心原子是金属的带正电的金属离子，尤其例如锌(Zn)、铜(Cu)、锰(Mn)、硒(Se)、铁(Fe)、钙(Ca)、镁(Mg)、镍(Ni)、钴(Co)、钒(V)、铬(Cr)和钼(Mo)。在螯合物中，某些金属仅以一种价态(例如Zn2+)作为阳离子而出现，而其他金属(例如Cu、Fe、Ni、Co、V、Cr或Mo的那些)以多种价态或以氧代阳离子而出现，例如，氧化态为+IV、+V和+VI的钼氧代阳离子和通常为钒基VO2+形式的钒。
长期以来，已知痕量元素和微量元素化合物少量(“痕量”)存在于动物、人类或植物生物中，并且通常履行对生命至关重要的功能，这可以从它们的缺乏会导致出现缺乏或疾病症状、普遍的虚弱和/或繁殖率的降低的事实而看出。因此，能够以合适的给药形式提供这些元素非常令人感兴趣。
使用含有其他电子给体基团(-NH2、-OH)的一种(或多种)有机酸阴离子，尤其是氨基酸阴离子，作为相应金属的螯合配合物，并因此还使用除痕量元素外的氨基酸和/或羟基羧酸是已知的且是惯常做法，其在任何情况下经常以补充剂形式而施用，以略微生物可用的复合物形式具有积极的生理作用，(例如参见KW Ridenour，US 5702718(A)，1997和其中引用的专利)。
通常而言，不仅天然氨基酸，而且任何带有氨基和/或羟基的有机酸，优选在羧基单元的α或β位置具有这些取代基，通常适合于制备这些金属螯合物。然而，优选使用天然存在的氨基酸，丙氨酸、精氨酸(碱性)、天冬氨酸、天冬氨酸(酸性)、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸(酸性)、甘氨酸，组氨酸(碱性)、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸(碱性)、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
例如广泛用作人类和动物营养中的添加剂的所述化合物的合适制备方法引起了广泛的关注。螯合稳定性对氨基酸或羟基羧酸的生物可用度不应该具有不利影响。与该阳离子的盐或氧化物相比，许多氨基酸螯合物甚至增加了共施用的中心阳离子的生物可用度。
正如科学研究所表明的那样，人类或动物有机体中特定螯合化合物的生物报告(bioresportion)特别有效。具有经由氮原子螯合的中等强度的氨基酸螯合物显示出特别高的生物可用度。如文献中充分记录和本领域技术人员所已知，与使用相应的无机金属盐时对比，通常发现金属的生物利用度以其螯合物形式使用时显著更高。
根据当今的现有技术，作为有机微量元素化合物的合适的氨基酸-金属螯合物的生产主要是通过湿化学方法或同样能源消耗大的机械方法，特别用研磨介质，特别在球磨机中以低能效运行，在后者中，仅约90％的所提供的能量转化为热量(参见EP 2489670A1)。已知的湿化学方法特别是通过不可避免的能源效率低以及相应的昂贵的材料干燥而具有负担。此外，该产品不含外来的无机阴离子。
从现有技术中尤其还知道无溶剂方法(Rummel,US 2877253(A),1959；Ashmead,Pedersen,US 6426424(B1),2002；Pedersen,Ashmead,US 6518240(B1),2003)。尽管无溶剂工艺本身并不具有上述必须除去大量的溶剂(通常是水)的缺点，但是，当在含有研磨介质的机械研磨机中，尤其是在球磨机中形成产品时，它们需要额外的能量。能量消耗增加的原因是，在偏心振动研磨(EVM)机中必须将研磨介质作为附加质量而进行运动，例如在D.Ramhold,E.Gock,E.Mathies,W.Strauch,EP 2489670(A1),2012，所描述的方法中。当使用偏心振动研磨机时，用于驱动平衡物的能量消耗是额外的。此外，在这种不均匀运行的振动研磨机系统中，由于对研磨介质本身的高冲击应力，观察到较高的磨损。然后在产品中会不希望地发现磨损的材料。
此外，在开始提到的材料的干燥在最后命名的工艺中也变得很重要，这是因为在加热和/或降低压力的情况下，必须再次除去在这种类型的反应研磨中所形成的反应水，同时具有额外的能源消耗。
上述用于生产金属螯合物的固态方法的另一个缺点是固体产物有时具有相当大的尺寸不均匀性和结构不均匀性。因此，例如，EP 2 489 670 A1中描述的方法而生产的针状金属-氨基酸螯合物结构的平均粒径为40至60μm，其中多达80％的颗粒的粒径>0至100μm，并且多达2％的粒径大于500μm，即该值比50μm的“平均粒径”高10倍，因此具有大量的过大颗粒。
很大的结构不均匀性通常增加了将所获得的金属螯合物进行进一步加工的难度，例如根据粒径进行分类、精确计量以及与其他物质进行均匀混合。活性化合物的释放动力学也受到粒径不均匀性的不利影响。极大的针状形态阻碍了颗粒产物的流动性和分散性。配合物的针状晶体不易溶于水，有时甚至不溶于酸，在人体或动物体内吸收后，可能危害健康。因此应避免针状结构。
发明内容
因此，本发明的目的是尽可能避免现有技术在生产工艺方面的缺点，并提供具有不同形态的金属螯合物。这里应提供具有高产率和高选择性的节能方法。应避免特别是有机络合配体的副产物和分解产物。
该目的通过根据权利要求1的方法和根据权利要求8的特别的方法产品，即所生产的金属螯合物以及金属螯合物组合物，根据权利要求16的用途和根据权利要求17的组合物实现。在所附权利要求中指出了本发明的有利实施方案。
该方法的原料以固体聚集态存在。原料的颗粒性质可以对应于该材料通常的市购的微细颗粒或微细晶体的形式。通常不需要对原料进行预研磨。所用的金属氧化物，例如氧化锌和氧化铜，其粒径例如可以为150至300μm，并且可以以该形式使用。固体有机酸可以约200至500μm的粒径商购获得，并且同样可以直接使用，即以市购的粒径使用。
为了提供中心原子，使用选自金属氧化物、金属氢氧化物，包括混合氧化物和混合氢氧化物，无机金属盐和有机金属盐。对于螯合物配体，即作为螯合有机酸，使用氨基酸和/或羟基羧酸。可以包括不是双齿的其他配体。所述原料可以以预混合的形式使用，或者可以将它们单独加入用作反应器的流化床对置喷射喷磨机中，并在特别的装置中或直接在研磨机的研磨空间中进行混合。优选将金属氧化物、金属碳酸盐和金属草酸盐作为金属化合物。
根据本发明，将反应物，即至少所用的金属化合物和有机酸，以颗粒形式引入没有研磨介质的流化床对置喷射研磨机的流体射流中。重要的是，将所有反应物供入研磨空间中的碰撞区，在该区域中，通过研磨气体射流中，尤其是在这些喷嘴射流的中心中的颗粒-颗粒碰撞，可以为所需的配合反应提供足够的反应物激发能和活化能。这在本发明的流化床对置喷射研磨机的使用期间，主要在常规使用中“研磨”(在此为“喷射研磨”)进行的相同区域中而发生，其中所述“研磨”，即这里也可能另外发生的固体颗粒的粉碎。所述研磨空间包括反应区，并且形成了用于在此进行反应性研磨或反应研磨的反应空间。该方法可以通过连续供入反应物而连续地进行。要使用的流化床对置喷射研磨机需要不仅比使用研磨介质的研磨机少得多的能量，而且比传统的喷射研磨机要少的能量，其中在传统的喷射研磨机中，将研磨料与研磨气流一起引入到研磨空间中，并且在研磨料和研磨机壁之间进行摩擦过程。此外，流化床对置喷射研磨机因此在运行时几乎没有磨损(这与传统的球磨机以及传统的喷射研磨机相反)。
总之，可以说，至少一种反应物的机械活化是通过在一个或多个流体射流的射流区域中所形成的反应空间内的颗粒碰撞过程而引起，并且引发形成金属螯合物的固态反应。
该方法基于在高压下借助研磨气流的颗粒加速，以及这些颗粒的随后碰撞，特别是在朝向彼此的研磨气流的焦点。相应的碰撞导致如此高的能量输入，使得相应的有机酸和所用的金属源进行反应以形成螯合物。
这里，金属组分中的氧会形成纯水，所述纯水在该方法的高空气速度下会与研磨气流一起排出。因此，为此不需要消耗额外的能量。
关于产品的形成，假设由通常为300m/s至1000m/s的射流速度而引发的尤其是在气体射流中心的颗粒碰撞，会导致由所述点载荷而引起的晶格缺陷。即使在室温和6bar的表压下，也会达到500m/s的研磨气体速度。上述晶格缺陷可能主要存在于所使用的具有高比重的金属化合物中，并可以使随后的反应形成氨基酸-金属螯合物。前面的能量密集型活化是不需要的，其中所述能量密集型活化例如在偏心振动研磨机中的相应的反应研磨过程的情况下(例如如D.Ramhold,E.Gock,E.Mathies,W.Strauch,EP 2489670(A1),2012所述)，这意味着进一步的能量节约。所显示的研磨气体速度的高的值对于在流化床对置喷射研磨机的研磨空间中的颗粒-颗粒间的碰撞程度具有相应优势，这特别是当研磨气体为来自压缩机的自然获得的热气，而不是通过消耗能量进行冷却(否则为习惯做法)，而是直接作为热气使用时而得以实现。
所述金属螯合物可以是由一种金属化合物和一种氨基或羟基羧酸而制备的“纯”螯合物，或者在混合使用多种金属的金属氧化物和/或多种不同的酸的情况下的混合产物。
将产品收集在安装于流化床对置喷射喷射研磨机下游的产品过滤器中。
以此方式可以避免现有技术中已知的方法的缺点，这些缺点从工艺工程和/或能量的观点而言是不利的。本发明基于如下认识：最初为非常微细的研磨而设计的流化床对置喷射喷射式研磨机可以使如此高的能量输入到研磨料中，在恰当地选择原料和操作条件时，仅通过材料的颗粒彼此碰撞而无需研磨介质或其他摩擦表面的参与即发生机械化学反应。
与此相反，迄今从文献中已知，这种固态反应是通过与球磨机中研磨介质的碰撞而引起(离心磨、偏心振动磨，例如参见D.Ramhols,E.Gock,E.Mathies,W.Strauch,EP2489670(A1),2012)。这种机械化学反应的机理通常认为是与局部高温相关的大量点载荷(例如参见B.V.Boldyrev,K.Meyer,
在本发明的情况下，另一方面，不存在研磨介质。由于没有额外的质量必须移动，因此以此方式可以节省大量的能量。另外，在流化床对置喷射喷射式研磨机中，根据本发明的资源节约方法的优点在于，由于上述的不存在(钢)研磨介质，所以最终产品不含相应的磨耗金属。所述有机配体同样仅经受温和的条件。由于在该方法中没有热量输入的发生，配体中进行二次和降解反应的趋势得以大大降低，即不是热反应，也不是借助大量研磨介质而进行的强烈机械活化的结果。
由于该方法在不存在溶剂的情况下而进行，因此在生产过程和产品中均不存在相关的溶剂污染。没有发生由于热干燥而导致的产品热应力。同样省去了工业上有麻烦的盐溶液的使用，以及大量的作为副产物的残留盐的处置。由于所述合成，该方法产物优选不含硫和硫酸盐，并且通常不含在该方法中不需要的盐阴离子。
根据本发明，使用流化床气体喷射式研磨机，其中颗粒碰撞发生在指向彼此的多个流体喷嘴的中心。在此，对置喷射排列为采用对置喷射原理的任何排列，而与流体喷嘴或研磨气体喷嘴之间的特定角度无关。所述流体喷嘴或研磨气体喷嘴优选可以以相对于彼此为180°至60°的角度而排列，而来自“对置-喷射的喷嘴”必须交叉以形成碰撞空间，其中根据本发明将所述碰撞空间用作反应空间。
在一个优选的实施方案中，在流体流部分中，在至少两个流体喷嘴的喷射方向的交叉区域中，与所引入的颗粒状反应物一起形成流化床，其中所述流化床提供形成螯合物的反应空间。目前认为优选的是以对置-喷射模式运行的两个至六个流体喷嘴，更优选，两个至四个流体喷嘴或研磨气体喷嘴。
在一个优选的实施方案中，流化床对置喷射研磨机以约100至1000m/s，优选为250至1000m/s，更优选为300至1000m/s，特别是300至700m/s的流速而运行，并且研磨气体压力为约5至10bar，优选为约7至8bar。
替代常规的纯研磨料，将在研磨机的入口处提供的或供入研磨机中的反应物，即固体颗粒金属氢氧化物、金属碳酸盐或金属草酸盐和固体氨基和/或羟基羧酸，作为“反应材料”而供入。优选，这通常借助独立的进料装置，从一个或多个储料容器(储槽)进行，或者从麻袋分批地进行，其中所述独立进料装置例如具有或不具有额外输送装置的轴或进料导管。
使用流化床对置射流研磨机意味着将反应材料直接加入到研磨空间中；以此方式，通过喷嘴引入的气体本身不含原料的颗粒，否则会在该处会引起如在传统喷射磨机中的情况下的磨蚀和磨损，这是由于材料通过喷嘴传输，尤其是在使用研磨介质的传统研磨机中(尤其是球磨机)的结果。
在特别优选的实施方式中，借助输送装置而将反应物运送到研磨室中，并以自由下落的方式而到达研磨室内部的反应空间。所述输送装置优选具有至少一个输送螺杆。
最终产品的粒度可以通过选择流化床对置喷射研磨机和分选轮的操作条件而设置，其中所述分选轮通常也作为非常精细的研磨的标准而安装于中小型微米范围(以本领域常规方式而确定平均直径，例如借助激光散射)。
所述方法产物是致密且细颗粒。该致密的结构几乎不含晶体针，也没有明显比例的超大颗粒。超过80％的颗粒具有椭圆形或长方体结构，其中最长粒径与最短粒径之比小于4:1。由于所述致密、微细颗粒结构，因此具有较大的表面积，该表面积例如对产物的散射性或流动性、干混溶性、分散性和计量精度以及产品的药物特性具有积极影响，如果适用的话。因此，可以将所述方法产物更容易地掺入混合物和压块中，并在其中更均匀地分布。
所述产物以特别微细的形式，以窄的粒度分布而获得。后者例如可以由D值的比率D99、D90、D50、(D10)而看出。D值表示小于相应D值给出的直径的颗粒的百分比。该百分比以指数而给出，即D90＝…表示“90％的颗粒(以体积而测定)的直径小于…”。相关数据通过激光散射而获得。
与使用研磨介质的已知的能量密集型的固态工艺相比，获得了特别致密且均匀的粒径。因此，例如，专利申请EP 2389670A1中描述以及电子显微照片中描述的针状螯合物颗粒的平均粒径为40至60μm，其中多达80％的颗粒为0至100μm，这对应于D80值为100μm。相比之下，在本发明的情况下，获得了非常陡峭、更加均匀且更确定的粒径分布，并且颗粒总体上的平均粒径通常为1.5至3.5μm，小了超过一个数量级(在ESM工艺的情况下为40至60μm，参见上文)。这对于进一步的处理步骤是有利的，特别是将限定量的螯合物与限定量的其他物质进行混合时，这是因为均匀的粒径分布使通过机器的加工变得相当容易。降低了形成块的风险，并且分级、测量、计量和分配设备的机械组件可以更好地与特定的螯合物晶体尺寸进行匹配。可以省略特定的后处理步骤，例如将所得螯合物晶体进行研磨以获得均匀、足够小的粒径。
通常情况下，例如在动物饲料中或用作催化剂时，将极少量的金属-酸螯合物与例如1000倍其量的其他材料进行混合。为了能够添加限定量的螯合物并将它们与其他材料均匀混合，螯合剂具有均匀、明确限定的粒径是非常有利的。
根据本发明的方法产品以致密晶体的形式而获得，即实际上没有针状且没有明显比例的超大颗粒。当施用于人类或动物时，在根据现有技术而获得的针状螯合物晶体的情况下，对健康的有害影响不再发生。
必须强调的是，在流化床对置喷射研磨机中的本发明的反应研磨是完全自发进行的，并且以此方式，包括必需的活化能的用于产物形成的全部能量仅由气体喷射而提供。温度升高不必由外部而进行，在使用的材料中也不会发生不受控制的温度升高(这可能会损坏产品)，就像在进行过程的经典反应研磨操作中那样，主要是通过冲击和研磨介质本身的摩擦。此外，本发明的方法的优点在于，与传统的球磨机(通常为偏心振动研磨机)中的反应研磨相比，流化床对置喷射研磨机可以使该方法连续运行，从而在更低的能量比耗下提高产量。
偏心振动研磨机(单模块，ESM 504，来自Siebtechnik GmbH，Mülheiman derRuhr)和流化床对置喷射研磨机(CGS 71，来自Erich NETZSCH GmbH&Co.Holding KG，Selb)中的各自能量比耗的对比计算在如下部分给出：
偏心振动研磨机ESM 504：
功率(干燥+混合机)：27.5KW
输出：40kg/h
研磨介质：Cylpeps 32mm×32mm(钢)
能量比耗[KWh/吨]：27.5KW/40kg/h×1000kg＝688KWh/t
流化床对置喷射研磨机CGS 71：
空气流：1920m3/h(8巴，20℃；ISO 1217)
分类轮到功率：15KW
压缩机功率(1956m3/h，主驱动器+分开的风扇(sep.fan))：206KW
输出：500kg/h
能量比耗[KWh/吨]：221KW/500kg/h×1000kg＝442KWh/t
与流化床对置喷射研磨机不同，在偏心振动研磨机的情况下，仅可以分批操作。
因此，在根据本发明的使用流化床对置喷射研磨机的情况下，每吨产品的能量比耗比用于氨基酸-金属螯合物的基于偏心振动研磨机的常规产品工厂的能耗低出超过三分之一。此外，本方法的特征在于省略略催化活性试剂(例如铁离子)，并且(就能量而言)避免了复杂的之前或随后的处理步骤(例如喷雾干燥)。
因此，本发明现在提供一种有效的无溶剂方法，用于制备形成螯合物的金属与固体有机酸的配合物，其中所述形成螯合物的金属例如优选为锌、铜、锰、硒、铁、钙、镁、镍、钴、钒、铬或钼，优选为锌、铜和硒，其中所述固体有机酸优选为天然存在的氨基酸，优选为甘氨酸、蛋氨酸、赖氨酸和/或半胱氨酸，以及丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。通常而言，所有合成和天然来源的形成螯合物的氨基酸和/或羟基羧酸都是合适的。
所述反应仅通过各种金属化合物的混合物，与固体无机酸(优选至少一种氨基酸的参与)进行混合，如上所述，并在流化床对置喷射研磨机中经受机械应力而实现，其中所述金属化合物优选呈氧化物的形式(特别是ZnO、CuO、Fe2O3、Mn2O3或用于所制备的产物所需的其他金属的相应氧化物)，或者呈要制备的化合物的所选金属的草酸盐或碳酸盐的形式。
在机械化学固态反应过程中的反应转化率取决于流化床对置喷射研磨机中与本发明有关的操作条件(即取决于研磨气流和研磨气压、研磨气体或流体的类型和温度，优选为空气，还任选氮气、氩气、二氧化碳或蒸汽，并取决于分类机的转速和所加入原料的量)。引入气体的进入速度，特别是喷嘴的几何形状、尺寸和排列，以及反应研磨料在反应室中的累积程度对于固态反应的发生也是至关重要的。
合适的流化床对置喷射研磨机尤其是无污染粉碎的工业标准，并且原则上已经知道了很长时间(例如参见P.M.Rockwell,A.J.Gitter,Am.Ceram.Soc.Bull.1965,44,497-499)。自大约20年前以来，再次对这种流化床对置喷射研磨机的开发和优化进行了大量研究(例如参见P.B.Rajendran Nai,S.S.Narayanan,From World Congress on ParticleTechnology 3,Brighton,UK,July 6-9,1998(1998),2583-2595；M.Benz,H.Herold,B.Ulfik,Int.J.Min.Proc.1996,44-45,507-519；Z.Korzen,R.Rink,A.Konieczny,ZeszytyNaukowe-Politechnika Lodzka,Inzynieria Chemiczna i Procesowa 1997,22,141-150；H.Berthiaux,J.Dodds,Powder Technol.1999,106,78-87；H.Berthiaux,C.Chiron,J.Dodds,Powder Technol.1999,106,88-97)。微细或非常微细的研磨通常试图降低到1微米的范围，在优化参数方面，将药物的应用作为主要考虑因素(例如参见P.W.S.Heng,L.W.Chan,C.C.Lee,S.T.P.Pharma Sciences 2000,10,445-451或L.W.Chan,C.C.Lee,P.W.S.Heng,Drug Development Ind.Pharm.2002,28,939-947)。
例如，即使是非常坚硬的材料也可以粉碎，从而反映出相当大的可能能量输入，其中所述坚硬材料例如包括碳化硅或氧化铝(Y.Wang,F.Peng,Part.Sci.Technol.2010,28,566-580；Y.Wang,F.Peng,Powder Technology(粉末技术),2011,214,269-277；M.X.Zhang,H.Y.Chen,C.P.Yan,L.Y.Lin,Rev.Adv.Mat.Sci.2013,33,77-84)。
以前没有以本发明的方式而利用化学反应的实际过程，其特征在于，化学键的断裂和随后的重新形成，以及因此在流化床对置喷射研磨机的操作条件下的反应研磨。ZnO纳米颗粒的表面改性的例子可以在以下文献中找到：X.Su,Z.Cao,Q.Li,Z.Zhang,J.Adv.Microscopy Res.,2014,9,54-57和X.Su,S.Xu,T.Cai,广州华工2012,40,101-102，均涉及主题“jet grinding/jet milling”(“喷射研磨/喷射研磨”)和表面改性。
本发明导致具有新型的迄今无法达到的新产品性能的方法产品，并且包括结构均匀的产品，该产品以这种形式而言是新型的，并且具有非常窄的粒径分布。产品的细颗粒性质也值得特别强调。
因此，本发明的目的还通过金属螯合物组合物来实现，其中所述金属螯合物组合物含有至少一种具有多价金属阳离子和至少一种螯合物配体的金属螯合化合物，其中所述螯合物配体包含至少一种选自α-氨基酸和β-氨基酸和羟基羧酸的螯合酸，其中所述化合物以粒径在一位数微米范围内的颗粒的形式存在，即平均粒径≤5μm(D50＝1-5μm)，如上本发明所述。
该金属螯合物组合物含有至少一种金属螯合化合物或由其组成。
本发明包括直接作为本发明方法的方法产物获得的金属螯合化合物，即基于原料的化学计量组成形成的纯的金属螯合化合物，并且还包括组合物，所述组合物除了包含其他材料，还包含这些金属螯合化合物，所述其他材料首先可以是剩余的原料，或者是添加剂或补充该组合物的其他材料，其在该方法中被引入到研磨机中。
金属螯合化合物是如上所述的配位化合物(也称为络合化合物、络合物)，其具有至少一个由多价，即至少二价的金属阳离子和至少一种螯合物配体，其中所述螯合物配体包含至少一种有机、螯合的，即就络合而言至少为二齿的有机酸，其选自α-氨基酸和β-氨基酸和羟基羧酸。所述氨基酸可以是天然氨基酸，特别是必需的氨基酸，或者是二齿的合成氨基酸。
根据本发明，并不排除在金属螯合化合物中除具体提及和要求保护的配体之外的其他配体的存在，即其他二齿或单齿配体和/或单价或多价阴离子。例如，为了拓宽本发明的金属螯合物组合物的使用范围，这可能是希望的。
在螯合配合物中，除了至少一种氨基酸或羟基羧酸作为配体之外，还可以优选掺入的配合酸是烟酸。相关产物为氨基酸-烟酸-金属螯合物，例如，铜-烟酸-甘氨酸盐或硒-烟酸-蛋氨酸。
根据本发明的金属螯合化合物和金属螯合物组合物为具有特征结构和尺寸分布的干燥、固态的颗粒状的材料或产品。
在特别特性的实施方案中，金属螯合化合物以颗粒的形式存在，其中90％的平均粒径(单个粒径)不大于15μm，50％的平均粒径(单个粒径)不大于5μm(D90≤15μm；D50≤5μm)。对于这些实施例，平均粒径(样品中所有颗粒的平均值)为1μm至5μm。
单个样品的典型D50值为1.5至4.5μm。
单个样品的典型D90值为4至6μm。D90优选为小于或等于15μm，并且D90更优选为≤7μm。
单个样品的典型D99值为8至15μm。D99优选为小于或等于20μm，D99更优选为≤15μm。
基于这些值而不存在过大的颗粒，这是因为根据本发明的最大颗粒的尺寸仍低于25μm(D99.9≤25μm，等于或<25μm的筛分排除极限)。
从图2c可以看出，根据本发明的方法产品的粒径分布也比以前可获得的要窄得多。这清楚地将本发明的产品与已知的湿化学或干化学制备的产品区分开来。
由于微细的颗粒性质和较均匀的粒径，通过本方法而获得的金属螯合物或本发明的金属螯合物组合物可易于计量、易于分散和自由流动并且易于进行干混和分散。所述微细的微观结构还可以对产品的可储存性具有积极影响。
根据本发明的金属螯合化合物不含来自研磨机和研磨介质的磨损材料。
所述金属螯合化合物优选完全不含作为配体的氯离子和/或硫酸根离子。
所述金属螯合物组合物的特征还优选在于，在基于每种单独的螯合化合物的螯合物混合物的情况下，螯合酸与金属化合物的化学计量比(摩尔比)为0.5:1至4:1。在特定的实施方案中，存在于本发明的金属螯合物组合物中的所述或至少一种金属螯合化合物为2:1的氨基酸-金属螯合化合物，优选为锌或铜，或为3:1的氨基酸-金属螯合化合物，优选为铁或锰。
如下面报导的分析结果清楚地表明，本发明方法可以得到非常确定的，化学纯的螯合物，这如借助于IR光谱所检查的所选的金属-氨基酸1:2螯合物。由于氨基酸螯合物可以特别容易储存，或者其成分具有特别高的生物可用性，因此该产品的高转化率和化学纯度是本发明产品非常重要的质量优势。此外，特别是因为没有使用研磨介质，并且没有产品的特殊形态，因此没有磨损金属的污染也显著提高了质量。
通常而言，可以选择多种中心原子。在一个优选的实施方案中，金属螯合化合物或至少一种金属螯合化合物的金属选自锌(Zn)、铜(Cu)、锰(Mn)、硒(Se)、铁(Fe)、钙(Ca)、镁(Mg)、镍(Ni)、钴(Co)、钒(V)、铬(Cr)和钼(Mo)。
在一个优选的实施方案中，本发明的金属螯合物组合物的螯合有机酸选自α-羟基羧酸、β-羟基羧酸、天然氨基酸、必需氨基酸和合成氨基酸。
本发明的金属螯合物尤其包括以下物质类型和物质：
双甘氨酸锌、双赖氨酸锌、双蛋氨酸锌(Zinkbismethionat)、双甘氨酸铜、双赖氨酸铜、双蛋氨酸铜(Kupferbismethionat)、(双蛋氨酸硒、半胱氨酸硒)、双甘氨酸铁、三甘氨酸铁、双赖氨酸铁、三赖氨酸铁、双蛋氨酸铁、三蛋氨酸铁、双甘氨酸锰、三甘氨酸锰、双赖氨酸锰、三赖氨酸锰、双蛋氨酸锰、三蛋氨酸锰。
本发明的金属螯合物可以以常规方式使用。具体而言，在本文中将提及以下用途：在饲料添加剂中、在食品中、作为和在营养补充物中、作为或在营养添加剂中、作为或在药物中、作为或在防腐剂中、在药物组合物中、为或在发酵添加剂中、作为肥料添加剂、在种子处理剂中、在农作物保护剂中、作为化学反应的催化剂或在电镀添加剂中。因此，本发明还包括用于上述用途的组合物，其已经对于这些用途进行了制备或配制，并且含有本发明方法的方法产物，即如以上更详细描述的金属螯合物组合物。
工作实施例
在下面将借助几个实施例对流化床对置喷射研磨机中金属氧化物、金属碳酸盐或金属草酸盐以及每种情况下的有机酸，优选氨基酸的机械化学应力的本发明的效果进行阐述。在此，本发明方法的反应研磨例如以2至22千克规模进行。这并不表示是限制。原则上，还可以通过改变尺寸而实现将相当大的流化床对置喷射研磨机，用作螯合物制备的反应器，既可以加入较大量的物料，也可以连续运行。用于喷射研磨的更大的流化床对置喷射研磨机已经在工业上可用。报导的工作实施例为来自制造商Hosokawa Alpine，Augsburg名称为AFG 100和AFG 400，或来自制造商Netzsch，Hanau名称为CGS 10的流化床对置喷射研磨机。
工作实施例1：
将1.501kg的甘氨酸(20.0mol)和0.814kg的氧化锌(10.0mol)在流化床对置喷射研磨机中在50至80m3/h的空气流下一起研磨45分钟，研磨气体压力为7.0bar，分类器转速为18 000s-1。最终产品的IR光谱分析(图4)显示，所述氨基酸(>95％)几乎完全转化为相应的甘氨酸锌(根据化学文摘社(CAS)的同义词：a)双(甘氨酸-N,O)锌，b)双(甘氨酸锌)锌，c)甘氨酸锌盐，d)甘氨酸,锌络合物，e)双甘氨酸锌，f)甘氨酸锌，g)甘氨酸锌(II)，h)双(甘氨酸)锌)。该IR光谱对应于商业参考的IR光谱，CAS：14281-83-5。
工作实施例2：
将1.940kg蛋氨酸(13.0mol)和0.529kg氧化锌(6.5mol)在流化床对置喷射研磨机中在50至80m3/h的空气流下一起研磨45分钟，研磨气体压力为7.0bar，分类器转速为18000s-1。最终产品的IR光谱分析(图5)显示，所述氨基酸(>95％)几乎完全转化为相应的蛋氨酸锌(化学文摘号，CAS：40816-51-1)。
工作实施例3：
将1.900kg赖氨酸(13.0mol)和0.529kg氧化锌(6.5mol)在流化床对置喷射研磨机中在50至80m3/h的空气流下一起研磨45分钟，研磨气体压力为7.0bar，分类器转速为18000s-1。同样，获得了纯度>95％的最终产物赖氨酸锌。
工作实施例4：
将1.576kg甘氨酸(21.0mol)和0.835kg氧化铜(10.5mol)在流化床对置喷射研磨机中在50至80m3/h的空气流下一起研磨50分钟，研磨气体压力为7.0bar，分类器转速为18000s-1。同样，获得了纯度>95％的最终产物甘氨酸铜。
工作实施例5：
将1.791kg蛋氨酸(12.0mol)和0.477kg氧化铜(6.0mol)在流化床对置喷射研磨机中在50至80m3/h的空气流下一起研磨55分钟，研磨气体压力为7.0bar，分类器转速为18000s-1。同样，获得了纯度>95％的最终产物蛋氨酸铜。
工作实施例6：
将1.900kg赖氨酸(13.0mol)和0.517kg氧化铜(6.5mol)在流化床对置喷射研磨机中在50至80m3/h的空气流下一起研磨50分钟，研磨气体压力为7.0bar，分类器转速为18000s-1。同样，获得了纯度>95％的最终产物赖氨酸铜。
工作实施例7：
将13.51kg甘氨酸(180mol)和7.33kg氧化锌(90mol)在流化床对置喷射研磨机中在800至1200m3/h的空气流下一起研磨4.5分钟，研磨气体压力为7.0bar(80℃，未冷却的压缩空气)，分类器转速为4650s-1。通过IR光谱对相应甘氨酸锌进行表征。所得产品的量对应于280kg/h的输出。
附图说明
为了更好地阐述本发明，参见附图。附图显示：
图1：在流化床对置喷射研磨机中进行反应研磨的装置的原理示意图；
图1a：侧面截面图；
图1b：俯视截面图；
图2a：锌-甘氨酸的螯合物的扫描电子显微镜照片(左)；
图2b：氧化锌的扫描电子显微镜照片(右)；
图2c：在双甘氨酸锌上测量的粒径分布；
图2d：甘氨酸铜的扫描电子显微镜照片；
图3：甘氨酸的ATR-IR光谱；
图4：甲硫氨酸的ATR-IR光谱；
图5：锌-甘氨酸的螯合物的ATR-IR光谱；
图6：锌-蛋氨酸的螯合物的ATR-IR光谱；
图7：铜-甘氨酸的螯合物的ATR-IR光谱。
具体实施方式
图1示出了在流化床对置喷射研磨机10中的反应研磨的示意图，其中该图限于该装置的重要元件。这些由未示出的装置元件得以补充，这些装置元件用于原料提供和引入、产品排出、仪器等。
所绘制的流化床对置喷射研磨机为可市购的类型，例如用于非常精细的固体粉碎(研磨、喷射研磨)。在此处所示的实施例例中，所述研磨机为具有三喷嘴系统的流化床对置喷射研磨机。
图1a以侧面截面图而示意性地显示了该装置，即流化床对置喷射研磨机10，而图1b以俯视截面图显示了相同的流化床对置喷射研磨机10，描绘了喷嘴排列。相同的部分通过相同的附图标记而表示。
从图1a中可以看出，研磨室1经由进料导管2而连接到研磨料储存器3，研磨料从该储存器3而供入研磨室1中。在该工作实施例中，将固体的预混合的反应研磨料从储存器3中以自由下落的方式，因此没有额外的能量输入而通过进料导管2加入到研磨室1中，其中所述研磨室1提供或包括用于根据本发明的反应研磨的反应空间1。
或者，特别是在不是从上方而是例如从侧面加入的情况下，可以在进料管2中提供内部构件，例如分配内部构件，以及附加的输送装置。此外，在这里未示出的替代实施方案中，有可能将反应物保持在多个单独的储存器中，并且或者在研磨室1之前将其立即混合，这可以在进料导管2之一中或在单独的混合室中而进行。或者将反应物分别从各自的容器输送，并且将其计量加入研磨室1中，在研磨室1中可以在研磨室本身进行混合。
所述流化床对置喷射研磨机10具有至少两个流体喷嘴4，它们必须朝向彼此或者相对于彼此以一定角度而排列，以便在喷嘴排列的中心产生碰撞区域。
从图1b中可以看出，在所示的实施例中描绘了用于引入研磨射流的三个流体喷嘴4，其中喷嘴或射流方向的矢量在窄限定区域中交叉，在其中所述窄限定区域中，颗粒碰撞且随后彼此进行反应。流体喷嘴4排列在垂直于图1a的图平面的平面中，并且位于图1b的图平面中，在每种情况下彼此以120°的角度而定向。由研磨料和气体组成的流化床5在喷嘴排列的中心，即在碰撞区中而形成，其中所述碰撞区是借助离开流体喷嘴4的气体射流而形成的。
在每种情况下存在于流化床内彼此相对的流体喷嘴4的中心中的研磨料颗粒和由此形成的实际反应空间5，此处用于本发明的螯合物形成反应的反应物，则通过气体流而加速，以使在颗粒碰撞后会引发化学反应和相关产物形成。
在其中发生固态反应的实际反应空间5位于流化床中的上述碰撞区内。
图2a显示了本发明制备的甘氨酸锌(双甘氨酸锌)的样品与用作金属化合物的原料的氧化锌(ZnO)(图2b)对比的扫描电子显微镜照片。
可以容易地看出，通过本发明的方法，形成了没有明显比例的过大颗粒的致密颗粒，即在图2b的右边没有看到氧化锌原料的针。因此，该产品显示出更好的可加工性和可分散性。所述粒径在狭窄的一位数的微米范围内，具有较窄的粒径分布。因此，该产品非常均匀并且具有较高的表面积。因此，该产品可以易于分配，例如，微细地分散在较复杂的组合物中，进行计量，且易于压实。由于不存在不希望的外来盐和副产物，因此产物中的氨基酸密度和金属密度很高。
如工作实施例1所述和图2a所示，所制备的双甘氨酸锌的粒径分布借助激光散射而进行更仔细地检查。结果在图2c中以图的形式而示出。
绝大多数颗粒的直径为约1至4μm。从单独直径曲线中可以读出的窄的粒径分布反映在(体积)D10、D50和D90值的典型比率中。
99％的颗粒的直径小于10.00μm(D99)，
90％的颗粒的直径小于6.82μm(D90)，
50％的颗粒的直径小于3.41μm(D50)，及
10％的颗粒的直径小于0.86μm(D10)。
对本发明的其他氨基酸螯合物的进一步测试得出D50值为1至5μm。因此，D50优选为1至5μm，更优选为1.5至3.5μm。
在每种检查的情况下，D90值优选为4至7μm，并且，D99值均小于15μm。
图2d显示本发明的其它产品，即如工作实施例4所述而制备的双甘氨酸铜的扫描电子显微镜照片。
各种氨基酸螯合物(对于ZnGly2和CuGly2)的显微镜照片非常清楚地表明，无论起始化合物，该方法均一地得到均匀且微细分开的氨基酸螯合物。
图3至7显示了在下面将详细讨论的IR光谱。
分析方法
在本发明的氨基酸-金属螯合物的制备中，该化合物的分析，并从而证实(机械)化学反应的发生是通过红外光谱(IR)的特征谱带的位置、谱带的形状、谱带的强度而进行，例如参见H.Günzler,H.-U.Gremlich,IR-Spektroskopie,第4版,Wiley-VCH GmbH&Co.KGaA,Weinheim,2003；G.Socrates,Infrared and Raman Characteristic Group Frequencies:Tables and Charts,第三版,John Wiley&Sons,2004；R.M.Silverstein,F.X.Webster,D.J.Kiemie,Spectrometric Identification of Organic Compounds,John Wiley&SonsInc.,2005；J.Liu,Y.Hou,S.Gao,M.Ji,R.Hu,Q.Shi,J.Therm.Anal.Calorim.1999,58,323-330；M.Pedersen,H.D.Ashmead,US 6518240(B1)2003；J.J.-C.Ko,S.X.-J.Xie,EP 2204099(A1)2010。该分析优选使用已知的衰减全反射技术而进行，因此称为ATR-IR。该程序允许在不进行任何样品制备的情况下而直接测量样品，从而不受助剂的污染(例如，在常规样品制备的情况下将溴化钾作为KBr盐片)，这又可能会影响测量，例如通过谱带加宽或谱带形状的伪造(Christiansen效应)而降低测量分辨率。在根据本发明生产的产品材料的情况下，不会发生由过大的粒径而引起的后一种不希望的效果，这是因为该材料作为具有很小的一位数的微米范围且具有较大的表面积的紧致颗粒而形成(图2a，d)。
例如，双蛋氨酸锌的结构特征可以在R.B.Wilson,P.de Meester和D.J.Hodgson,Inorg.Chem.1977,16,1498-1502或M.Rombach,M.Gelinky,H.Vahrenkamp,Inorg.Chim.Acta 2002,334,25-33中发现。在当前情况下，借助所述光谱参考测量而证实，根据本发明而生产的产品在结构上与湿化学生产的参考材料相同，其中所述湿化学生产的参考材料有时可以市购。这尤其要进行强调，这是因为“American Association of FeedControl Officials(美国饲料控制官员协会)”(AAFCO)将该螯合物定义为可溶性金属盐的金属离子与氨基酸的反应产物(例如参见S.D.Ashmead,M.Pedersen,US 6426424(B1)2002)。具体而言，在本发明的生产方法过程中，通过IR光谱的显著变化而证实了螯合物的形成，这将在下面借助合适的实施例而进行说明。
ATR-IR分析，螯合物形成的光谱证明
为了证实在进行本发明方法时会形成螯合物，在IR分析过程中，铵基团的NH的氮-氢拉伸振动位置的变化特别重要。在氨基酸甘氨酸的情况下(图3)，该谱带从约3150的波数(cm-1，红外光谱的横坐标单位)进行偏移；在蛋氨酸的情况下，该谱带从小于2950cm-1(图4)偏移，通过螯合物的形成，对于甘氨酸锌偏移至约3440cm-1(图5)，或者对于蛋氨酸锌为约3295cm-1(图6)。出现的波数差异表明氮原子参与了络合，从而形成螯合物本身。在该区域中高于3000cm-1的其他谱带基本上可归因于结晶水的存在。此外，在那里较高指纹区中找到了的强烈的基本振动的谐波。最初存在的氨基酸的不对称羧酸盐的伸展振动vas(COO–)出现于约1575cm-1处。在螯合物形成过程中，其位置几乎并不移动。羧酸盐振动的对称悬垂物的位置vsym(COO–)也保持稳定。然而，本发明反应的过程中螯合物的形成也可以在该上部指纹区域中得到清楚地识别，这是由于仅仅游离氨基酸在所检测的约1500cm-1处具有形变振动(δsym(NH3 +)例如δsym(NH3 +,甘氨酸)：1498cm-1，δsym(NH3 +,蛋氨酸)：1514cm-1，δsym(NH3 +,赖氨酸)：1511cm-1)，但是在反应研磨和螯合物的形成过程中其会消失。这些螯合物中的相应的金属-氮的振动在较低的指纹区域中仅以低波数而发现，例如在419cm-1处的Met-N(蛋氨酸锌)，这是由于金属的较高原子质量。与游离氨基酸的相应光谱对比，所述金属螯合物的IR光谱中的显著变化同样是在本发明方法的过程中形成螯合物的明确证据。
在双甘氨酸铜与原料甘氨酸对比的情况下，在螯合物谱带的IR区域中在约3330、3260和3160cm-1处存在信号(参见图7)。
本发明优点的概述
本发明提供了在不存在溶剂的情况下而进行定用于制备氨基酸-金属螯合物的节能方法。与先前的工艺相比，节约能源首先是因为不需要湿化学反应和随后的干燥的事实。尽管实现了机械化学反应，但是与现有技术不同，不需要研磨介质和额外的质量，例如在偏心振动研磨机中反应时的配重。因此，方法产品中不含研磨介质中的磨损金属。在大气压下进料的原料氨基酸/羟基羧以及金属氧化物、金属碳酸盐或金属草酸盐的混合物，优选仅借助流化床对置喷射研磨机中的(气体射流)由于气流而引发的颗粒碰撞流体射流而机械化学地转化为相应的金属螯合物。能量效率还由于本发明方法仅借助研磨气体射流而进行操作，无需额外引入热能、辐射能等的事实。对于原料的完全化学转化而言因此是新颖的自体反应方法，使得有机酸与微量元素金属的氧化物、碳酸盐或草酸盐结合在一起，其中所述有机酸优选为天然存在的氨基酸，例如甘氨酸、蛋氨酸或赖氨酸，其中所述微量元素金属尤其是锌、铜、锰、硒、铁、钙、镁、镍、钴、钒、铬或钼。寻求的饲料添加剂和营养补充剂以这种方式而获得，例如(双)甘氨酸锌、(双)蛋氨酸锌、(双)赖氨酸锌、(双)甘氨酸铜、(双)蛋氨酸铜、(双)赖氨酸铜等。同样可以使用羟基羧酸来代替氨基酸，这首先导致食品添加剂；这类螯合化合物的其他(工业)用途是已知的。所述方法产物以极其结构均匀和极其纯净的形式而获得。避免了有机螯合物配体，特别是氨基酸的热应力或分解，也避免了来自研磨机和研磨介质的磨损材料的污染。
与使用各种研磨机，例如偏心振动式研磨机的已知方法相反，所述流化床对置喷射研磨机也以连续运行的方式而操作。
反应水与研磨气体一起除去，而无需额外的能量输入。
附图标记
10 流化床对置喷射研磨机
1 研磨室
2 进料管
3 研磨料储存器
4 流体喷嘴(研磨气体喷嘴)
5 流化床(反应空间)
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