阅读说明：本技术 一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法 (Preparation method of p-methylsulfonyl phenyl serine ethyl ester ) 是由 黄剑 程红伟 程云涛 张治国 于 2018-12-14 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法,其步骤为：1)对甲砜基苯丝氨酸铜盐与乙醇、带水剂在活性炭固载对甲苯磺酸催化下发生酯化反应,回流反应,回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去,反应结束后,趁热过滤,回收活性炭固载对甲苯磺酸重复使用；2)回收反应后物质中的乙醇,后向残留物中加入饱和硫化钠溶液除铜离子,再加入活性炭脱色,过滤,所得滤液滴加氨水,调pH＝8.5～9.0,使溶液降温至0～5℃,过滤,干燥,得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯。本申请反应过程中不需要使用浓硫酸,完全避免了强酸性废水的产生,保护了环境；避免了硫酸运输及生产过程中可能发生的危险,更加安全,有利于提高操作效率。(The invention discloses a preparation method of p-methylsulfonylphenylserine ethyl ester, which comprises the following steps: 1) carrying out esterification reaction on p-methylsulfonylphenylserine copper salt, ethanol and a water-carrying agent under the catalysis of activated carbon-immobilized p-toluenesulfonic acid, carrying out reflux reaction, continuously removing water generated in the reaction in the reflux reaction process through a water separator, filtering when the reaction is finished, and recovering the activated carbon-immobilized p-toluenesulfonic acid for reuse; 2) and recovering ethanol in the reacted substances, adding a saturated sodium sulfide solution into the residues to remove copper ions, adding activated carbon for decolorization, filtering, dropwise adding ammonia water into the obtained filtrate, adjusting the pH value to 8.5-9.0, cooling the solution to 0-5 ℃, filtering, and drying to obtain the p-methylsulfonylphenylserine ethyl ester. Concentrated sulfuric acid is not needed in the reaction process, so that strong-acid wastewater is completely avoided, and the environment is protected; avoids the danger possibly generated in the sulfuric acid transportation and production process, is safer and is beneficial to improving the operation efficiency.)

一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法。

背景技术

对甲砜基苯丝氨酸乙酯，白色至类白色晶体，分子式:C₁₂H₁₇NO₅S，微溶于水，溶于有机溶剂。对甲砜基苯丝氨酸乙酯是合成广谱抗生素甲砜霉素、氟苯尼考等药物的重要中间体，分子结构如下所示:

甲砜霉素，英文/拉丁名称:Thiamphenicol，别名硫霉素，甲砜氯霉素。为白色结晶性粉末；无臭。用于敏感菌如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门菌属等所致的呼吸道、尿路、肠道等感染。它是氯霉素的类似物，抗菌活性和范围与氯霉素相似。目前国内生产大多采用对甲砜基苯甲醛路线，其中对甲砜基苯丝氨酸乙酯是该工艺路线的关键中间体。

现有的各种合成方法或多或少存在缺陷，或是产品收率较低，或是反应过程中腐蚀性太强，或是成本过高。现有的技术路线在环境友好性和成本方面都需要改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种收率高，环保的对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其步骤为：

一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其步骤为：

1)对甲砜基苯丝氨酸铜盐与乙醇、带水剂在活性炭固载对甲苯磺酸催化下发生酯化反应，回流反应，回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，(4h后取样检测)反应结束后，趁热过滤，回收活性炭固载对甲苯磺酸重复使用；

2)回收反应后物质中的乙醇，后向残留物中加入饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH＝8.5～9.0，使溶液降温至0～5℃，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯；

所述的活性炭固载对甲苯磺酸催化剂，其制备方法为：用12～15Wt.％的稀硝酸淋洗活性炭，水洗至中性，蒸馏水浸泡后再用去离子水回流1～2h，减压过滤，80～90℃下真空干燥1～2h，将所得干净的活性炭与质量分数为30～35％的对甲苯磺酸水溶液回流吸附12～15h，减压过滤后凉干；最后在150土2℃下活化1～1.5h，得到活性炭固载对甲苯磺酸催化剂。

所述的对甲砜基苯丝氨酸铜盐与乙醇的摩尔比为1.0：1.2～1.5。

所述的活性炭固载对甲苯磺酸，其固载量为50士0.5％；活性炭固载对甲苯磺酸的用量为对甲砜基苯丝氨酸乙酯质量的2～5％。

步骤1)中，所述的带水剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷或环己烷。

进一步优选，所述的带水剂为甲苯。

步骤1)中，所述对甲砜基苯丝氨酸铜盐与带水剂的质量比为1：0.6～2.0。

通过HPLC监控反应进度；当通过面积归一法计算出的对甲砜基苯丝氨酸铜盐的百分含量<1％时，反应结束。

通过真空蒸馏工艺回收乙醇，回收过程中控制真空度在-0.095MPa以上且控制反应后物质的温度＜50℃。

溶液降温到0～5℃是为了保证目标产物质量，同时也降低目标产物在水里的溶解度，减少目标产物的溶解，降低损耗，提高收率，最后通过抽滤分离，冰水洗，烘干得目标产物。

有益效果：本申请采用活性炭固载对甲苯磺酸作为催化剂，对甲苯磺酸不仅具有浓硫酸的一切优点，而且还是一种有机酸，无氧化性，碳化作用也较浓硫酸弱，工艺较简单，作为酯化反应的催化剂时，具有活性高，不腐蚀设备，污染小等优点。反应过程中不需要使用浓硫酸，完全避免了强酸性废水的产生，保护了环境；避免了硫酸运输及生产过程中可能发生的危险，更加安全，有利于提高操作效率。

本发明方法的平均收率达96％，产品纯度99％以上。

具体实施方式

实施例1

1)100.0g对甲砜基苯丝氨酸铜盐与20.6g乙醇、70g带水剂甲苯在2.4g活性炭固载对甲苯磺酸(其固载量为50士0.5％)催化下发生酯化反应，回流反应，回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，通过HPLC监控反应进度；当通过面积归一法计算出的对甲砜基苯丝氨酸铜盐的百分含量<1％时，反应结束，趁热过滤，回收活性炭固载对甲苯磺酸重复使用；

所述的活性炭固载对甲苯磺酸催化剂，其制备方法为：用12～15Wt.％的稀硝酸淋洗活性炭，水洗至中性，蒸馏水浸泡后再用去离子水回流1～2h，减压过滤，80～90℃下真空干燥1～2h，将所得干净的活性炭与质量分数为30～35％的对甲苯磺酸水溶液回流吸附12～15h，减压过滤后凉干；最后在150土2℃下活化1～1.5h，得到活性炭固载对甲苯磺酸催化剂；

2)回收反应后物质中的乙醇，后向残留物中加入饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH＝8.5～9.0，使溶液降温至0～5℃，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯95.2g；收率：96.0％，产品纯度99.1％。

通过真空蒸馏工艺回收乙醇，回收过程中控制真空度在-0.095MPa以上且控制反应后物质的温度＜50℃。

1HNMR，δ：1.118(t，J＝4.2,3H,C-CH₃)；3.176(s，3H,S-CH₃)；3.316(s,2H,NH₂)；3.500(d,J＝2.4,1H,O-CH)；4.026(m,J＝4.2,2H,CH₂)；4.922(s,1H,N-CH)；5.763(s,1H,OH)；7.580(d,J＝5.1,2H,Ar-H)；7.843(d,J＝4.8,2H,Ar-H)。

实施例2

1)100.0g对甲砜基苯丝氨酸铜盐与23.8g乙醇、150g带水剂甲苯，2g回收活性炭固载对甲苯磺酸(其固载量为50士0.5％)，再加1.8g新活性炭固载对甲苯磺酸(其固载量为50士0.5％)，发生催化酯化反应，回流反应，回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，通过HPLC监控反应进度；当通过面积归一法计算出的对甲砜基苯丝氨酸铜盐的百分含量<1％时，反应结束，趁热过滤，回收活性炭固载对甲苯磺酸重复使用；

实施例1回收的活性炭固载对甲苯磺酸催化剂，在150土2℃下活化1～1.5h，重复使用；

2)回收反应后物质中的乙醇，后向残留物中加入饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH＝8.5～9.0，使溶液降温至0～5℃，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯95.4g；收率：96.2％，产品纯度99.4％。

通过真空蒸馏工艺回收乙醇，回收过程中控制真空度在-0.095MPa以上且控制反应后物质的温度＜50℃。

实施例3

1)100.0g对甲砜基苯丝氨酸铜盐与22.3g乙醇、200g带水剂甲苯，3.5g新活性炭固载对甲苯磺酸(其固载量为50士0.5％)，发生催化酯化反应，回流反应，回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，通过HPLC监控反应进度；当通过面积归一法计算出的对甲砜基苯丝氨酸铜盐的百分含量<1％时，反应结束，趁热过滤，回收活性炭固载对甲苯磺酸重复使用；

2)回收反应后物质中的乙醇，后向残留物中加入饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH＝8.5～9.0，使溶液降温至0～5℃，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯96.6g；收率：96.5％，产品纯度99.3％。

通过真空蒸馏工艺回收乙醇，回收过程中控制真空度在-0.095MPa以上且控制反应后物质的温度＜50℃。