一种三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量的测定方法
阅读说明：本技术 一种三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量的测定方法 (Method for measuring sulfur trioxide content in sulfur trioxide trimethylamine ) 是由 蔡西武 李艳玲 陈晓荔 毕爱莲 严孝红 徐国芹 谢楠楠 杨利 于 2021-07-23 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量的测定方法,可有效地避免三氧化硫的损失,去除三甲胺对三氧化硫检测的干扰,且操作简便、线性好、重复性好、溶液稳定。(The invention provides a method for measuring the content of sulfur trioxide in trimethylamine trioxide, which can effectively avoid the loss of sulfur trioxide, remove the interference of trimethylamine on the detection of sulfur trioxide, and has the advantages of simple and convenient operation, good linearity, good repeatability and stable solution.)
1、
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量的测定方法。
2、
背景技术
三氧化硫(SO3)极易吸收水分，在空气中强烈冒烟，溶于水即生成硫酸并放出大量热。三氧化硫是一种强氧化剂，常用作有机氧化剂和硫酸酯化剂。应用液态或者气态的三氧化硫直接对醇羟基和酚羟基进行硫酸酯化反应时，常常会涉及许多问题，如聚合物的生成和三氧化硫处理等。因此，三氧化硫通常是与胺、酰胺或者醚等形成复合物后进行硫酸酯化反应(侍芳硫酸酯化反应研究进展.东南大学学报(医学版),2010,Dec；29(6):707-710)。三氧化硫与胺的复合物在硫酸酯化反应中有广泛的应用。
三氧化硫三甲胺，为三氧化硫与三甲胺的复合物，CAS号为17736-86-6，分子式为C3H9N·O3S，分子量为139.17。由于三氧化硫三甲胺反应温和，性质稳定，在制药领域有着重要作用。例如在抗血栓药物磺达肝癸钠和抗菌药物阿维巴坦钠关键中间体制备中，三氧化硫三甲胺均用于羟基的硫酸酯化剂，三氧化硫三甲胺的质量情况对药物中间体的制备起着重要作用。
三氧化硫作为三氧化硫三甲胺参与化学反应的主要活性成分，是决定三氧化硫三甲胺性能的关键因素。因此，控制三氧化硫三甲胺中三氧化硫的含量至关重要。
目前还未发现三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量检测方法的相关文献及报道，为了加强对三氧化硫三甲胺的质量控制，需开发三氧化硫含量检测方法。
3、
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供一种操作简便、线性好、重复性好、溶液稳定的三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量的检测方法，以满足现有需要。
本发明提供了一种三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量的测定方法。包括如下步骤：
(1)精密称定三氧化硫三甲胺，置预先精密加入酸性溶液的碘量瓶中，加水，密封振摇使溶解；
(2)精密加入碱性溶液，摇匀，煮沸，用湿润的检测试纸检测至蒸汽不显碱性，放冷，加水；
(3)加指示液，用酸性滴定液滴定至溶液变色，并将滴定的结果用空白试验校正；
(4)按照如下公式计算得到三氧化硫三甲胺中SO3含量；
式中：V1为空白消耗酸性滴定液体积(ml)；
V2为三氧化硫三甲胺消耗酸性滴定液体积(ml)；
F为酸性滴定液浓度值与其名义值之比；
M为每1ml酸性滴定液相当于三氧化硫的量；
W为三氧化硫三甲胺称样量(g)。
步骤(1)中，所述酸性溶液为盐酸或硫酸溶液；酸性溶液中H+浓度与三氧化硫三甲胺摩尔比为0.6～4.2:1，优选0.6-2.8:1。
步骤(2)中，所述碱性溶液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液；碱性溶液与三氧化硫三甲胺的摩尔比为2.7～18.1:1，优选5.5～7.0:1；所述检测试纸为pH试纸或红色石蕊试纸；加入碱性溶液煮沸时，不可蒸干，必要时可补加水。
步骤(3)中，所述指示液为甲基红-溴甲酚绿指示液、甲基红指示液或溴甲酚绿指示液；所述酸性滴定液为盐酸或硫酸滴定液，盐酸滴定液为0.1mol/L或0.2mol/L，硫酸滴定液为0.1mol/L或0.05mol/L；所述计算SO3含量方法为以酸的滴定液检测煮沸后溶液中的碱量，计算供试品溶液与空白溶液的滴定结果的差值，即为三氧化硫生成的硫酸所消耗的碱的量，从而得出三氧化硫的量。
本发明提供了一种三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量的测定方法。包括如下步骤：
(1)精密称定约0.1g三氧化硫三甲胺，置预先精密加入酸性溶液的碘量瓶中，加水，密封振摇使溶解；
(2)精密加入碱性溶液，摇匀，煮沸，用湿润的检测试纸检测至蒸汽不显碱性，放冷，加水；
(3)加指示液，用酸性滴定液滴定至溶液变色，并将滴定的结果用空白试验校正；
(4)按照如下公式计算得到三氧化硫三甲胺中SO3含量；
式中：V1为空白消耗酸性滴定液体积(ml)；
V2为三氧化硫三甲胺消耗酸性滴定液体积(ml)；
F为酸性滴定液浓度值与其名义值之比；
M为每1ml酸性滴定液相当于三氧化硫的量；
W为三氧化硫三甲胺称样量(g)。
其中，
步骤(1)中，酸性溶液的加入量为含H+浓度为0.5mmol～3mmol，优选0.5mmol～2mmol；所述酸性溶液为盐酸或硫酸溶液。
步骤(2)中，碱性溶液的加入量为2mmol～13mmol，优选4～5mmol；所述碱性溶液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液；所述检测试纸为pH试纸或红色石蕊试纸；加入碱性溶液煮沸时，不可蒸干，必要时可补加水。
步骤(3)中，所述指示液为甲基红-溴甲酚绿指示液、甲基红指示液或溴甲酚绿指示液；所述酸性滴定液为盐酸或硫酸滴定液，盐酸滴定液优选0.1mol/L或0.2mol/L，硫酸滴定液优选0.1mol/L或0.05mol/L；所述计算SO3含量方法为以酸的滴定液检测煮沸后溶液中的碱量，计算供试品溶液与空白溶液的滴定结果的差值，即为三氧化硫生成的硫酸所消耗的碱的量，从而得出三氧化硫的量。
本发明提供了一种三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量的测定方法。包括如下步骤：
(1)精密称定三氧化硫三甲胺约0.1g，置预先精密加入0.1mol/L盐酸溶液10ml的碘量瓶中，加水20ml，密封，振摇使溶解；
(2)精密加入0.5mol/L氢氧化钠溶液10ml，摇匀，煮沸，用湿润的pH试纸检测至蒸汽不显碱性，放冷，加水50ml；
(3)加甲基红-溴甲酚绿指示液5滴，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液由绿色变为酒红色，并将滴定的结果用空白试验校正，计算得SO3含量。
本发明提供了一种三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量的测定方法。包括如下步骤：
(1)精密称定三氧化硫三甲胺约0.1g，置预先精密加入0.1mol/L盐酸溶液5ml的碘量瓶中，加水20ml，密封，振摇使溶解；
(2)精密加入0.5mol/L氢氧化钠溶液8ml，摇匀，煮沸，用湿润的pH试纸检测至蒸汽不显碱性，放冷，加水50ml；
(3)加甲基红-溴甲酚绿指示液5滴，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液由绿色变为酒红色，并将滴定的结果用空白试验校正，计算得SO3含量。
本发明提供了一种三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量的测定方法。包括如下步骤：
(1)精密称定三氧化硫三甲胺约0.1g，置预先精密加入0.1mol/L硫酸溶液10ml的碘量瓶中，加水20ml，密封，振摇使溶解；
(2)精密加入0.5mol/L氢氧化钾溶液10ml，摇匀，煮沸，用湿润的pH试纸检测至蒸汽不显碱性，放冷，加水50ml；
(3)加甲基红指示液5滴，用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液由黄色变为红色，并将滴定的结果用空白试验校正，计算得SO3含量。
本发明的有益效果为：
(1)三氧化硫三甲胺在水中溶解性较差，在热水及酸性溶剂中溶解性较好，样品置酸性溶剂中溶解可增大溶解度，且易于三氧化硫与水反应生成硫酸。为防止加热条件下三氧化硫溢出，选择酸性溶剂进行溶解，可有效地避免三氧化硫的损失；
(2)三甲胺沸点约2.75℃，且易溶于水，碱性条件下煮沸能使三甲胺沸出；从而避免了后续酸碱滴定时三甲胺的干扰；
(3)以酸滴定碱，与空白溶液的差值，即为三氧化硫生成的硫酸所消耗的碱的量，从而得出三氧化硫的量。
(4)本发明操作简便、线性好、重复性好、溶液稳定。
综上所述，本发明测定三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量，可有效地避免三氧化硫的损失，去除三甲胺对三氧化硫检测的干扰，且操作简便、线性好、重复性好、溶液稳定。
4、
附图说明
图1为实施例7线性试验中三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量测定的线性结果。
5、
具体实施方式
下面详细描述本发明的具体实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
试剂
0.1mol/L盐酸溶液的配制：取盐酸9ml，加水适量使成1000ml，摇匀。
0.5mol/L氢氧化钠溶液的配制：取氢氧化钠20g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀。
0.1mol/L硫酸溶液：取硫酸6.0ml，缓缓注入适量水中，边加边搅拌，冷却至室温，加水稀释至1000ml，摇匀。
盐酸滴定液(0.1mol/L)的配制：取盐酸9ml，加水适量使成1000ml，摇匀。
盐酸滴定液(0.1mol/L)的标化：取在270～300℃干燥至恒重的基准无水碳酸钠约0.15g，精密称定，加水50ml使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用本液滴定至溶液由绿色转变为紫红色时，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。每lml盐酸滴定液(0.lmol/L)相当于5.30mg的无水碳酸钠。根据本液的消耗量与无水碳酸钠的取用量，算出本液的浓度，即得。
硫酸滴定液(0.05mol/L)：取硫酸3.0ml，缓缓注入适量水中，边加边搅拌，冷却至室温，加水稀释至1000ml，摇匀。
硫酸滴定液(0.05mol/L)的标化：同盐酸滴定液的标化方法。
甲基红-溴甲酚绿指示液的配制：取0.1％甲基红的乙醇溶液20ml，加0.2％溴甲酚绿的乙醇溶液30ml，摇匀，即得。
实施例1三氧化硫含量测定
取三氧化硫三甲胺约0.5g，加水30ml，加盐酸10ml溶解，密封。滴加氯化钡试液40ml，有沉淀析出，放置约30分钟后煮沸2分钟，放冷，静置4小时。用定量滤纸过滤，用水洗涤至沉淀中无氯离子(用硝酸银试液检查)。将沉淀连同滤纸转移至800℃下灼烧至恒重的瓷坩埚中，灰化，800℃灼烧至恒重。按照公式(1)计算三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量。
式中：m2为灼烧后硫酸钡沉淀质量(g)；
m1为三氧化硫三甲胺称样量(g)；
80.06为三氧化硫三甲胺分子量；
233.39为硫酸钡分子量。
测得三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量约10.5％，含量偏低，沉淀洗涤过程中会有损失，且操作繁琐，耗时较长，此方法不适用。
实施例2三氧化硫含量测定
取三氧化硫三甲胺约0.1g，精密称定，置预先精密加入0.1mol/L盐酸溶液10ml的碘量瓶中，密封，摇匀，精密加入0.1mol/L氢氧化钠溶液25ml溶解，用三氯甲烷萃取3次，每次10ml，弃去有机相，用水洗涤分液漏斗3次，每次5ml，合并水相与洗液。加甲基红-溴甲酚绿指示液5滴，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液由绿色变为酒红色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于4.003mg的SO3。结果：三甲胺在水中溶解度大于三氯甲烷中溶解度，无法去除三甲胺干扰，空白滴定体积与样品滴定体积无差别，此方法不适用。
实施例3三氧化硫含量测定
取三氧化硫三甲胺约0.1g，精密称定，置预先精密加入0.1mol/L盐酸溶液10ml的碘量瓶中，加水20ml，密封，振摇使溶解，精密加入0.5mol/L氢氧化钠溶液10ml，摇匀，煮沸，用湿润的pH试纸检测至蒸汽不显碱性，放冷，加水50ml，加甲基红-溴甲酚绿指示液5滴，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液由绿色变为酒红色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于4.003mg的SO3。检测两批三氧化硫三甲胺样品(来源：Aldrich)，按照下述公式计算三氧化硫的含量。
式中：V1为空白消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)的体积(ml)；
V2为三氧化硫三甲胺消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)的体积(ml)；
F为盐酸滴定液(0.1mol/L)浓度值与其名义值之比；
M为每1ml盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于三氧化硫的量，即4.003mg；
W为三氧化硫三甲胺称样量(g)。
结果见下表1。
表1三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量结果
结果表明：本方法所测得的结果平行性好，测得结果与三氧化硫理论含量57.5％接近。
实施例4三氧化硫含量测定
采用实施例2的方法，对不同批次的三氧化硫三甲胺进行三氧化硫含量的测定。
结果显示，MKBK2211V批三氧化硫三甲胺的两份供试品中三氧化硫含量分别为56.60％和56.40％，平均值为56.50％。
实施例5三氧化硫含量测定
取三氧化硫三甲胺约0.1g，精密称定，置预先精密加入0.1mol/L盐酸溶液5ml的碘量瓶中，加水20ml，密封，振摇使溶解，精密加入0.5mol/L氢氧化钠溶液8ml，摇匀，煮沸，用湿润的pH试纸检测至蒸汽不显碱性，放冷，加水50ml，加甲基红-溴甲酚绿指示液5滴，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液由绿色变为酒红色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于4.003mg的SO3。按照下述公式计算三氧化硫的含量。
式中：V1为空白消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)的体积(ml)；
V2为三氧化硫三甲胺消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)的体积(ml)；
F为盐酸滴定液(0.1mol/L)浓度值与其名义值之比；
M为每1ml盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于三氧化硫的量，即4.003mg；
W为三氧化硫三甲胺称样量(g)。
检测MKCH1333批三氧化硫三甲胺样品，测得三氧化硫含量结果为56.83％。
实施例6三氧化硫含量测定
取三氧化硫三甲胺约0.1g，精密称定，置预先精密加入0.1mol/L硫酸溶液10ml的碘量瓶中，加水20ml，密封，振摇使溶解，精密加入0.5mol/L氢氧化钾溶液10ml，摇匀，煮沸，用湿润的pH试纸检测至蒸汽不显碱性，放冷，加水50ml，加甲基红指示液5滴，用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液由黄色变为红色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml硫酸滴定液(0.05mol/L)相当于4.003mg的SO3。按照下述公式计算三氧化硫的含量。
式中：V1为空白消耗硫酸滴定液(0.05mol/L)的体积(ml)；
V2为三氧化硫三甲胺消耗硫酸滴定液(0.05mol/L)的体积(ml)；
F为硫酸滴定液(0.05mol/L)浓度值与其名义值之比；
M为每1ml硫酸滴定液(0.05mol/L)相当于三氧化硫的量，即4.003mg；
W为三氧化硫三甲胺称样量(g)。
检测MKCH1333批三氧化硫三甲胺样品，测得三氧化硫含量结果为56.21％。
实施例7线性试验
取三氧化硫三甲胺0.06g、0.08g、0.1g、0.12g、0.14g各一份，精密称定，分别置预先精密加入0.1mol/L盐酸溶液10ml的碘量瓶中，加水20ml，密封，振摇使溶解，精密加入0.5mol/L氢氧化钠溶液10ml，摇匀，煮沸，用湿润的pH试纸检测至蒸汽不显碱性，放冷，加水50ml，加甲基红-溴甲酚绿指示液5滴，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液由绿色变为酒红色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于4.003mg的SO3。以实际消耗的盐酸滴定液(0.1mol/L)的体积对样品的称样量作曲线，并计算回归方程、相关系数及截距。结果表明：三氧化硫三甲胺在称样量为0.0618～0.1438g的范围内三氧化硫含量线性良好，具体结果见表2、图1。
表2三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量线性结果
称样量范围(g)
线性方程
相关系数
截距(％)
0.0618～0.1438
y＝136.14x+0.0428
0.9999
0.31
实施例8重复性试验
取三氧化硫三甲胺约0.1g，精密称定，共6份，分别置预先精密加入0.1mol/L盐酸溶液10ml的碘量瓶中，加水20ml，密封，振摇使溶解，精密加入0.5mol/L氢氧化钠溶液10ml，摇匀，煮沸，用湿润的pH试纸检测至蒸汽不显碱性，放冷，加水50ml，加甲基红-溴甲酚绿指示液5滴，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液由绿色变为酒红色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于4.003mg的SO3。分别计算三氧化硫含量并计算含量的相对标准偏差。结果表明：三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量测定精密度试验结果良好，具体结果见表3。
表3三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量测定精密度试验结果
序号
1
2
3
4
5
6
RSD(％)
含量(％)
56.72
56.38
56.65
56.41
56.53
56.25
0.32
实施例9溶液稳定性试验
取三氧化硫三甲胺约0.1g，精密称定，共5份，分别置预先精密加入0.1mol/L盐酸溶液10ml的碘量瓶中，加水20ml，密封，振摇使溶解，精密加入0.5mol/L氢氧化钠溶液10ml，摇匀，煮沸，用湿润的pH试纸检测至蒸汽不显碱性，放冷，加水50ml，与室温自然光下放置8小时，分别于0、2、4、6、8小时取一份，加甲基红-溴甲酚绿指示液5滴，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液由绿色变为酒红色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于4.003mg的SO3。分别计算三氧化硫含量并计算三氧化硫含量的变化值。结果表明：在室温自然光下三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量测定供试品溶液在8小时内稳定。具体结果见表4。
表4三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量测定供试品溶液稳定性试验结果
时间(小时)
0
2
4
6
8
最大变化值(％)
含量(％)
56.72
56.36
56.78
56.30
56.71
0.42
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