阅读说明：本技术 4取代-γ丁内酯的制备方法 (Preparation method of 4-substituted-gamma butyrolactone ) 是由 张翠燕 李恩民 赵国磊 于 2018-08-01 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物化学领域,涉及式Ⅰ所示的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备。<Image he="105" wi="138" file="470639DEST_PATH_IMAGE002.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention belongs to the field of pharmaceutical chemistry, and relates to preparation of (R) -4-propyl-dihydrofuran-2-ketone shown in a formula I.)

4取代-γ丁内酯的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及式Ⅰ所示的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺，是由比利时UCB公司研发的第三代抗癫痫药物，与上一代药物左乙拉西坦的化学结构和作用机制非常相似。FDA于2016年2月正式批准上市，并将其作为治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作、伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗药物。布瓦西坦是一种高选择性、高亲和性的第二代SV2A配体，通过与中枢突触囊泡蛋白2A（SV2A）结合影响突触功能，同时作为一种高亲和性的钠通道抑制剂，显著提高抗癫痫活性。由于其独特的抗癫痫机制、较好的药动学性质、安全、高效的临床效果成为最有前景的新型抗癫痫药物之一。

在制备布瓦西坦过程中，化合物(Ⅰ)的使用极为频繁，但此类化合物的制备方法较为困难，所需反应条件较为苛刻或者溶剂试剂危险性较大，本专利旨在公开一种反应条件温和，试剂选择常规的适合工业化的方法。

发明内容

本发明提供式Ⅰ所示的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮制备方法，以保证布瓦西坦终产品有关物质合格及工业化生产的实现。

本发明制备方法，包含以下步骤：

1.在有机溶剂中，富马酸二甲酯（Ⅱ）和硝基丙烷（Ⅲ）反应得到式（Ⅳ）化合物。

2.式（Ⅳ）化合物经过水解反应得到式（Ⅴ）化合物。

3.式（Ⅴ）化合物分别经过单酯化、催化加氢反应、拆分得到式（Ⅶ）化合物。

4.式（Ⅵ）化合物经过还原、酸化后成内酯得到式（Ⅰ）化合物。

本发明具有以下有益效果：第一，原料廉价易得，成本低，绿色环保，为工业化生产提供了条件；第二，操作简便，工艺稳定，产品纯度高，有利于工业化生产。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1本发明布瓦西坦中间体的制备方法：

（1）化合物Ⅳ的制备

将富马酸二甲酯Ⅱ（317 g，2.2mol）、DBU（340g ，2.2mol）、1.60L乙腈加至3L三口烧瓶中，开启搅拌，待其完全溶解后，将硝基丙烷Ⅲ（214 g，2.4mol）缓慢滴加至反应瓶中，搅拌30min。反应结束，旋除溶剂，将所得固体用500mL DCM溶解，分离萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液得375g粗品，经柱层析分离得252g淡黄色油状液体（淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯=6:1），收率为61.6%。¹H NMR δ(ppm):1.07 (t, 3H),2.15–2.27 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 7.11 (t, 1H)。

（2）化合物Ⅴ的制备

将化合物Ⅳ（252g，1.35mol）、乙醇(2L)加至5L三口烧瓶中，搅拌使其混合均匀，降温至0℃，将300mL 1N NaOH水溶液滴加至反应体系，滴加完毕，加热回流6h，TLC点板检测反应进程。反应结束，滴加1N HCl调节反应液PH至3~4，经EA萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液得192g无色油状液体，收率为90.0%。¹H NMR δ(ppm):1.12 (t, 3H),2.19–2.32 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 7.14 (t, 1H)。

（3）化合物Ⅵ的制备

将化合物Ⅴ（192g，1.21mol）、叔丁醇（2L）和Amberylst 15（13.3g）在室温下加至5L三口烧瓶中，搅拌使其混合均匀，加热回流8h。降至室温后，用200ml叔丁醇淋洗Amberylst 15树脂，滤液浓缩，得到黄色油状物，经柱层析分离得181g淡黄色油状液体（淋洗剂为二氯甲烷：甲醇=9:1），收率为70%。¹H NMR δ(ppm):1.09 (t, 3H),1.42(s,9H),2.23–2.32 (m,2H), 3.42 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 7.10 (t, 1H)。

（4）化合物Ⅶ的制备

将化合物Ⅵ（181g，0.84mol）溶于2L EtOH中，通N2置换空气5min，后加入10%Pd/C（10g），加入完毕，室温下通H2以开始反应，TLC点板监测反应进程。反应结束，抽滤除去Pd/C，得淡黄色透明滤液，旋除溶剂得172g淡黄色固体，收率为94.7%。

a) 将淡黄色固体（172g，0.80mol）溶于1.7 L甲醇中，搅拌加热使之完全溶解；

b) 将(S)-α-苯乙胺（107g，0.88mol）加至3L三口瓶中，搅拌溶解；

c) 将a)混合液滴加至b)混合液中，滴加完毕，冷却析晶5h，过滤得152g粗品。

将粗品溶于1.2L甲醇中加热回流30min，0-5℃冷却析晶5h，得到产物91g，，收率27％HPLC：光学纯度为98.3%。¹H NMR δ(ppm):0.91 (t, 3H), 1.30–1.42 (m, 2H), 1.45(s, 9H),1.47–1.69 (m, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.66–2.92 (m, 2H)。

（5）化合物Ⅰ的制备

将化合物Ⅶ（91g，0.27mol）溶于1N HCl中，用乙酸乙酯萃取、干燥。有机相浓缩后，再用无水THF溶解冷却至0℃，加入硼烷二甲硫醚（10M，30mL）室温下搅拌过夜，后加入1N盐酸淬灭反应，再加入100 mL的TFA，于50℃下搅拌12h。反应液中加入饱和氯化钠，用乙酸乙酯萃取。干燥，浓缩，残余物减压蒸馏得18g无色液体，收率52.0%。¹H NMR δ(ppm):0.94 (t,3H), 1.30–1.40 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 1H),2.15-2.21 (m, 1H), 2.52-2.65(m,2H), 3.93 (dd, 2H),4.42 (dd, 2H)。