阅读说明：本技术 一种4-氨甲基异恶唑的合成方法 (Synthesis method of 4-aminomethyl isoxazole ) 是由 王昭松 于 2018-07-12 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种4-氨甲基异恶唑的合成方法,通过N,N-二甲基甲酰胺、溴乙酸、三氯氧磷反应得到氟硼酸盐,再加入氟硼酸、盐酸羟胺得到异恶唑4-甲醛肟,最后通过铝汞齐的催化作用的到4-氨甲基异恶唑。本发明的优点在于：原材料合成难度低,提纯过程简单,合成方法还具有操作简单、高效,原料成本低的优点,这种合成路线有工艺简单方便、适合工厂放大生产的优点。(The invention discloses a synthesis method of 4-aminomethyl isoxazole, which comprises the steps of reacting N, N-dimethylformamide, bromoacetic acid and phosphorus oxychloride to obtain fluoborate, adding fluoboric acid and hydroxylamine hydrochloride to obtain isoxazole 4-formaldehyde oxime, and finally obtaining the 4-aminomethyl isoxazole under the catalytic action of aluminum amalgam. The invention has the advantages that: the raw material synthesis difficulty is low, the purification process is simple, the synthesis method also has the advantages of simple and efficient operation and low raw material cost, and the synthesis route has the advantages of simple and convenient process and suitability for industrial mass production.)

一种4-氨甲基异恶唑的合成方法

技术领域

本发明设计一种异恶唑类化合物的合成方法，具体的涉及一种4-氨甲基异恶唑的合成方法。

背景技术

4-氨甲基异恶唑作为一类重要的杂环化合物，异恶唑类化合物具有独特的化学结构和重要的药理活性，近年来引起了化学和药物化学研究者的广泛重视。4-氨甲基异恶唑作为一种小分子化合物，其是一种新的医药中间体，为新药研发筛选所用，具有难合成，难纯化的特点，一直没有找到很好的合成方法。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种具有合成难度低，提纯过程简单的4-氨甲基异恶唑的合成方法。

本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：一种4-氨甲基异恶唑的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将溴乙酸加入N,N-二甲基甲酰胺中并搅拌均匀，升温到60℃后滴加三氯氧磷；

(2)滴加三氯氧磷完成后升温到110℃并保持3小时后逐步降温到0℃；

(3)滴加50％氟硼酸的甲醇溶液，随后滴加异丙醇；

(4)室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用异丙醇洗，得到氟硼酸盐；

(5)将氟硼酸盐溶解在乙醇中并搅拌均匀，随后加入盐酸羟胺溶液；

(6)将混合溶液升温回流直至反应液澄清；

(7)减压浓缩干乙醇，残渣中加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取，合并萃取相，使用硫酸钠干燥、旋干；

(8)将上一步的残渣溶解在乙酸乙酯和石油醚的1:1混合液中，过短硅胶柱，浓缩后用乙酸乙酯/石油醚＝1/3的混合液打浆得到异恶唑4-甲醛肟；

(9)将铝汞齐加入乙醇和异恶唑4-甲醛肟溶液中，加热至60℃并保持2-4小时；

(10)将反应后的溶液冷却、加水，过滤，滤液用二氯甲烷萃取3-5次，萃取液干燥得到产品4-氨甲基异恶唑。

所述溴乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷、50％氟硼酸、甲醇、异丙醇的用量比为100g：333.5ml：200ml：500g：200ml：1000ml。

所述硼酸盐、乙醇、盐酸羟胺的用量比为1g：(5.317-5.714)ml：(0.385-0.392)g。

所述三氯氧磷时温度不高于90℃。

所述铝汞齐的制备方法如下，(1)将铝片和氯化汞加入甲醇中，随后加入蒸馏水；(2)搅拌下电吹风加热引发直到产生大量的气泡；(3)当光亮的铝片表面变成粗糙的表面时制备完成；(4)取出产品用乙醇清洗两次。

所述铝片与氯化汞的重量份比为1:10。

所述铝片、甲醇、蒸馏水的体积比为1:20:20。

所述氯化汞可替换为氯化亚汞。

本发明的优点在于：原材料合成难度低，提纯过程简单，合成方法还具有操作简单、高效，原料成本低的优点，这种合成路线有工艺简单方便、适合工厂放大生产的优点。

附图说明

图1为本发明的合成路径图；

图2为本发明的异恶唑4-甲醛肟的核磁图；

图3为本发明的4-氨甲基异恶唑的核磁图；

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：

实施器材：5L四口圆底烧瓶、配置机械搅拌、0-200度温度计、回流冷凝管、油浴锅、5L反应瓶、油浴锅、冷凝管、温度计、滴液漏斗、机械搅拌。

实施步骤：将N,N-二甲基甲酰胺(667ml)和溴乙酸(200g,1.44mol)，依次加入反应瓶，搅拌均匀后，升温到60度滴加三氯氧磷(400ml，4,28mol)，滴加过程控制温度不高于90度，滴加完升温至110度，反应3小时。降温到0度，滴加50％氟硼酸(1kg)的甲醇(400ml)溶液；随后，滴加异丙醇(2L)，滴加结束后，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用异丙醇洗，干燥得到黄色固体360g。冰水浴冷却下，将上一步的氟硼酸盐(350g，0.98mol)溶解在乙醇(2L)中，搅拌均匀后，滴加盐酸羟胺137g(1.96mol)的水(500ml)溶液，滴加结束后，升温回流3-5小时，反应液变澄清。减压浓缩干乙醇，残渣中加入水(1.5L)，乙酸乙酯萃取，合并萃取相，硫酸钠干燥、旋干，残渣溶解在2L(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)中，过短硅胶柱，浓缩后用500ml(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)打浆得到白色固体(异恶唑4-甲醛肟)70g。核磁H1NMR(300MHz，DMSO),δ11.94ppm(s，1H)；δ9.45ppm(s，1H)；δ8.87ppm(s，1H)；δ7.45ppm(s，1H)；将铝汞齐(铝片当量为底物3-10当量，5-7当量最佳)，加入乙醇和异恶唑4-甲醛肟，加热至60度，大量气泡产生，保持60度反应2-4h，冷却，加水，过滤，滤液用二氯甲烷萃取3-5次，，萃取液干燥，过柱得到产品收率30-50％。产品(4-氨甲基异恶唑)核磁H1NMR(300MHz，CDCl3),δ8.334ppm(s，1H)；δ8.272ppm(s，1H)；δ3.798ppm(s，2H)；δ1.3-1.8ppm(br，2H)。

实施例2：

实施器材：5L四口圆底烧瓶、配置机械搅拌、0-200度温度计、回流冷凝管、油浴锅、5L反应瓶、油浴锅、冷凝管、温度计、滴液漏斗、机械搅拌。

实施步骤：将N,N-二甲基甲酰胺(667ml)和溴乙酸(200g,1.44mol)，依次加入反应瓶，搅拌均匀后，升温到60度滴加三氯氧磷(400ml，4,28mol)，滴加过程控制温度不高于90度，滴加完升温至110度，反应3小时。降温到0度，滴加50％氟硼酸(1kg)的甲醇(400ml)溶液；随后，滴加异丙醇(2L)，滴加结束后，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用异丙醇洗，干燥得到黄色固体391g。冰水浴冷却下，将上一步的氟硼酸盐(390g，1.09mol)溶解在乙醇(2.18L)中，搅拌均匀后，滴加盐酸羟胺153g(2.12mol)的水(550ml)溶液，滴加结束后，升温回流3-5小时，反应液变澄清。减压浓缩干乙醇，残渣中加入水(1.5L)，乙酸乙酯萃取，合并萃取相，硫酸钠干燥、旋干，残渣溶解在2L(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)中，过短硅胶柱，浓缩后用500ml(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)打浆得到白色固体(异恶唑4-甲醛肟)85g。核磁H1NMR(300MHz，DMSO),δ11.94ppm(s，1H)；δ9.45ppm(s，1H)；δ8.87ppm(s，1H)；δ7.45ppm(s，1H)；将铝汞齐(铝片当量为底物3-10当量，5-7当量最佳)，加入乙醇和异恶唑4-甲醛肟，加热至60度，大量气泡产生，保持60度反应2-4h，冷却，加水，过滤，滤液用二氯甲烷萃取3-5次，，萃取液干燥，过柱得到产品收率30-50％。产品(4-氨甲基异恶唑)核磁H1NMR(300MHz，CDCl3),δ8.334ppm(s，1H)；δ8.272ppm(s，1H)；δ3.798ppm(s，2H)；δ1.3-1.8ppm(br，2H)。

实施例3：

实施器材：5L四口圆底烧瓶、配置机械搅拌、0-200度温度计、回流冷凝管、油浴锅、5L反应瓶、油浴锅、冷凝管、温度计、滴液漏斗、机械搅拌。

实施步骤：将N,N-二甲基甲酰胺(667ml)和溴乙酸(200g,1.44mol)，依次加入反应瓶，搅拌均匀后，升温到60度滴加三氯氧磷(400ml，4,28mol)，滴加过程控制温度不高于90度，滴加完升温至110度，反应3小时。降温到0度，滴加50％氟硼酸(1kg)的甲醇(400ml)溶液；随后，滴加异丙醇(2L)，滴加结束后，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用异丙醇洗，干燥得到黄色固体410g。冰水浴冷却下，将上一步的氟硼酸盐(410g，1.15mol)溶解在乙醇(2.18L)中，搅拌均匀后，滴加盐酸羟胺158g(2.29mol)的水(580ml)溶液，滴加结束后，升温回流3-5小时，反应液变澄清。减压浓缩干乙醇，残渣中加入水(1.5L)，乙酸乙酯萃取，合并萃取相，硫酸钠干燥、旋干，残渣溶解在2L(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)中，过短硅胶柱，浓缩后用500ml(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)打浆得到白色固体(异恶唑4-甲醛肟)91g。核磁H1NMR(300MHz，DMSO),δ11.94ppm(s，1H)；δ9.45ppm(s，1H)；δ8.87ppm(s，1H)；δ7.45ppm(s，1H)；将铝汞齐(铝片当量为底物3-10当量，5-7当量最佳)，加入乙醇和异恶唑4-甲醛肟，加热至60度，大量气泡产生，保持60度反应2-4h，冷却，加水，过滤，滤液用二氯甲烷萃取3-5次，，萃取液干燥，过柱得到产品收率30-50％。产品(4-氨甲基异恶唑)核磁H1NMR(300MHz，CDCl3),δ8.334ppm(s，1H)；δ8.272ppm(s，1H)；δ3.798ppm(s，2H)；δ1.3-1.8ppm(br，2H)。

铝汞齐的制备：

铝片(长宽比例约1cm*1cm)和氯化亚汞Hg2Cl2或者HgCl2(质量为1/10铝片的量)加入到甲醇(体积为20倍铝片的量)和水(体积为20倍铝片的量)的溶剂中，搅拌下电吹风加热引发，直到产生大量的气泡，同时光亮的铝片表面变成粗糙的表面。停止加热和搅拌，倾出液体，铝片用乙醇洗两次，洗液倾出，铝汞齐就制备完成了。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。