阅读说明：本技术 一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法 (Preparation method of parecoxib meta-isomer impurity ) 是由 彭锦安 黄生宏 李方林 于 2019-09-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物化学合成技术领域,具体涉及一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法,该方法是以5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸和3-溴苯磺胺为原料,在碳酸银和Pd催化剂作用下通过偶联反应生成N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺,然后再与丙酰氯进行酰化反应生成N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺。与现有技术相比,本发明的制备方法具有原料廉价易得,合成步骤简单,反应条件温和易于控制的优点,而且减少了副产物生成,大大提高了产物收率为,降低成本,整个工艺过程稳定,重现性好,适用于规模化生产。(The invention relates to the technical field of pharmaceutical chemistry synthesis, in particular to a preparation method of parecoxib meta-position isomeric impurities, which comprises the steps of taking 5-methyl-3-phenylisoxazole-4-carboxylic acid and 3-bromobenzenesulfonamide as raw materials, carrying out coupling reaction under the action of silver carbonate and a Pd catalyst to generate N- [3- (5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl) phenyl ] sulfonamide, and then carrying out acylation reaction with propionyl chloride to generate N- [ [3- (5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl) phenyl ] sulfonyl ] propionamide. Compared with the prior art, the preparation method has the advantages of cheap and easily-obtained raw materials, simple synthesis steps, mild reaction conditions and easy control, reduces the generation of byproducts, greatly improves the product yield, reduces the cost, has stable whole process and good reproducibility, and is suitable for large-scale production.)

一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法。

背景技术

帕瑞昔布(parecoxib)，化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺，化学结构式如(Ⅰ)所示。该药是Pharmacia公司研发的首个可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，2002年在英国上市。

目前，市面上所售帕瑞昔布在合成过程中普遍采用了磺化发生，不可避免会产生间位异构体，可能残留到帕瑞昔布终产品中，进而影响产品质量，其结构式如(Ⅱ)所示。

例如专利CN104557756A公开了一种帕瑞昔布间位异构杂质的合成方法，该方法是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化反应、胺化反应和丙酰化反应得到帕瑞昔布间位异构杂质。该方法的合成路线如下：

以上合成路线仍然采用了磺化反应，虽然在氯化锌作用下在间位磺化，但是仍然不可控制会发生对位磺化反应，不能保证异构体不产生，从而影响产物分离和鉴别。

此外，专利CN109134395A还公开了一种帕瑞昔布间位异构杂质的合成方法，该方法是以K-2和K-3为原料，经过环化反应、还原反应、重氮化、磺酰化、氨基取代反应及酰化反应生成帕瑞昔布间位异构杂质。该方法的合成路线如下：

该方法步骤繁琐，虽然保证了位置确定结构产物，但是使用了钯/碳催化氢化及重氮化等危险反应，从而导致存在成本高昂，安全因素不可控等缺点。

药品质量直接关系到患者的健康和生命安全，关乎着社会医疗安全问题，是药品安全性、有效性及稳定性的前提保证。杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质研究及控制是药品质量保证的关键要素之一。帕瑞昔布间位异构杂质是帕瑞昔布的同分异构体，在合成帕瑞昔布的过程中可能会产生该杂质。故，提供一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法用于帕瑞昔布工艺研究和质量控制有着重要的现实意义。

综上，设计安全简单、专一化的制备方法，以减少副产物生成，提高产物收率为，降低成本是帕瑞昔布间位异构杂质制备过程研究的关键，也是现有技术尚未能解决的技术难题。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的不足，而提供一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，该方法合成步骤简单，减少了副产物生成，大大提高了产物收率为，降低了成本。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

提供一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，所述帕瑞昔布间位异构杂质为N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺，该制备方法包括以下步骤：

S1)偶联反应：在惰性气体保护下，将等当量的5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸和3-溴苯磺胺溶解在第一溶剂中，加入碳酸银、三苯基膦和Pd催化剂，在第一温度下偶联生成N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺；

S2)丙酰化反应：N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺与丙酰氯溶解在第二溶剂中，在碱的作用下酰化生成N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺，即帕瑞昔布间位异构杂质。

具体合成路线如下所示：

上述技术方案中，步骤S1中，所述的第一溶剂为无水二甲基亚砜、无水N-甲基吡咯烷酮、无水N,N-二甲基丙烯基脲和无水N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种，且其加入体积(V)与5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸质量(M)之比为V：M＝5～15:1。

上述技术方案中，步骤S1中，加入碳酸银的物质的量(mol)与5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸物质的量(mol)之比为2～6:1。

上述技术方案中，步骤S1中，加入三苯基膦的物质的量(mol)与5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸物质的量(mol)之比为0.5～1:1。

上述技术方案中，步骤S1中，所述Pd催化剂为氯化钯、二(乙酰丙酮)钯(II)、醋酸钯和三氟乙酸钯中的任意一种，且其加入的物质的量(mol)与5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸物质的量(mol)之比为0.05～0.3:1。

上述技术方案中，步骤S1中，所述第一温度为130～180℃。

上述技术方案中，步骤S2中，所述N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺与丙酰氯的物质的量(mol)之比为0.8～1.0:1。

上述技术方案中，步骤S2中，所述第二溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮和乙腈中的任意一种，且其加入体积(V)与N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺的质量(M)之比为V：M＝5～15:1。

上述技术方案中，步骤S2中，所述碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的任意一种，且加入的碱的物质的量(mol)与N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺的物质的量(mol)之比为1.0～3.0:1。

本明的有益效果：

本发明的一种帕瑞昔布间位异构杂质的制备方法，是以5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸和3-溴苯磺胺为原料，在碳酸银和Pd催化剂作用下通过偶联反应生成N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺，然后再与丙酰氯进行酰化反应生成N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺，即帕瑞昔布间位异构杂质。与现有技术相比，该制备方法具有原料廉价易得，合成步骤简单，反应条件温和易于控制的优点，而且减少了副产物生成，大大提高了产物收率为，降低成本；整个工艺过程稳定，重现性好，适用于规模化生产，具有非常好的产业化应用前景。

附图说明

图1为实施例1的N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺的MS谱图。

图2为实施例1的N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺的¹HNMR谱图。

图3为实施例1的N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺的MS谱图。

图4为实施例1的N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺的¹HNMR谱图。

图5为实施例1的N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺的HPLC谱图。

具体实施方式

结合以下实施例对本发明作进一步描述。

实施例1：

本实施例的帕瑞昔布间位异构杂质N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺的制备方法如下：

步骤S1、N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺的制备：

往100mL三口瓶中加入5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸(2.03g，10mmol，1.0eq)、3-溴苯磺胺(2.36g，10mmol，1.0eq)、碳酸银(6.89g，25mmol，2.5eq)、三苯基膦(1.57g，6mmol，0.6eq)、二(乙酰丙酮)钯(II)(609mg，2mmol，0.2eq)和无水N-甲基吡咯烷酮(16mL)，然后用氮气置换3次，升温至160℃反应24小时，降至室温，加入水(30mL)及乙酸乙酯(50mL)，搅拌10分钟，用硅藻土过滤，分液，水相再用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，合并有机相，依次用饱和食盐水和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后经硅胶柱层析分离得到N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺2.65g，收率为84.4％。

N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺的MS谱图和¹HNMR谱图分别如图1和图2所示，测试条件如下：

MS(m/z)：315.1(M+H)⁺，337.1(M+Na)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ7.84(d,J＝12Hz,1H),7.71(t,1H),7.61(s,1H),7.37-7.47(m,8H),2.47(s,3H)。

步骤S2、N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺的制备：

往100mL单口瓶中加入步骤S1得到的N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺(2.20g，7mmol，1.0eq)，三乙胺(848mg，8.4mmol，1.2eq)和二氯甲烷(25mL)，然后置于冰水浴中缓慢滴加丙酰氯(712mg，7.7mmol，1.1eq)，滴加完毕后，恢复室温搅拌5小时，加入50mL二氯甲烷，水洗3次，减压浓缩，残余物纯化得N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺2.46g，收率为94.9％。

N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺的MS谱图和¹HNMR谱图分别如图3和图4所示，测试条件如下：

MS(m/z)：371.1(M+H)⁺，393.1(M+Na)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ12.10(s,1H),7.90(d,J＝12.0Hz，1H),7.74(s,1H),7.67(t,1H),7.34-7.54(m,6H),2.15-2.22(q,2H),0.9(t,3H)。

对上述制备得到的N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺进行HPLC检测，HPLC谱图如图5所示，测试条件如下：

色谱柱：Inert Sustain C18 4.6×250mm,5μm

流动相：

A：甲醇；B：0.1％的磷酸水溶液

流动相比例：A:B＝80:20

柱温：35℃

检测波长：254nm

流速：1.0mL/min

时间：21.00min。

实施例2：

本实施例的帕瑞昔布间位异构杂质N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺的制备方法主要与实施例1的相同，不同之处在于，该方法具体如下：

步骤S1、N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺的制备：

往100mL三口瓶中加入5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸(2.03g，10mmol，1.0eq)、3-溴苯磺胺(2.36g，10mmol，1.0eq)、碳酸银(5.52g，20mmol，2.0eq)、三苯基膦(1.31g，5mmol，0.5eq)、氯化钯(89mg，0.5mmol，0.05eq)和无水N,N-二甲基丙烯基脲(10mL)，然后用氮气置换3次，升温至130℃反应24小时，降至室温，加入水(30mL)及乙酸乙酯(50mL)，搅拌10分钟，用硅藻土过滤，分液，水相再用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，合并有机相，依次用饱和食盐水和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后经硅胶柱层析分离得到N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺2.47g，收率为78.7％。

步骤S2、N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺的制备：

往100mL单口瓶中加入步骤S1得到的N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺(2.20g，7mmol，1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(903mg，7mmol，1.0eq)和四氢呋喃(11mL)，然后置于冰水浴中缓慢滴加丙酰氯(648mg，7mmol，1.0eq)，滴加完毕后，恢复室温搅拌5小时，加入50mL二氯甲烷，水洗3次，减压浓缩，残余物纯化得N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺2.43g，收率为93.7％。

对上述制备得到的N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺进行HPLC检测，测试条件与实施例1相同。

实施例3：

本实施例的帕瑞昔布间位异构杂质N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺的制备方法主要与实施例1的相同，不同之处在于，该方法具体如下：

步骤S1、N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺的制备：

往100mL三口瓶中加入5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸(2.03g，10mmol，1.0eq)、3-溴苯磺胺(2.36g，10mmol，1.0eq)、碳酸银(11.03g，40mmol，4.0eq)、三苯基膦(2.10g，8mmol，0.8eq)、三氟乙酸钯(665mg，2mmol，0.2eq)和无水N,N-二甲基乙酰胺(20mL)，然后用氮气置换3次，升温至160℃反应24小时，降至室温，加入水(30mL)及乙酸乙酯(50mL)，搅拌10分钟，用硅藻土过滤，分液，水相再用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，合并有机相，依次用饱和食盐水和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后经硅胶柱层析分离得到N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺2.61g，收率为83.1％。

步骤S2、N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺的制备：

往100mL单口瓶中加入步骤S1得到的N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺(2.20g，7mmol，1.0eq)，碳酸钾(1.93g，14mmol，2.0eq)和乙腈(22mL)，然后置于冰水浴中缓慢滴加丙酰氯(712mg，7.7mmol，1.1eq)，滴加完毕后，恢复室温搅拌5小时，加入50mL二氯甲烷，水洗3次，减压浓缩，残余物纯化得N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺2.44g，收率为94.1％。

对上述制备得到的N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺进行HPLC检测，测试条件与实施例1相同。

实施例4：

本实施例的帕瑞昔布间位异构杂质N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺的制备方法主要与实施例1的相同，不同之处在于，该方法具体如下：

步骤S1、N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺的制备：

往100mL三口瓶中加入5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸(2.03g，10mmol，1.0eq)、3-溴苯磺胺(2.36g，10mmol，1.0eq)、碳酸银(16.54g，60mmol，6.0eq)、三苯基膦(2.62g，10mmol，1.0eq)、醋酸钯(674mg，3mmol，0.3eq)和无水二甲基亚砜(30mL)，然后用氮气置换3次，升温至180℃反应24小时，降至室温，加入水(30mL)及乙酸乙酯(50mL)，搅拌10分钟，用硅藻土过滤，分液，水相再用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，合并有机相，依次用饱和食盐水和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后经硅胶柱层析分离得到N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺2.65g，收率为84.4％，HPLC纯度为98.1％。

步骤S2、N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺的制备：

往100mL单口瓶中加入步骤S1得到的N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺(2.20g，7mmol，1.0eq)，吡啶(1.66g，21mmol，3.0eq)和乙酸乙酯(25mL)，然后置于冰水浴中缓慢滴加丙酰氯(810mg，8.75mmol，1.25eq)，滴加完毕后，恢复室温搅拌5小时，加入50mL二氯甲烷，水洗3次，减压浓缩，残余物纯化得N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺2.50g，收率为96.4％。

对上述制备得到的N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺进行HPLC检测，测试条件与实施例1相同。

本实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。