一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
阅读说明：本技术 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 (Synthesis method of parecoxib sodium impurity ) 是由 明方永 邹海华 周先国 胡燕英 王刚 欧阳青东 于 2021-08-06 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法,帕瑞昔布钠杂质为3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺,合成过程包括以下步骤：1)以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料,在硝化剂的作用下发生硝化反应,得中间体I；2)以中间体I在氯磺酸的作用下发生磺酰化反应,再与氨水发生酰胺化反应,得中间体II；3)以中间体II在还原剂a作用下发生硝基还原反应,得中间体III；4)以中间体III与亚硝酸钠发生重氮化反应,再加入还原剂b发生重氮还原反应,即得3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺。本发明制备得到高纯度的帕瑞昔布钠杂质,可作为帕瑞昔布钠研究及成品检测中的对照品,为控制帕瑞昔布钠药品的质量提供有力的保障,适用于药品质量研究。(The invention discloses a synthesis method of parecoxib sodium impurity, wherein the parecoxib sodium impurity is 3- (5-methyl-4-phenylisoxazol-3-yl) benzenesulfonamide, and the synthesis process comprises the following steps: 1) taking 5-methyl-3, 4-diphenyl isoxazole as a raw material, and carrying out nitration reaction under the action of a nitrating agent to obtain an intermediate I; 2) the intermediate I is subjected to sulfonylation reaction under the action of chlorosulfonic acid and then subjected to amidation reaction with ammonia water to obtain an intermediate II; 3) carrying out nitro reduction reaction on the intermediate II under the action of a reducing agent a to obtain an intermediate III; 4) and carrying out diazotization reaction on the intermediate III and sodium nitrite, and then adding a reducing agent b to carry out diazotization reduction reaction, thus obtaining the 3- (5-methyl-4-phenylisoxazol-3-yl) benzenesulfonamide. The parecoxib sodium impurity with high purity prepared by the method can be used as a reference substance in parecoxib sodium research and finished product detection, provides powerful guarantee for controlling the quality of parecoxib sodium medicines, and is suitable for medicine quality research.)
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体是指一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法。
背景技术
帕瑞昔布钠(Parecoxib Sodium)是辉瑞和法玛西亚公司联合开发的用于手术后疼痛的短期治疗，是临床多模式镇痛的基础用药之一。帕瑞昔布钠具有镇痛效果好、起效迅速、作用持久、能有效抑制痛觉超敏，胃肠安全性高、不影响血小板功能、不会额外增加心血管风险等特点；自上市以来，先后被国内外权威指南推荐广泛用于普通外科、妇科、骨科、口腔科等多个科室术后疼痛的治疗。化学名为：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐， 2002年注射用帕瑞昔布钠在欧洲首次上市，目前已在德国、法国、英国等至少 15个国家上市。2008年5月，注射用帕瑞昔布钠(商品名：特耐)在我国上市，2017年列入国家医保乙类品种。
现有技术中帕瑞昔布钠杂质：3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺的合成方法不多，主要有如下几个方法：
郭彦飞等在中国专利CN108047155中报道了以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，通过磺化、氨解而得到目标物，此方法在磺化时存在位置异构体竞争性反应，需要通过制备液相纯化，收率低。
刘超等在中国专利CN108675969中报道了以1-苯基-1,2-丙二酮为原料，通过环化、磺化、氨解、溴代、偶联后得到目标产物，此方法反应路线长、步骤多，纯化困难，使用到硅钨酸、四(三苯基膦)钯等不易得、昂贵的试剂。
李剑峰等在中国专利CN109134395中报道了以间硝基苯甲醛为原料，通过肟化、氯代、环合、还原、重氮化磺化、氨解而得到目标产物，此方法反应路线长，使用到氢气、二氧化硫、氨气等危险性气体。
因此，提供一种反应步骤短、收率高、操作安全的方法来合成帕瑞昔布钠杂质3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺，对于帕瑞昔布钠的质量研究具有重大意义，对于帕瑞昔布钠临床用药安全提供重要的指导意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应步骤短、收率高、操作安全的帕瑞昔布钠杂质的合成方法。
本发明通过下述技术方案实现：一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，所述帕瑞昔布钠杂质为3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺，其具体合成过程包括以下步骤：
(1)以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，在硝化剂的作用下发生硝化反应，得中间体I；
(2)以中间体I在氯磺酸的作用下发生磺酰化反应，再与氨水发生酰胺化反应，得中间体II；
(3)以中间体II在还原剂a作用下发生硝基还原反应，得中间体III；
(4)以中间体III与亚硝酸钠发生重氮化反应，再加入还原剂b发生重氮还原反应，即得目的产物3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺。
其具体合成线路如下：
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(1)中的硝化剂为硝酸或硝酸与硫酸的混酸；所述原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与硝化剂的摩尔比为1：1～1.5；所述硝化反应温度为10～50℃；所述硝化反应时间为1～2h。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(1)中的硝化剂为硝酸与硫酸的混酸；所述原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与硝化剂的摩尔比为1： 1.01；所述硝化反应温度为20～30℃。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(2)中，所述中间体I 与氯磺酸的重量比为1:5～20；所述磺酰化反应的溶剂为无溶剂或二氯甲烷，所述磺酰化反应温度为25～100℃，所述磺酰化反应时间为12h。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(2)中，所述中间体I 与氨水的质量体积比为1:20～40g/ml；所述酰胺化反应温度为10～40℃；所述酰胺化反应时间为1～2h。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(2)中，所述中间体I 与氯磺酸的重量比为1:10；所述磺酰化反应的溶剂为无溶剂，所述磺酰化反应温度为90℃；所述中间体I与氨水的质量体积比为1:30g/ml；所述酰胺化反应温度为20～30℃。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(3)中的还原剂a为锌粉、铁粉、钯碳中的至少一种；所述硝基还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、甲醇溶液、乙醇溶液中的至少一种。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(3)中的还原剂a为锌粉；所述硝基还原反应的溶剂为乙醇溶液，所述乙醇溶液由乙醇和水按体积比1：1配制而成。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(4)中，所述中间体 III与亚硝酸钠的摩尔比为1：1～1.5；所述重氮化反应温度为-10～10℃；所述重氮化反应时间为0.5～1h；所述还原剂b为次磷酸；所述中间体III与还原剂b 的质量体积比为1:10～50g/mL；所述重氮还原反应温度为20～30℃；所述重氮还原反应时间为0.5～2h。
为更好的实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(4)中，所述中间体 III与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.3；所述重氮化反应温度为-10℃；所述重氮化反应时间为0.5h；所述中间体III与次磷酸的质量体积比为1：50g/mL；所述重氮还原反应时间为0.5。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
(1)本发明通过自行设计的新颖合成路线，缩减了反应步骤，同时也规避了不易得、昂贵的试剂的使用，避免了危险性气体的使用，使工艺操作更安全；
(2)本发明提供的帕瑞昔布钠杂质3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺的合成方法，其原料易得、反应条件温和、反应步骤短、产品质量可控、纯度高、工艺安全；
(3)本发明制备得到高纯度的帕瑞昔布钠杂质，可作为帕瑞昔布钠研究及成品检测中的对照品，为控制帕瑞昔布钠药品的质量提供有力的保障，适用于药品质量研究。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其他特征、目的和优点将会变得更为明显：
图1为本发明中帕瑞昔布钠杂质3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺的氢谱；
图2为本发明中帕瑞昔布钠杂质3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺的LC-MS图谱(a)；
图3为本发明中帕瑞昔布钠杂质3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺的LC-MS图谱(b)；
图4为本发明中帕瑞昔布钠杂质3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺的HPLC图谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、工艺条件及优点作用更加清楚明白，结合以下实施实例，对本发明作进一步详细说明，但本发明的实施方式不限于此，在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内，此处所描述的具体实施实例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种帕瑞昔布钠杂质3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺的合成过程，合成路线如下：
具体合成步骤如下：
(1)以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，在硝化剂的作用下发生硝化反应，得中间体I；
(2)以中间体I在氯磺酸的作用下发生磺酰化反应，再与氨水发生酰胺化反应，得中间体II；
(3)以中间体II在还原剂a作用下发生硝基还原反应，得中间体III；
(4)以中间体III与亚硝酸钠发生重氮化反应，再加入还原剂b发生重氮还原反应，即得目的产物3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺。
其中，本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1：
本实施例提供了一种帕瑞昔布钠杂质3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺的具体合成过程，如下：
(1)制备中间体I
将原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑5g、二氯甲烷20ml加入反应瓶中，降温至0℃，缓慢加入硝酸3g(1.5eq)，加毕，室温反应4h。反应结束，往反应液中加水50g，过滤得固体，用乙醇重结晶，干燥得固体4.2g(中间体I)，收率70.5％。
(2)制备中间体II
将中间体I 4.5g 3g、氯磺酸45g30g加入反应瓶中，升温至90℃反应12h。反应结束，将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用水洗涤两次。往有机相中加入氨水150ml，室温搅拌1h。反应完毕，减压浓缩除去乙酸乙酯，过滤，得固体，用无水乙醇重结晶，干燥得固体4.6g(中间体II)，收率79.7％。
(3)制备中间体III
将中间体II 4.5g、2.8g铁粉、5.03g氯化铵、30ml乙醇和30ml水加入反应瓶中，升温至60℃搅拌反应1.5h。反应结束，过滤，滤液中加入10倍水，减压浓缩除去乙醇，浓缩物过滤，干燥得固体3.16g(中间体III)，收率76.70％。
(4)制备目的产物
将中间体III3.16g、盐酸79g加入反应瓶中，在室温下搅拌20分钟，降温至-10℃。在另一反应瓶中加入亚硝酸钠0.87g、水158ml，搅拌溶解，降温至 -10℃，滴加上述式(Ⅳ)化合物的盐酸溶液，滴加完毕，在-10℃下搅拌30min。加入次磷酸158ml，升至室温，搅拌30min。加入水158ml和乙酸乙酯158ml，分液。水相用乙酸乙酯萃两次，合并有机相。有机相用水洗两次，减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化得固体2.35g(目的产物)，收率77.9％(HPLC纯度 92.89％)。
制备得到的目的产物3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺的氢、LC-MS 图谱、HPLC图谱，如图1～4所示。
实施例2：
本实施例在上述实施例的基础上，调整了分组分量和分组选择，提供另一种帕瑞昔布钠杂质3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺的具体合成过程，如下：
(1)制备中间体I
将原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑5g、硫酸15g加入反应瓶中，降温至0℃，缓慢滴加硝酸2g(1.01eq)，滴加完毕室温反应1～2h。反应完毕后淬灭于50g 水中，过滤得固体，用无水乙醇重结晶，干燥得固体4.5g(中间体I)，收率 75.5％。
(2)制备中间体II
将中间体I 4.5g 3g、氯磺酸45g30g加入反应瓶中，升温至90℃反应12h。反应结束，将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用水洗涤两次。往有机相中加入氨水150ml，室温搅拌1h。反应完毕，减压浓缩除去乙酸乙酯，过滤，得固体，用无水乙醇重结晶，干燥得固体4.6g(中间体II)，收率79.7％。
(3)制备中间体III
将中间体II4.5g、3.2g锌粉、5.03g氯化铵、30ml乙醇和30ml水加入反应瓶中，升温至60℃搅拌反应1.5h。反应结束，过滤，滤液中加入10倍水，减压浓缩除去乙醇，浓缩物过滤，干燥得固体3.34g(中间体III)，收率81.0％。
(4)制备目的产物
将中间体III3.16g、盐酸79g加入反应瓶中，在室温下搅拌20分钟，降温至-10℃。在另一反应瓶中加入亚硝酸钠0.87g、水158ml，搅拌溶解，降温至 -10℃，滴加上述式(Ⅳ)化合物的盐酸溶液，滴加完毕，在-10℃下搅拌30min。加入次磷酸158ml，升至室温，搅拌30min。加入水158ml和乙酸乙酯158ml，分液。水相用乙酸乙酯萃两次，合并有机相。有机相用水洗两次，减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化得固体2.35g(目的产物)，收率77.9％(HPLC纯度 92.89％)。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
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