阅读说明：本技术 一种无外源碱Suzuki反应制备醇的方法 (Method for preparing alcohol by Suzuki reaction without exogenous base ) 是由 陆晓雨 李劲松 周海嫔 于 2019-10-19 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机合成技术领域。具体涉及一种醇类化合物的制备方法。本发明针对三元环氧的Suzuki类型开环偶联反应制备醇类化合物存在的一些缺点,如底物类型受限、反应需要加入过量的碱性很强的叔丁醇锂等问题,提供了一种高效、便捷的无需使用外源碱、官能团兼容性优越的Suzuki反应制备醇类化合物的合成方法。以环氧化合物和芳基硼酸为原料,在镍催化剂、配体条件下,与溶剂反应,得到醇类化合物。采用本发明方法合成醇类化合物反应条件温和,避免使用外源碱、且产率较高、副反应少、操作便捷、底物类型广泛。同时本反应体系加料方便、原料易制备、官能团兼容性好,为醇类化合物的合成提供了高效实用、经济的合成方法。(The invention belongs to the technical field of organic synthesis. In particular to a preparation method of alcohol compounds. The invention provides a high-efficiency, convenient and fast synthetic method for preparing alcohol compounds through Suzuki reaction, which does not need to use exogenous alkali and has excellent functional group compatibility, aiming at the problems that the preparation of alcohol compounds through the Suzuki type ring-opening coupling reaction of ternary epoxy has some defects, such as limited substrate types, excessive lithium tert-butoxide with strong alkalinity needed in the reaction and the like. Epoxy compounds and aryl boric acid are used as raw materials and react with a solvent under the conditions of a nickel catalyst and a ligand to obtain the alcohol compounds. The method for synthesizing the alcohol compound has mild reaction conditions, avoids using exogenous alkali, and has the advantages of high yield, less side reactions, convenient operation and wide substrate types. Meanwhile, the reaction system is convenient to feed, raw materials are easy to prepare, functional groups are good in compatibility, and a high-efficiency, practical and economical synthesis method is provided for synthesis of alcohol compounds.)

一种无外源碱Suzuki反应制备醇的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域。具体涉及一种醇类化合物的制备方法。

背景技术

过渡金属催化的Suzuki反应在有机和药物合成中占有着重要的地位，为大量的活性及药物分子提供了合成方法，因此Suzuki反应获得了2010年的诺贝尔奖。而几乎所有的Suzuki反应都需要加入化学当量的外源碱，这就造成了其合成的浪费及官能团兼容性查的问题。

醇类化合物是重要的有机结构，广泛存在于各类活性分子中。因此醇类化合物的合成一直是研究的重点。三元环氧化合物可以和亲核试剂发生亲核、开环反应得到醇类化合物。因此三元环氧化合物是醇类化合物的重要合成子。结合Suzuki反应在有机合成中的价值，研究过渡金属催化三元环氧的Suzuki类型开环偶联反应，合成醇类化合物有着重要的合成和应用价值。

目前，过渡金属催化三元环氧的Suzuki类型开环偶联反应仅有一例报道， Fu教授课题组在2010年报道了铜催化芳基硼和三元环氧的开环偶联制备醇的方法(Chem.Commun.，2015，51，2388)。该反应在底物类型上有很大的限制；环氧底物只适用与末端环氧，有机硼酯底物只适用于芳基硼。另一方面，该反应需要加入过量的叔丁醇锂作为外源碱。叔丁醇锂价格贵，碱性强，造成了合成费用大，官能团兼容性差等问题。

鉴于上述过渡铜催化三元环氧和芳基硼化合物存在底物类型受限，反应需要加入过量的碱性很强的叔丁醇锂。这就带来合成费用大、试剂浪费、官能团兼容性查等问题。发展新型的过渡金属催化无需加入外源碱的三元环氧Suzuki 类型开环偶联反应合成醇类化合物，有着很大的应用价值。

鉴于目前三元环氧的Suzuki类型开环偶联反应制备醇类化合物存在的一些缺点。本专利报道了一种镍催化无需加入外源碱的三元环氧Suzuki类型开环偶联反应，制备醇类化合物的方法。该方法底物类型广泛，官能团兼容性好，无需外源碱的使用。

发明内容

本发明针对三元环氧的Suzuki类型开环偶联反应制备醇类化合物存在的一些缺点，如底物类型受限、反应需要加入过量的碱性很强的叔丁醇锂等问题，提供了一种高效、便捷的无需使用外源碱、官能团兼容性优越的Suzuki反应制备醇类化合物的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种无外源碱Suzuki反应制备醇的方法，其特征在于：以环氧化合物和芳基硼酸为原料，在镍催化剂、配体条件下，与溶剂中按下述反应式进行反应，得到醇类化合物：

其中R₁、R₂为多种类型的取代基；Ar为芳基；R为芳基或者烯基；

所述镍催化剂溴化镍(II)乙二醇二甲醚；

所述配体为4，4′-二叔丁基-2，2′-二吡啶；

所述溶剂为乙醇；

优选地，所述硼酸的物质的量为环氧化合物的物质的量的2倍。

优选地，所述催化剂的物质的量为环氧化合物的物质的量的10％。

优选地，所述配体的物质的量为环氧化合物的物质的量的12％。

优选地，所述碘化钠的物质的量为环氧化合物的物质的量的50％。

优选地，所述反应温度为70℃，反应时间为12h。

相比于现有三元环氧Suzuki反应制备醇类化合物的方法，采用本发明方法合成醇类化合物反应条件温和，避免使用外源碱、且产率较高、副反应少、操作便捷、底物类型广泛。同时本反应体系加料方便、原料易制备、官能团兼容性好，为醇类化合物的合成提供了高效实用、经济的合成方法。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明：

实施例1

该实施例的反应如下所示：

(1)在空气下，溴化镍(II)(10mol％)，4，4′-二叔丁基-2，2′联吡啶(12 mol％)，碘化钠(50mol％)加入到一个带支管、含有磁子的密封反应管中，反应管抽冲氩气三次。在氩气保护下，向反应管中加入0.8mL乙醇，接着在氩气保护下依次加入苯硼酸(0.5mmol)和环氧环己烷(0.25mmol)到反应液中，塞紧活塞，置于70℃油浴锅中搅拌反应12小时。

(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过滤掉固体残渣后，保留有机相。旋干有机相中的溶剂，得到粗产物，然后用硅胶柱纯化粗产物。分离收率为85％，产物纯度100％

实施例2

该实施例的反应式如下所示：

(1)在空气下，溴化镍(II)(10mol％)，4，4′-二叔丁基-2，2′联吡啶(12 mol％)，碘化钠(50mol％)加入到一个带支管、含有磁子的密封反应管中，反应管抽冲氩气三次。在氩气保护下，向反应管中加入0.8mL乙醇，接着在氩气保护下依次加入3-乙酰基苯硼酸(0.5mmol)和环氧环己烷(0.25mmol) 到反应液中，塞紧活塞，置于70℃油浴锅中搅拌反应12小时。

(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过滤掉固体残渣后，保留有机相。旋干有机相中的溶剂，得到粗产物，然后用硅胶柱纯化粗产物。分离收率为81％，产物纯度100％

实施例3

该实施例的反应式如下所示：

(1)在空气下，溴化镍(II)(10mol％)，4，4′-二叔丁基-2，2′联吡啶(12 mol％)，碘化钠(50mol％)加入到一个带支管、含有磁子的密封反应管中，反应管抽冲氩气三次。在氩气保护下，向反应管中加入0.8mL乙醇，接着在氩气保护下依次加入3-甲氧羰基苯硼酸(0.5mmol)和环氧环己烷(0.25mmol) 到反应液中，塞紧活塞，置于70℃油浴锅中搅拌反应12小时。

(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过滤掉固体残渣后，保留有机相。旋干有机相中的溶剂，得到粗产物，然后用硅胶柱纯化粗产物。分离收率为80％，产物纯度100％

实施例4

该实施例的反应式如下所示：

(1)在空气下，溴化镍(II)(10mol％)，4，4′-二叔丁基-2，2′联吡啶(12 mol％)，碘化钠(50mol％)加入到一个带支管、含有磁子的密封反应管中，反应管抽冲氩气三次。在氩气保护下，向反应管中加入0.8mL乙醇，接着在氩气保护下依次加入苯乙烯基硼酸(0.5mmol)和环氧环己烷(0.25mmol)到反应液中，塞紧活塞，置于70℃油浴锅中搅拌反应12小时。

(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过滤掉固体残渣后，保留有机相。旋干有机相中的溶剂，得到粗产物，然后用硅胶柱纯化粗产物。分离收率为80％，产物纯度100％

以此方法制备的各类非天然氨基酸如下表所示：

以上已将本发明做一详细说明，以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

附图说明

附图1、2为合成的醇(1)的核磁共振谱图。