一种茚达特罗乙酸盐的制备方法
阅读说明：本技术 一种茚达特罗乙酸盐的制备方法 (Preparation method of indacaterol acetate ) 是由 俞雄 戴德明 张袁伟 于 2019-09-12 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种茚达特罗乙酸盐的制备方法,其制备工艺简洁,三废排放量小,制备成本低、收率及产品纯度均较高,有利于大规模商业化生产,具有较高的经济价值,所得到的目标产物的晶型与文献报道一致,该晶型以其X射线衍射图特征吸收峰表征。(The invention provides a preparation method of indacaterol acetate, which has the advantages of simple preparation process, small three-waste discharge amount, low preparation cost, high yield and high product purity, is beneficial to large-scale commercial production, and has high economic value, the crystal form of the obtained target product is consistent with the report of a document, and the crystal form is characterized by an X-ray diffraction pattern characteristic absorption peak.)
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种茚达特罗乙酸盐的制备方法。
背景技术
茚达特罗乙酸盐，系统命名为：(R)-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐，分子式：C26H32N2O5，分子量：452.55，CAS号：1000160-96-2，结构式如下所示：
茚达特罗乙酸盐是一种长效β2受体激动剂，适用于慢性阻塞性肺病(COPD)患者，目前正处于临床三期阶段。2019年5月，诺华宣布其吸入型联合治疗药物QMF149(主要成分醋酸茚达特罗和糠酸莫米松)的III期QUARTZ研究，在哮喘控制不佳的患者中已经达到主要和关键次要终点。与吸入型皮质类固醇(ICS)相比，每日一次的固定剂量显示出肺功能和哮喘控制的显著改善。
现有技术中已经提供了一些可以获得茚达特罗乙酸盐的方法，在这些方法中使用了醇类溶剂。然而茚达特罗碱在异丙醇中或其他醇类溶剂中溶解度非常差，80℃时茚达特罗碱和乙酸在异丙醇只有非常短的变澄清过程，而进一步的放大实验发现，茚达特罗碱在80℃未完全溶解时已经有茚达特罗乙酸盐晶体析出，而在更低温度时，这一现象更加明显，这样产物中容易包夹茚达特罗碱，给后续的质控和制剂工作造成了很大的困难。
茚达特罗碱在常规溶剂中的溶解度非常小，即使向通常用的酯类和醚类溶剂以及丙酮、乙腈等溶剂中加入乙酸也无法溶解茚达特罗碱；若单独使用醇类作为溶剂，则茚达特罗碱在其中几乎不溶解。若向醇类溶剂中加入适量乙酸后，茚达特罗碱的溶解度会略有增大，但此时溶解所需的溶剂量很大、所需的溶解温度也很高，对反应条件要求过高。例如，使用甲醇需要20倍体积加热到60℃，乙醇需要40倍体积加热到70℃，异丙醇需要60倍体积加热到80℃，这样既提高生产成本，又使得三废排放量增加。此外，单独使用甲醇作溶剂，冷却后无法析晶得到目标产品茚达特罗乙酸盐，而单独使用乙醇或异丙醇做溶剂冷却后析晶收率也较低。
因此，需要开发出合成茚达特罗乙酸盐的新工艺，在保证茚达特罗乙酸盐的高纯度、高收率的同时，尽可能地减少溶剂使用量，降低成本，使得到的产品便于过滤，从而有利于制剂加工和临床应用。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种新的茚达特罗乙酸盐的制备方法，该方法避免了由于茚达特罗碱和茚达特罗乙酸盐在异丙醇等单一溶剂中溶解度都较差，大规模制备时，容易产生茚达特罗乙酸盐和茚达特罗碱的混合物质的缺陷。此外，本发明的方法反应条件温和、无需高温步骤、溶剂使用量少，得到的产物易于过滤，更适合大规模商业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种茚达特罗乙酸盐的制备方法，其中，所述方法包括将乙酸溶于式I所示的茚达特罗碱的卤代烃溶液中，加入适量的醇与酯的混合溶剂，析晶，得到式II所示的茚达特罗乙酸盐；
本发明所述的卤代烃溶液选自二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种，优选地为二氯甲烷；
本发明所述的醇与酯的混合溶剂为醇溶剂与酯溶剂的混合物，优选地所述醇溶剂选自乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种，更优选地为异丙醇；
优选地所述酯溶剂选自乙酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯和乙酸丙酯中的一种或多种，更优选地为乙酸乙酯；
在本发明提供的方法中，所述卤代烃溶液与醇溶剂的体积比为1:1～1:5，优选地为1:2～1:3.5，最优选地为1:2。
在本发明提供的方法中，所述酯溶剂与醇溶剂的体积比为0～1.5:1，优选地为1:1。
在本发明提供的方法中，以茚达特罗碱计，茚达特罗碱在卤代烃溶液中的浓度为0.1～0.5g/mL，优选地为0.3～0.4g/mL，更优选地为0.3g/mL。
在本发明提供的方法中，茚达特罗碱与乙酸的摩尔比为1:2～1:5，优选地为1:2.5～1:3.5，更优选地为1:3.5。
在本发明提供的方法中，在将乙酸溶于式I所示的茚达特罗碱的卤代烃溶液中之后，在加入适量的醇与酯的混合溶剂之前，还包括将反应体系加热至反应温度的步骤；优选地，所述反应温度为10～45℃，更优选地为30～40℃，进一步优选地为35℃；
在本发明提供的方法中，在加入适量的醇与酯的混合溶剂之后，还包括保温的步骤；优选地，所述保温的时间为0.5～4小时，更优选地为1～2小时，进一步优选地为1小时；
在本发明提供的方法中，所述析晶在5～10℃下进行5～10小时；优选地，所述析晶在5～10℃下进行10小时。
在本发明提供的方法中，所有操作均在搅拌下进行。
在本发明的一个具体实施方案中，本发明提供一种茚达特罗乙酸盐的制备方法，其中，所述方法包括：将乙酸溶于式I所示的茚达特罗碱的二氯甲烷溶液中，滴加乙酸，搅拌溶解，加热至反应温度35℃，加入异丙醇与乙酸乙酯的混合溶剂，保温搅拌1小时，降温至5-10℃，搅拌析晶10小时，得到式II所示的茚达特罗乙酸盐；
其中，所述二氯甲烷与异丙醇的体积比为1:2，所述乙酸乙酯与异丙醇的体积比为1:1，茚达特罗碱在卤代烃溶液中的浓度为0.3g/mL，茚达特罗碱与乙酸的摩尔比为1:3.5。
另一方面，本发明还提供一种式I所示的茚达特罗碱的制备方法，所述方法包括：
使茚达特罗盐在碱金属氢氧化物的醇溶液中发生中和反应得到式I所示的茚达特罗碱；
优选地，本发明还提供一种式I所示的茚达特罗碱的制备方法，所述方法包括：在碱金属氢氧化物的醇溶液中搅拌加入茚达特罗马来酸盐，一定温度下搅拌反应完毕，然后加入适量的水淬灭反应，过滤并干燥产物。
优选地，所述茚达特罗盐为茚达特罗马来酸盐、茚达特罗酒石酸盐、茚达特罗苯甲酸盐或茚达特罗甲磺酸盐，更优选地为茚达特罗马来酸盐。
优选地，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，更优选地为氢氧化钠。
优选地，所述醇溶液选自能与水完全混溶的甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种，优选地为甲醇。
优选地，茚达特罗盐与碱金属氢氧化物的摩尔比为1:1～1:5；优选地以茚达特罗盐计，反应浓度为0.2～2.0mmol/mL；优选地，反应温度为10～45℃，反应时间为0.5～4小时。
发明人尝试摸索能完全溶解茚达特罗碱的溶剂体系，发现常用溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷等溶剂对茚达特罗碱的溶解度都极差，而二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺对茚达特罗碱具有较好的溶解性。作为对比，本发明将茚达特罗碱分别溶于二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺这两种溶剂体系中，加入乙酸的异丙醇溶液，搅拌析晶，但目标产物的收率普遍偏低。此外，选择二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等高沸点溶剂制备茚达特罗乙酸盐，其溶残明显偏高，难以除去，不利于后续药品制剂的生产。
本发明提供了一种新的茚达特罗乙酸盐的制备方法，该方法制备工艺简洁，收率及产品纯度均较高，有利于工业化生产，所得到的特定晶型与文献报道一致，具有较高的经济价值。此外，本发明还提供一种制备固体茚达特罗碱的方法，得到性状较好的固体茚达特罗碱，可用于制备茚达特罗的其他盐。
附图说明
下面结合附图，对本发明作进一步的说明。
图1为实施例7制备的茚达特罗乙酸盐的核磁图谱；
图2为实施例7制备的茚达特罗乙酸盐的X衍射图谱。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。此外应理解，在阅读本文讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
在下述实施例和对比例中，X射线衍射的检测条件为：
仪器型号：Bruker D8 Advance
测试条件：X-射线源：Cu-K
工作电流：40mA
工作电压：40KV
检测器：PSD
初始角度：4°(2θ)
结束角度：40°(2θ)
增量：0.05°/步
扫描速度：1秒/步
实施例1：茚达特罗碱的制备
将氢氧化钠(7.00g，175.00mmol)和300mL甲醇加入至反应瓶中，搅拌至氢氧化钠完全溶解。加热至反应温度35℃，加入茚达特罗马来酸盐(40.14g，78.93mmol)，保温搅拌1小时。反应完毕加入水300ml，继续保温搅拌30分钟，过滤，滤饼用少量水洗涤，滤饼50℃减压干燥，水分不高于3％。得黄绿色茚达特罗碱(30.64g，78.06mmol)。收率98.90％，纯度99.13％。
实施例2：茚达特罗碱的制备
将一水氢氧化锂(7.26g,173.35mmol)和300mL甲醇加入至反应瓶中，搅拌至氢氧化锂完全溶解。加热至反应温度35℃，加入茚达特罗马来酸盐(40.04g,78.73mmol)，.保温搅拌1小时。反应完毕加入水300ml,继续保温搅拌30分钟，过滤，滤饼用少量水洗涤，滤饼50℃减压干燥，水分不高于3％。得黄绿色茚达特罗碱(30.85g,78.60mmol)。收率99.84％，纯度98.92％。
实施例3：茚达特罗碱的制备
将氢氧化钾(9.80g,174.75mmol)和300mL乙醇加入至反应瓶中，搅拌至氢氧化钠完全溶解。加热至反应温度35℃，加入茚达特罗马来酸盐(40.00g,78.65mmol)，.保温搅拌1小时。反应完毕加入水300ml,继续保温搅拌30分钟，过滤，滤饼用少量水洗涤，滤饼50℃减压干燥，水分不高于3％。得黄绿色茚达特罗碱(30.75g,78.34mmol)。收率99.61％，纯度99.10％。
实施例4：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(10.00g,25.50mmol)和二氯甲烷(30ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(5.40g,90.00mmol)，搅拌溶解。反应温度10℃，加入异丙醇(100ml)，保温搅拌1小时。将此混悬液在5℃～10℃下搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时，得白色茚达特罗乙酸盐(8.03g,17.75mmol)。收率69.61％，纯度99.59％。
所得茚达特罗乙酸盐的1HNMR谱图如图1所示。
采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪测定，本实施例的产物得到与图2基本一致的X射线衍射图谱。
实施例5：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(25.02g,63.75mmol)和二氯甲烷(75ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(7.66g,127.49mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入异丙醇(250ml)，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃,将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时，得白色茚达特罗乙酸盐(23.66g,52.29mmol)。收率82.02％，纯度99.79％。
所得茚达特罗乙酸盐的1HNMR谱图如图1所示。
采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪测定，本实施例的产物得到与图2基本一致的X射线衍射图谱。
实施例6茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(25.01g,63.72mmol)和二氯甲烷(75ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(9.57g,159.30mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入异丙醇(250ml)，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃,将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时，得白色茚达特罗乙酸盐(24.83g，54.88mmol)。收率86.13％，纯度99.80％。
所得茚达特罗乙酸盐的1HNMR谱图如图1所示。
采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪测定，本实施例的产物得到与图2基本一致的X射线衍射图谱。
实施例7茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(100.02g,254.83mmol)和二氯甲烷(300ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(53.56g,891.90mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入异丙醇(1000ml)，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃,将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时，得白色茚达特罗乙酸盐(102.65g,226.87mmol)。收率89.03％，纯度99.81％。
所得茚达特罗乙酸盐的1HNMR谱图如图1所示。
本实施例得到的茚达特罗乙酸盐的X射线衍射图谱如图2所示，具体结果见表I。
表I茚达特罗乙酸盐的X射线粉末衍射数据
实施例8：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(25.00g,63.69mmol)和二氯甲烷(75ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(16.08g,267.69mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入异丙醇(250ml)，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃，将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时，得白色茚达特罗乙酸盐(21.62g,47.78mmol)。收率75.02％，纯度99.79％。所得茚达特罗乙酸盐的1HNMR谱图如图1所示。
采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪测定，本实施例的产物得到与图2基本一致的X射线衍射图谱。
实施例9：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(10.00g,25.50mmol)和二氯甲烷(100ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(5.40g,90.00mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度25℃，加入异丙醇(100ml)，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃,将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时。得白色茚达特罗乙酸盐(8.96g,19.81mmol)。收率77.68％，纯度99.62％。
所得茚达特罗乙酸盐的1HNMR谱图如图1所示。
采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪测定，本实施例的产物得到与图2基本一致的X射线衍射图谱。
实施例10：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(15.00g,38.20mmol)和二氯甲烷(75ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(8.10g,135.00mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入异丙醇(150ml)，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃，将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时。得白色茚达特罗乙酸盐(13.47g,29.77mmol)。收率77.93％，纯度99.79％。
所得茚达特罗乙酸盐的1HNMR谱图如图1所示。
采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪测定，本实施例的产物得到与图2基本一致的X射线衍射图谱。
实施例11：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(25.02g,63.75mmol)和二氯甲烷(75ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(13.40g,223.33mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入异丙醇(375ml)，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃，将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时。得白色茚达特罗乙酸盐(21.10g,46.64mmol)。收率73.16％，纯度99.81％。
所得茚达特罗乙酸盐的1HNMR谱图如图1所示。
采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪测定，本实施例的产物得到与图2基本一致的X射线衍射图谱。
实施例12：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(100.14g,254.78mmol)和二氯甲烷(300ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(53.62g,892.97mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入异丙醇(600ml)和乙酸乙酯(600ml)的混合溶剂，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃,将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时。得白色茚达特罗乙酸盐(108.06g,238.80mmol)。收率93.73％，纯度99.77％。
所得茚达特罗乙酸盐的1HNMR谱图如图1所示。
采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪测定，本实施例的产物得到与图2基本一致的X射线衍射图谱。
实施例13：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(30.02g,76.43mmol)和二氯甲烷(90ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(16.08g,268.00mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入乙醇(180ml)和乙酸乙酯(180ml)的混合溶剂，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃,将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时。得白色茚达特罗乙酸盐(27.53g,60.83mmol)。收率79.59％，纯度99.76％。
所得茚达特罗乙酸盐的1HNMR谱图如图1所示。
采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪测定，本实施例的产物得到与图2基本一致的X射线衍射图谱。
实施例14：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(20.01g,50.98mmol)和二氯甲烷(60ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(10.90g,181.67mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入异丙醇(120ml)和乙酸乙酯(180ml)的混合溶剂，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃,将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时。得白色茚达特罗乙酸盐(18.28g,40.40mmol)。收率79.25％，纯度99.54％。
所得茚达特罗乙酸盐的1HNMR谱图如图1所示。
采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪测定，本实施例的产物得到与图2基本一致的X射线衍射图谱。
实施例15：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(20.04g,51.06mmol)和二氯甲烷(60ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(10.92g,182.00mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入异丙醇(120ml)和乙酸乙酯(60ml)的混合溶剂，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃,将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时。得白色茚达特罗乙酸盐(20.69g,45.73mmol)。收率89.57％，纯度99.76％。
所得茚达特罗乙酸盐的1HNMR谱图如图1所示。
采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪测定，本实施例的产物得到与图2基本一致的X射线衍射图谱。
实施例16：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(30.14g,76.79mmol)和三氯甲烷(90ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(16.10g,268.11mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入异丙醇(300ml)，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃,将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时。得白色茚达特罗乙酸盐(27.79g,61.40mmol)。收率79.96％，纯度99.77％。
所得茚达特罗乙酸盐的1HNMR谱图如图1所示。
采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪测定，本实施例的产物得到与图2基本一致的X射线衍射图谱。
对比例1：茚达特罗乙酸盐的制备
在80℃将茚达特罗碱(100.00g，254.78mmol)和乙酸(53.55g，891.72mmol)加入到异丙醇(2750ml)中，维持反应温度80℃，茚达特罗碱部分溶解，同时有白色固体析出；逐步降温到35℃，并保温1小时，降温至5℃～10℃,将混悬液搅拌17小时，然后过滤，用10ml异丙醇洗涤滤饼，并在50℃/约10毫巴干燥20小时，得白色偏黄茚达特罗乙酸盐(80.73g,178.40mmol)。收率70.02％，纯度99.51％。
对比例2：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(2.02g,5.15mmol)和异丙醇(120mL)加入到反应瓶中，加热至反应温度80℃,滴加乙酸(1.08g,17.98mmol)，茚达特罗碱迅速溶解。降温，反应温度35℃，开始有晶体析出，保温2小时。继续降温到反应温度5℃～10℃，搅拌17小时。过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，减压干燥。得茚达特罗乙酸盐(0.78g,1.73mmol)。收率33.64％，纯度99.84％。
对比例3：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(5.00g,12.74mmol)溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺中，逐滴加入乙酸(2.6g,43.33mmol)的异丙醇(50mL)加入到反应瓶中，维持反应温度35℃，保温搅拌1小时，然后降温到5℃～10℃，搅拌17小时。过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，减压干燥。得茚达特罗乙酸盐(3.39g,7.50mmol)，收率58.84％，纯度99.55％。
对比例4：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(5.00g,12.74mmol)溶于10ml二甲基亚砜中，逐滴加入乙酸(2.6g,43.33mmol)的异丙醇(50mL)加入到反应瓶中，维持反应温度35℃，保温搅拌1小时，然后降温到5℃～10℃，搅拌17小时。过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，减压干燥。得茚达特罗乙酸盐(3.14g,6.95mmol)，收率54.55％，纯度99.67％。
对比例5：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(5.04g,12.84mmol)和二氯甲烷(15ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(2.73g,45.50mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入异丙醇(15ml)保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃,将此溶液搅拌10小时，未有晶体析出，继续加热到反应温度35℃，加入异丙醇(75ml),保温1小时，有少量晶体析出，然后降温到5℃～10℃，搅拌17小时。过滤，滤饼50℃减压干燥20小时。得白色茚达特罗乙酸盐(0.61g,1.35mmol)。收率10.50％，纯度99.89％。
对比例6：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(10.02g,25.53mmol)和二氯甲烷(30ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(5.36g,89.33mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入甲醇(100ml)，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃,将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时。得白色茚达特罗乙酸盐(0.58g,1.28mmol)。收率5.02％，纯度99.89％。
对比例7：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(10.00g,25.48mmol)和二氯甲烷(30ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(5.36g,89.33mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入甲醇(60ml)和乙酸乙酯(60ml)的混合溶剂，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃，将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时。得白色茚达特罗乙酸盐(1.14g,2.52mmol)。收率9.89％，纯度99.52％。
对比例8：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(9.98g,25.43mmol)和二氯甲烷(30ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(2.29g,38.14mmol)，搅拌茚达特罗碱未完全溶解，继续补加乙酸(6.87g,114.42mmol)。加热至反应温度35℃，加入异丙醇(100ml)，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃,将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时。得白色茚达特罗乙酸盐(4.72g,10.43mmol)。收率41.02％，纯度99.76％。
对比例9：茚达特罗乙酸盐的制备
将茚达特罗碱(15.11g,38.50mmol)和二氯甲烷(45ml)加入至反应瓶中，滴加乙酸(8.09g,134.74mmol)，搅拌溶解。加热至反应温度35℃，加入异丙醇(90ml)和乙酸乙酯(180ml)的混合溶剂，立刻析出固体，保温搅拌1小时。降温至5℃～10℃，将此混悬液搅拌10小时，然后过滤，过滤极为困难，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥20小时。得白色茚达特罗乙酸盐(15.79g,34.89mmol)。收率90.63％，纯度99.58％。
采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪测定，该例子得到的产物为无定型。
总之，本发明提供了一种新的茚达特罗乙酸盐的制备方法，该制备工艺简洁，收率及产品纯度均较高，有利于工业化生产，具有较高的经济价值，所得到的目标产物的晶型也与文献报道一致。同时，本发明还提供一种得到固体茚达特罗碱的方法，得到的性状较好的固体茚达特罗碱，可用于制备茚达特罗的其他盐形式。