阅读说明：本技术 一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法 (Preparation method of procaterol hydrochloride impurity ) 是由 唐田 黄汉敏 栾升霖 严悦梅 冯汉林 于琳 于 2020-12-09 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法,包括以下步骤：步骤1,在碱性条件下,在有机溶剂中加入盐酸丙卡特罗,然后再加入适量的卤化苄,加热回流至反应完全,经后处理后得到中间体1；步骤2,将中间体1加入反应瓶中,然后加入有机溶剂,升高温度,加入氧化剂水溶液,加热反应完全后,倒入冰水中,析出固体,得到中间体2；步骤3,将中间体2加入反应瓶中,然后加入有机溶剂,降至低温,缓慢加入三氯化硼,保持低温至反应完全后,倒入冰水中,析出固体,过滤,得到丙卡特罗杂质。以易于获得的盐酸丙卡特罗为起始原料来制备盐酸丙卡特罗杂质,降低了盐酸丙卡特罗杂质的合成成本,而且简化了盐酸丙卡特罗杂质的制备步骤,提高了选择性,从而节省了制备时间,提高了制备效率。本发明反应的总收率50-70％。(The invention discloses a preparation method of procaterol hydrochloride impurity, which comprises the following steps: step 1, adding procaterol hydrochloride into an organic solvent under an alkaline condition, then adding a proper amount of benzyl halide, heating and refluxing until the reaction is complete, and carrying out aftertreatment to obtain an intermediate 1; step 2, adding the intermediate 1 into a reaction bottle, adding an organic solvent, raising the temperature, adding an oxidant aqueous solution, heating to react completely, pouring into ice water, and separating out a solid to obtain an intermediate 2; and 3, adding the intermediate 2 into a reaction bottle, adding an organic solvent, cooling to a low temperature, slowly adding boron trichloride, keeping the low temperature till the reaction is complete, pouring into ice water, separating out a solid, and filtering to obtain procaterol impurities. The procaterol hydrochloride impurity is prepared by taking easily obtained procaterol hydrochloride as a starting raw material, so that the synthesis cost of the procaterol hydrochloride impurity is reduced, the preparation steps of the procaterol hydrochloride impurity are simplified, the selectivity is improved, the preparation time is saved, and the preparation efficiency is improved. The total yield of the reaction of the invention is 50-70%.)

一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法。

背景技术

盐酸丙卡特罗由日本大冢制药株式会社发明并制造，为支气管扩张剂。适用于气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺部病。

关于该产品制备的公开专利文献较少，原研日本大冢专利US4026897叙述了以8-二羟基喹啉为起始原料经重排、缩合、氢化还原、成盐制得盐酸丙卡特罗，而在药学研究中经常出现各种类型的杂质，本发明以一种较为简单的方法制备而成。

发明内容

本发明提供一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法，解决了较难获得且成本较高的问题。

其具体技术方案如下：

一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法，包括以下步骤：

本发明以盐酸丙卡特罗为起始原料，本发明步骤1中，在碱性条件下，在有机溶剂中加入盐酸丙卡特罗，然后再加入适量的卤化苄，加热回流至反应完全，经后处理后得到中间体；

所述的碱性条件具体选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、三乙胺，优选氢氧化钠；

所述的有机溶剂具体选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等，优选甲醇；盐酸丙卡特罗与有机溶剂的重量g/体积ml比为1：20～1：25，优选1:23；

所述的卤化苄为氯化苄或溴化苄，优选氯化苄；盐酸丙卡特罗与卤化苄的摩尔比为：1:1～3，优选1:1.2；

所述加热回流温度为60-100℃，优选80℃；

步骤1反应时间为3-8小时，优选4小时。

本发明步骤2中，将中间体1加入反应瓶中，然后加入有机溶剂，升高温度，一次性快速加入氧化剂水溶液，加热反应完全后，倒入冰水中，析出固体，得到中间体2；

所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇，优选N,N-二甲基甲酰胺；中间体1与有机溶剂的重量g/体积ml为1：8～1：15，优选1：10；

所述氧化剂为高碘酸钠或间氯化氧苯甲酸，中间体1与氧化剂比为1：1～3，优选1:1.5。

所述加热温度为40-80℃，优选60℃；

步骤2反应时间为0.10-1小时，优选0.25小时。

本发明步骤3中，将中间体2加入反应瓶中，然后加入有机溶剂，降至低温，一次性快速加入三氯化硼，保持低温至反应完全后，倒入冰水中，析出固体，过滤，得到丙卡特罗杂质I；

所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇，优选二氯甲烷；中间体2与有机溶剂的重量g/体积ml比为1：25～1：35，优选1：30；

所述低温为-10-15℃，优选-5-0℃；

步骤3反应时间为1-4小时，优选2小时。

从以上技术方案可以看出，本发明具有以下优点：

本发明提供了一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法，通过盐酸丙卡特罗与卤代苄反应，保护苯环上的羟基，然后在卤化硼的作用下得到目标化合物。本发明提供的盐酸丙卡特罗杂质的制备方法中，以易于获得的盐酸丙卡特罗为起始原料来制备盐酸丙卡特罗杂质，降低了盐酸丙卡特罗杂质的合成成本，而且简化了盐酸丙卡特罗杂质的制备步骤，提高了选择性，从而节省了制备时间，提高了制备效率。本发明反应的总收率50-70％。

本发明实施例提供了一种盐酸丙卡特罗的制备方法，用于解决现有的盐酸丙卡特罗的杂质较难合成的问题。特别是步骤1中卤化苄与丙卡特罗反应，避免了氢化危险，操作简单，反应收率高，产物纯度也高。

为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，下面所描述的实施例仅仅是本发明一部分。

具体实施方式

实施例，而非全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1中间体1的制备

在100ml单口烧瓶中加入氢氧化钠(1.3g,32.1mmol)，水16ml，甲醇30ml,冷却至0℃，加入盐酸丙卡特罗(5.0g,17.2mmol)，然后加入氯化苄(2.51g,19.8mmol)，加热回流至80℃，反应4小时后，反应完全，停止反应，降温。减压旋蒸除去甲醇，加入150ml水，用二氯甲烷萃取二次，干燥后，浓缩，得到浅黄色固体4.70g，收率80.8％。

实施例2中间体2的制备

将中间体1(4.0g,10.5mmol)加入DMF40ml，加热至60℃，一次性快速加入高碘酸钠水溶液150ml(浓度为0.1mol/L)，在60℃下反应15分钟。反应完全后，将反应液倒入400ml冰水中，析出固体，过滤干燥，得浅黄色固体2.4g，收率82％。

实施例3盐酸丙卡特罗杂质的制备

将中间体2(3.0g,10.6mmol)和二氯甲烷90ml混合搅拌，降温至-5-0℃；缓慢滴加三氯化硼(30ml,30mmol)，在-5～0℃下反应2小时至反应完全。将反应液倒入冰水中，析出白色固体，旋蒸除去二氯甲烷，过滤得到白色固体，即丙卡特罗杂质I(1.95g,97.5％)，HPLC纯度99.65％。

1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ6.71(d,J＝9.91Hz,1H,＝CH),9.00(d,J＝9.91Hz,1H,＝CH),7.11(d,J＝8.15Hz,1H,ArH),7.65(d,J＝8.15Hz,1H,ArH),10.03(s,1H,-CHO),10.88(s,1H,-OH),11.73(s,1H,-NH)。

综上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。