阅读说明：本技术 茚达特罗及其盐的制备方法 (Preparation method of indacaterol and salt thereof ) 是由 黄才古 孙辉 聂秋朋 于 2019-04-10 设计创作，主要内容包括：本发明涉及茚达特罗及其盐的制备方法,其包括如下步骤：在溶剂中,将含有式I化合物的混合物与间氯苯甲酸反应制得式II-1化合物；将所得式II-1化合物反应转化茚达特罗及其盐。本发明的茚达特罗及其盐制备方法具有收率更高、纯度高、易精制且操作简便,适合于工业化。(The invention relates to a preparation method of indacaterol and salts thereof, which comprises the following steps: reacting a mixture containing a compound shown in a formula I with m-chlorobenzoic acid in a solvent to obtain a compound shown in a formula II-1; the resulting compound of formula II-1 is reacted to convert indacaterol and salts thereof. The preparation method of indacaterol and the salt thereof has the advantages of higher yield, high purity, easy refining and simple and convenient operation, and is suitable for industrialization.)

茚达特罗及其盐的制备方法

技术领域

本发明具体的涉及茚达特罗及其盐的制备方法。

背景技术

长效β₂-肾上腺素激动剂药物马来酸茚达特罗(Indacaterol Maleate)，其化学名为(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐，分子式：C₂₄H₂₈N₂O₃·C₄H₄O₄，分子量：508.56，由诺华公司研发，适应症为成年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗，结构式如下：

现有技术中公开了马来酸茚达特罗的合成工艺，如专利WO2000/075114、WO2004/076422、CN201410682500和WO2016/161956公开了以8-苯基甲氧基-5-(R)环氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮和2-氨基-5，6-二乙基茚满为原料，经开环取代、脱苄和成盐反应制得马来酸茚达特罗，反应路线如下：

该路线中步骤1的开环取代反应选择性差，收率低，反应过程生成大量的异构取代(式III)、双取代(式IV)和脱乙基(式V)副产物，其中异构取代(式III)和双取代(式IV)副产物含量在粗品中占7.8％和12.4％。

中间体式I的精制和分离包括两种方法：一种是WO2000/075114中使用柱层析纯化工艺，该方法收率低、成本高、无法产业化生产；另一种方法是成盐结晶工艺，原研工艺专利WO2004/076422报道式1苯甲酸盐的收率为60％，纯度为96％，专利CN201410682500报道的式1水杨酸盐，经两次结晶精制的收率为59％，纯度为99.6％。

为更好的满足制药需要，开发低成本、收率高的原料药制备工艺具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。本发明的制备工艺，可使开环取代反应(式II-1)的收率达到75％，纯度达到99.8％，S异构体含量降至0.1％以下，而且结晶工艺稳定，适合于工业化生产，以克服现有技术上的诸多缺陷，保证了原料药的高质量。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中茚达特罗及其盐或其中间体(式II)的制备方法成本高、收率低和纯度低的缺陷，而提供了一种新的茚达特罗及其盐或其中间体(式II)的制备方法。本发明的茚达特罗及其盐或其中间体(式II)的制备工艺操作简单、成本低、收率高、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。

本发明提供了茚达特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：

(a)在溶剂中，将含有式I化合物的混合物与间氯苯甲酸反应制得式II化合物，所述混合物含有式III、式IV和/或式V化合物；

式I～式V化合物中的R为羟基保护基；

式II化合物中HX为间氯苯甲酸；

(b)将上步所得式II化合物反应转化茚达特罗及其盐。

本发明所述的茚达特罗及其盐的制备方法中，步骤(a)中所述的溶剂能够溶解所述混合物和所述间氯苯甲酸；较优选的溶剂包括C_1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；更优选的溶剂为乙醇和或异丙醇。

本发明所述的茚达特罗及其盐的制备方法中，步骤(a)所述的酸的用量包括1～10倍摩尔当量(相对式I化合物)，较优选的用量为2倍摩尔当量；反应温度为0℃～100℃，较优选50℃～90℃；所述的保护基R包括芳基、烷基、芳烷基或取代的甲硅烷基，较优选的R为苄基。

本发明所述的制备方法中，所述的混合物制备方法为：在溶剂中，式VI和式VII的化合物进行取代反应，得到混合物；

式VI中的保护基R与权利要求1和5中的R结构相同。

本发明所述的制备方法中，所述步骤(a)包括中间体式II的分离和/或结晶，结晶溶剂包括C_1-6烷基醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。。

本发明所述的茚达特罗及其盐的制备方法包括如下步骤：

(i)在溶剂中，式VI和式VII的化合物进行取代反应，得到含有式I化合物的混合物；

(ii)用间氯苯甲酸处理步骤(i)混合物；

(iii)结晶并分离式II化合物；

(iv)脱除式II化合物的保护基R，得到式VIII化合物；

(v)用酸处理式VIII化合物，得到式IX化合物-茚达特罗的盐，其中较优选的酸为有机酸，例如马来酸。

其中式I、II或VI所述的保护基R包括芳基、烷基、芳烷基或取代的甲硅烷基，较优选的R为苄基；式II化合物中HX为间氯苯甲酸；式IX化合物中HY为茚达特罗成盐的酸，优选的酸为马来酸。

步骤(i)所述的式VII和式VI化合物的物料比为1.1∶1.0～1.5∶1.0(摩尔)，反应温度为80℃～120℃。

步骤(ii)所述的酸的用量包括1～10倍摩尔当量(相对式I化合物)，反应温度为0℃～100℃，较优选50℃～90℃。

步骤(iv)所述的脱除保护基的方法，优选催化氢化，优选催化剂包括钯、氢氧化钯、钯碳、铂或兰尼镍，较优选钯碳做催化剂；反应温度优选0℃至80℃，较优选的为30℃至60℃；优选的反应溶剂包括C_1-6烷基醇中的一种或多种；更优选的溶剂为甲醇和或乙醇。

本发明所述的茚达特罗及其盐的制备方法中，步骤(b)包括如下步骤：脱除式II化合物的保护基R，制得化合物VIII；用碱中和游离，将化合物VIII转化为茚达特罗游离碱，再转化为其盐，或用酸处理化合物VIII直接转化为茚达特罗盐。

本发明所述的茚达特罗及其盐的制备方法中，步骤(b)包括如下步骤：用碱中和游离，将精制的盐化合物II转化为游离碱化合物I；脱除式I化合物的保护基R，得茚达特罗游离碱，再用酸处理直接转化为茚达特罗盐。

本发明所述茚达特罗及其盐的中间体式II包括式II-1所示的结构：

本发明提供的中间体化合物式II-1的结晶固体，其特征是在使用辐射源Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在6.82、10.44、11.87、12.42、12.82、15.38、16.17、16.78、18.32、19.19、20.92、21.56、22.58、22.87、23.87、24.58、24.92、25.60、29.51、31.13、39.23°处有吸收峰；优选的，其X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在6.82、10.44、11.87、12.42、12.82、13.68、15.38、16.17、16.78、18.32、19.19、20.92、21.56、22.58、22.87、23.87、24.58、24.92、25.60、27.46、28.57、29.51、31.13、32.34、32.68、34.74、34.96、35.71、38.96、39.23°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°；更优选的，II-1的结晶固体的XPRD图谱如图1所示。

本发明中所述的室温是指环境温度为10～30℃。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明茚达特罗及其盐的制备方法操作简单、收率高、成本低、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。

附图说明

图1为(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-2酮间氯苯甲酸盐的粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明的技术方案进行说明，更好理解本发明的技术特征、目的和有益效果，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

向2L反应瓶中加入2-氨基-5，6-二乙基茚满(22.7g)和正丁醇600ml，搅拌溶解，再向该溶液中加入8-苯基甲氧基-5-(R)-环氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮(29.3g，S异构体含量0.5％)，加热至110℃，搅拌4小时，TLC检测反应完全。在减压下，将反应液浓缩，得棕色油状物粗品，加入乙醇800ml并搅拌溶解，加入间氯苯甲酸(31.3g)的乙醇溶液200ml，80℃下搅拌溶解，冷却至30℃，搅拌6小时，过滤，少量乙醇洗涤两遍，60℃烘干8小时，得类白色固体产品(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-2酮间氯苯甲酸盐(47.9g)，收率为75.1％，HPLC纯度为99.8％(面积归一化法)，单杂含量小于0.05％，S异构体含量为0.06％。HPLC杂质分析方法：流动相A(pH2.0的H₃PO₄/KH₂PO₄缓冲液∶水∶乙腈＝2∶7∶1)和流动相B(缓冲液∶乙腈＝2∶8)梯度洗脱；色谱柱：C18柱(3.5μm，4.6*150mm)；检测波长：210nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min；S异构体HPLC分析方法：流动相：磷酸盐缓冲液/水/甲醇；色谱柱：OD-RH手性柱(5μm，4.6*250mm)；检测波长：250nm，柱温：40℃；流速：0.8ml/min。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH(ppm)：10.72(s，1H)，8.27(d，J＝10.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝7.2Hz，2H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.33(q，J＝14.4Hz，1H)，7.23(t，J＝8.4Hz，2H)，6.98(s，2H)，6.54(d，J＝10.0Hz，1H)，5.34(t，J＝2.8Hz)，5.31(s，2H)，3.84(m，1H)，3.17～3.09(m，2H)，3.02(m，1H)，2.97～2.87(m，3H)，2.55(q，J＝14.8Hz，4H)，1.12(t，J＝7.6Hz，6H)。

表1 中间体式II-1结晶固体的XRD特征峰

实施例2

向2L反应瓶中加入2-氨基-5，6-二乙基茚满(27.2g)和正丁醇600ml，搅拌溶解，再向该溶液中加入8-苯基甲氧基-5-(R)-环氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮(29.3g，S异构体含量0.5％)，加热至80℃，搅拌8小时，TLC检测反应完全。在减压下，将反应液浓缩，得棕色油状物粗品，加入四氢呋喃400ml并搅拌溶解，加入间氯苯甲酸(78.2g)的四氢呋喃溶液200ml，50℃下搅拌溶解，冷却至30℃，搅拌6小时，过滤，少量四氢呋喃洗涤两遍，60℃烘干8小时，得类白色固体产品(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-2酮间氯苯甲酸盐(46.3g)，收率为72.5％，HPLC纯度为99.8％(面积归一化法)，单杂含量小于0.05％，S异构体含量为0.07％。

实施例3

向2L反应瓶中加入2-氨基-5，6-二乙基茚满(20.8g)和正丁醇600ml，搅拌溶解，再向该溶液中加入8-苯基甲氧基-5-(R)-环氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮(29.3g，S异构体含量0.5％)，加热至120℃，搅拌6小时，TLC检测反应完全。在减压下，将反应液浓缩，得棕色油状物粗品，加入异丙醇800ml并搅拌溶解，加入间氯苯甲酸(15.7g)的异丙醇溶液200ml，80℃下搅拌溶解，冷却至30℃，搅拌6小时，过滤，少量异丙醇洗涤两遍，60℃烘干8小时，得类白色固体产品(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-2酮间氯苯甲酸盐(48.2g)，收率为75.5％，HPLC纯度为99.7％(面积归一化法)，单杂含量小于0.05％，S异构体含量为0.08％。

实施例4

在氢化釜中加入(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-2酮间氯苯甲酸盐(20g)和甲醇200ml，再加入10％钯碳(2.0g，50wt％水)，反应物氢化2小时，完全转化。将反应液过滤，在减压下，将滤液浓缩，得淡黄色粗品，加入乙醇200ml，加热至60℃，加入马来酸(5.5g)的乙醇溶液25ml，搅拌溶解，冷却至10℃，搅拌8小时，过滤，乙醇洗涤，得白色固体马来酸茚达特罗粗品，经乙醇重结晶精制，得(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐，白色结晶固体共计10.2g，收率为64.1％，HPLC纯度为99.8％(面积归一化法)，单杂含量小于0.05％，S异构体含量为0.03％。HPLC杂质分析方法和S异构体HPLC分析方法同实施例1。

实施例5

向10L反应瓶中加入2-氨基-5，6-二乙基茚满(113.5g)和正丁醇3000ml，搅拌溶解，再向该溶液中加入8-苯基甲氧基-5-(R)-环氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮(146.5g，S异构体含量0.5％)，加热至110℃，搅拌4小时，TLC检测反应完全。在减压下，将反应液浓缩，得棕色油状物粗品，加入乙醇4000ml并搅拌溶解，加入间氯苯甲酸(156.5g)的乙醇溶液1000ml，80℃下搅拌溶解，冷却至30℃，搅拌6小时，过滤，少量乙醇洗涤两遍，60℃烘干8小时，得类白色固体产品(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-2酮间氯苯甲酸盐(240.2g)，收率为75.3％，HPLC纯度为99.8％(面积归一化法)，单杂含量小于0.05％，S异构体含量为0.05％。

实施例6

在氢化釜中加入(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-2酮间氯苯甲酸盐(200g)和甲醇2000ml，再加入10％钯碳(20.0g，50wt％水)，反应物氢化4小时，完全转化。将反应液过滤，在减压下，将滤液浓缩，得淡黄色粗品，加入乙醇2000ml，加热至60℃，加入马来酸(55g)的乙醇溶液250ml，搅拌溶解，冷却至10℃，搅拌8小时，过滤，乙醇洗涤，得白色固体马来酸茚达特罗粗品，经乙醇重结晶精制，得(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐，白色结晶固体共计101.2g，收率为64.0％，HPLC纯度为99.9％(面积归一化法)，单杂含量小于0.03％，S异构体含量为0.02％。

对比实施例1

向2L反应瓶中加入2-氨基-5，6-二乙基茚满(22.7g)和正丁醇600ml，搅拌溶解，再向该溶液中加入8-苯基甲氧基-5-(R)-环氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮(29.3g，S异构体含量0.5％)，加热至110℃，搅拌4小时，TLC检测反应完全。在减压下，将反应液浓缩，得棕色油状物粗品，加入乙醇800ml并搅拌溶解，加入苯甲酸(24.4g)的乙醇溶液200ml，80℃下搅拌溶解，冷却至30℃，搅拌6小时，过滤，少量乙醇洗涤两遍，60℃烘干8小时，得类白色固体产品(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-2酮苯甲酸盐(32.2g)，收率为53.3％，HPLC纯度为98.2％(面积归一化法)，单杂含量小于0.3％，S异构体含量为0.25％。

对比实施例2

向2L反应瓶中加入2-氨基-5，6-二乙基茚满(22.7g)和正丁醇600ml，搅拌溶解，再向该溶液中加入8-苯基甲氧基-5-(R)-环氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮(29.3g，S异构体含量0.5％)，加热至110℃，搅拌4小时，TLC检测反应完全。在减压下，将反应液浓缩，得棕色油状物粗品，加入乙醇800ml并搅拌溶解，加入对甲氧基苯甲酸(30.4g)的乙醇溶液200ml，80℃下搅拌溶解，冷却至30℃，搅拌6小时，过滤，少量乙醇洗涤两遍，60℃烘干8小时，得类白色固体产品(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苄氧基-2酮对甲氧基苯甲酸盐(35.5g)，收率为56.0％，HPLC纯度为98.5％(面积归一化法)，单杂含量小于0.3％，S异构体含量为0.22％。