阅读说明：本技术 一种(2s)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法 (Synthesis method of (2S) -4-oxo-2- (3-thiazolidinyl carbonyl) -1-pyrrolidine carboxylic acid tert-butyl ester ) 是由 任传栋 谭红彬 石连胜 林泉生 于 2019-10-21 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法,属于化学合成的技术领域。本发明的技术方案为：以L-羟基脯氨酸为原料,先经过Boc保护反应得到化合物II,再经过氧化反应得到化合物III,最后经过取代反应,得到化合物IV；合成化合物II和化合物III为连续反应。其中,化合物II为Boc-L-羟脯氨酸,化合物III为N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸,化合物IV为(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯。本发明的有益效果为：(1)化合物II和化合物III实现了连续生产,大大的简化了操作难度和设备占用,并且缩短了生产周期,最大程度减少了产品损耗,提高了收率。(2)本工艺路线收率及产品质量稳定,可以达到工业生产需求。(The invention discloses a synthesis method of (2S) -4-oxo-2- (3-thiazolidinyl carbonyl) -1-pyrrolidine carboxylic acid tert-butyl ester, belonging to the technical field of chemical synthesis. The technical scheme of the invention is as follows: taking L-hydroxyproline as a raw material, firstly carrying out Boc protection reaction to obtain a compound II, then carrying out oxidation reaction to obtain a compound III, and finally carrying out substitution reaction to obtain a compound IV; the synthesis of compound II and compound III is a continuous reaction. Wherein, the compound II is Boc-L-hydroxyproline, the compound III is N-Boc-4-oxo-L-proline, and the compound IV is (2S) -4-oxo-2- (3-thiazolidinyl carbonyl) -1-pyrrolidine carboxylic acid tert-butyl ester. The invention has the beneficial effects that: (1) the compound II and the compound III realize continuous production, greatly simplify the operation difficulty and equipment occupation, shorten the production period, reduce the product loss to the maximum extent and improve the yield. (2) The process route has stable yield and product quality, and can meet the industrial production requirement.)

一种(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁 酯的合成方法

技术领域

本发明属于化学合成的技术领域，具体涉及一种(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

DPP-4抑制剂即二肽基肽酶4抑制剂，是一类治疗2型糖尿病的药物，该类药物能够抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯为治疗糖尿病DPP-4抑制剂药品特力利汀重要中间体。

专利号WO201519238中公开了一种合成(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的方法。在合成(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯得步骤中，后处理时反应液需要用大量的水溶液进行洗涤，在工业生产中会产生大量的废弃物，增加了生产的成本，并且后处理工艺复杂，给生产人员带来了较大的工作强度。

发明内容

针对现有技术中后处理工艺复杂、工作强度大的技术问题，本发明提供一种(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法，以解决上述问题。

本发明的合成路线为：

本发明的技术方案为：以L-羟基脯氨酸为原料，先经过Boc保护反应得到化合物II，再经过氧化反应得到化合物III，最后经过取代反应，得到化合物IV；合成化合物II和化合物III为连续反应。其中，化合物II为Boc-L-羟脯氨酸，化合物III为N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸，化合物IV为(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯。

本发明的具体合成步骤为：

(1)中间体II的合成

以L-羟基脯氨酸计，将1.5～2.5g/g的水加入三口瓶中，加入0.30～0.36g/g的氢氧化钠，搅拌降温至0～10℃，分批加入L-羟基脯氨酸，搅拌0.5～1h，升温至25～35℃，滴加1.8～1.9g/g的Boc酸酐，加入完毕于40～45℃保温反应0.5～1.5h，升温至55～60℃反应3～3.5h，取样检测合格，pH＝7～10，开始蒸馏，蒸馏温度为40～70℃，蒸馏至釜内剩余物料为2.5～3.5g/g，加入1～1.5g/g的水搅拌均匀，直接用于下一步生产。

(2)中间体III的合成

以L-羟基脯氨酸计，向步骤(1)的反应液中加入2.5～3.0g/g的50％磷酸溶液，降温至0～5℃，加入0.03～0.04g/g的4-氧代-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶和2～3g/g的二氯甲烷，滴加6.0～6.5g/g的10％次氯酸钠水溶液，滴完搅拌2～3h，甩滤，用水淋洗滤饼，干燥得中间体III。

(3)产品的合成

以中间体III计，向釜内投入中间体III，再加入6～10g/g的二氯甲烷，降温至-5～0℃，滴加0.4～0.5g/g的三乙胺A，滴毕控温0～5℃搅拌0.5～1h，滴入0.55～0.6g/g的特戊酰氯，0～5℃保温2～2.5h，

控温-5～5℃℃加入0.58～0.62g/g的噻唑烷盐酸盐，搅拌0.5～1h，滴加0.65～0.7g/g的三乙胺B，滴毕保温搅拌1～2h，搅拌结束后，加入3～5g/g的水，搅拌至溶清，静置分层，有机层加入3～5g/g的3.75％盐酸溶液洗涤，再用3～5g/g的5.66％碳酸氢钠溶液洗涤，再用3～5g/g水洗涤，有机相浓缩至干后，加入4.5～5g/g的异丙醇搅拌，降温至3～5℃，搅拌1～2h抽滤，烘干后得产品。

优选的，所述步骤(1)中，水用量为2g/g，氢氧化钠用量为0.332g/g，Boc酸酐用量为1.84g/g。

优选的，所述步骤(1)中，蒸馏至釜内剩余物料量为3g/g。

优选的，所述步骤(2)中，4-氧代-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶用量为0.0356g/g。

优选的，所述步骤(2)中，50％磷酸用量为2.8g/g，，二氯甲烷用量为2.64g/g，次氯酸钠用量为6.16g/g。

优选的，所述步骤(3)中，特戊酰氯用量为0.583g/g。

优选的，所述步骤(3)中，噻唑烷盐酸盐用量为0.6g/g。

优选的，所述步骤(3)中，三乙胺A用量为0.465g/g，三乙胺B用量0.67g/g，异丙醇用量为4.85g/g。

本发明的有益效果为

(1)化合物II和化合物III实现了连续生产，在生产过程中无需对化合物II进行提取，这样大大的简化了操作难度和设备占用，并且缩短了生产周期，经多批产品生产统计，500kg/批的规模化生产约2～3天即可完成产品的制备，最大程度减少了产品损耗，提高了收率。

(2)本工艺路线收率及产品质量稳定，并且经过了多批次的工业级放大验证，可得到高纯度产品，可以达到工业生产需求。

(3)本发明减少了溶剂的使用量，在合成化合物II和化合物III的过程中，只使用了少量的二氯甲烷溶剂，最大程度的避免了有机溶剂污染环境的问题；在合成化合物IV的过程中减少了水溶液洗涤有机相的次数及用量，减少了废水的产生。

(4)在合成化合物IV的步骤中，仅在浓缩后加入异丙醇进行搅拌即获得了纯度＞99.5％的产品，无需进行精制，极大地简化了操作步骤，减轻了劳动强度。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是实施例1中化合物IV标准品的红外检测图谱；

图2是实施例1中化合物IV的红外检测图谱；

图3是实施例1中化合物III的HPLC图谱；

图4是实施例1中化合物IV的HPLC图谱；

图5是实施例2中化合物III的HPLC图谱；

图6是实施例2中化合物IV的HPLC图谱；

图7是实施例3中化合物III的HPLC图谱；

图8是实施例3中化合物IV的HPLC图谱。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

实施例1

(1)中间体II的合成

将50g水加入三口瓶中，加入8.3g氢氧化钠，搅拌降温至0～10℃，分批加入L-羟基脯氨酸25.0g，搅拌35min，升温至31℃，滴加46.0g Boc酸酐，加入完毕于40～45℃保温反应1h，升温至55～60℃反应3h，取样TLC检测合格，pH＝9.12，开始蒸馏，蒸馏温度为40～70℃，蒸馏至剩余反应物料为75g时，停止蒸馏，加入30.0g水搅拌均匀，直接用于下一步生产。

(2)中间体III的合成

向步骤(1)的反应液中加入70.0g 50％磷酸溶液，降温至0～5℃，加入0.9g 4-氧代-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶和66.0g二氯甲烷，滴加154.0g 10％次氯酸钠水溶液，滴完搅拌2h10min，抽滤，用150g水淋洗滤饼，干燥得中间体III 37.6g，两步收率＝86.0％。

(3)产品的合成

向釜内投入35.0g中间体III，再加入280g的二氯甲烷，降温至-5～0℃，滴加16.2g三乙胺A，滴毕控温0～5℃搅拌0.5h，再滴入20.5g特戊酰氯，0～5℃保温2h。

控温-5～5℃加入21.0g噻唑烷盐酸盐，搅拌0.5h，滴加23.1g三乙胺B，滴毕保温搅拌1.5h，搅拌结束后，加入140g水，搅拌至溶清，静置分层，有机层加入140g 3.75％盐酸溶液洗涤，再用140g 5.66％碳酸氢钠溶液洗涤，再用140g水洗涤，有机相浓缩至干后，加入170.0g的异丙醇搅拌，降温至3～5℃，搅拌1h后抽滤，烘干后得产品38.2g，收率＝83.2％。

实施例1中所合成的中间III的HPLC检测结果如下表1

峰号#	保留时间min	峰面积mAU*s	纯度％
				1	5.374	44.95277	0.7307
2	5.971	1.24987	0.0203
				3	6.089	3.38459	0.0550
4	7.197	6095.12061	99.0756
				5	8.054	6.66170e-1	0.0108
6	8.476	2.77649	0.0451
				7	8.612	3.84065	0.0624

实施例1中所合成的产品的HPLC检测结果如下表2

峰号#	保留时间min	峰面积mAU*s	纯度％
				1	6.016	54.77396	0.4412
2	10.212	1.23609e4	99.5588

由附图1和附图2可知，本发明合成的化合物IV的红外检测图谱与外购的化合物IV标准品的红外检测图谱的相似度＞99％，由此可以证明本发明的合成方案是行得通的。由表1和表2检测结果可知，实施例1中间体III的HPLC检测纯度为99.0756％，产品的HPLC检测纯度为99.5588％。小试实验中不论是中间体还是产品的纯度均大于99％。

外购自上海皓元医药股份有限公司的化合物IV标准品的检测报告如下表3：

实施例2

(1)中间体II的合成

将500g水加入三口瓶中，加入83.0g氢氧化钠，搅拌降温至0～10℃，分批加入L-羟基脯氨酸250.0g，搅拌0.5h，升温至30℃，滴加460.0g Boc酸酐，加入完毕于40～45℃保温反应1h，升温至55～60℃反应3h，取样TLC检测合格，pH＝8.36，开始蒸馏，蒸馏温度为40～70℃，蒸馏至剩余反应物料为750g时，停止蒸馏，加入300g水搅拌均匀，直接用于下一步生产。

(2)中间体III的合成

向步骤(1)的反应液中加入700.0g 50％磷酸溶液，降温至0～5℃，加入8.9g 4-氧代-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶和660g二氯甲烷，滴加1540g 10％次氯酸钠水溶液，滴完搅拌2h，抽滤，用1500g水淋洗滤饼，干燥得中间体III 378.0g，两步收率＝86.5％。

(3)产品的合成

向三口瓶内投入350.0g中间体III，再加入2800g的二氯甲烷，降温至-5～0℃，滴加162.8g三乙胺A，滴毕控温0～5℃搅拌0.5h，再滴入204.1g特戊酰氯，0～5℃保温2h。

控温-5～5℃加入210.0g噻唑烷盐酸盐，搅拌0.5h，滴加234.5g三乙胺B，滴毕保温搅拌1.5h，搅拌结束后，加入1400g水，搅拌至溶清，静置分层，有机层加入1400g 3.75％盐酸溶液洗涤，再用1400g 5.66％碳酸氢钠溶液洗涤，再用1400g水洗涤，有机相浓缩至干后，加入1700g的异丙醇搅拌，降温至3～5℃，搅拌1.5h后抽滤，烘干后得产品390.3g，收率＝85.1％。

实施例2中所合成的中间III的HPLC检测结果如下表4

峰号#	保留时间min	峰面积mAU*s	纯度％
				1	4.995	24.72018	0.5300
2	5.968	4639.58008	99.4700

实施例2中所合成的产品的HPLC检测结果如下表5

峰号#	保留时间min	峰面积mAU*s	纯度％
				1	9.514	37.24528	0.3351
2	10.183	1.10767e4	99.6649

由表3和表4检测结果可知，实施例2中间体III的HPLC检测纯度为99.4700％，产品的HPLC检测纯度为99.6649％。将实施例1的投料量放大10倍后中间体和产品的纯度均大于99％。

实施例3

(1)中间体II的合成

将500kg水加入反应釜中，加入83kg氢氧化钠，搅拌降温至0～10℃，分批加入L-羟基脯氨酸250kg，搅拌0.5h，升温至32℃，滴加460kg Boc酸酐，加入完毕于40～45℃保温反应1h，升温至55～60℃反应3h，取样TLC检测合格，pH＝8.75，开始蒸馏，蒸馏温度为40～70℃，蒸馏至剩余反应物料为773g时，停止蒸馏，加入300kg水搅拌均匀，直接用于下一步生产。

(2)中间体III的合成

向步骤(1)的反应液中加入700kg 50％磷酸溶液，降温至0～5℃，加入8.9kg 4-氧代-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶和660kg二氯甲烷，滴加1540kg 10％次氯酸钠水溶液，滴完搅拌2h，离心，用1500kg水淋洗滤饼，干燥得中间体III 382kg，两步收率＝87.4％。

(3)产品的合成

向反应釜内投入350kg中间体III，再加入2800kg的二氯甲烷，降温至-5～0℃，滴加163kg三乙胺A，滴毕控温0～5℃搅拌0.5h，再滴入204kg特戊酰氯，0～5℃保温2h。

控温-5～5℃加入210kg噻唑烷盐酸盐，搅拌0.5h，滴加233kg三乙胺B，滴毕保温搅拌1.5h，搅拌结束后，加入1400kg水，搅拌至溶清，静置分层，有机层加入1400kg 3.75％盐酸溶液洗涤，再用1400kg 5.66％碳酸氢钠溶液洗涤，再用1400kg水洗涤，有机相浓缩至干后，加入1700kg的异丙醇搅拌，降温至3～5℃，搅拌2h后抽滤，烘干后得产品387kg，收率＝84.3％。

实施例3中所合成的中间III的HPLC检测结果如下表6

峰号#	保留时间min	峰面积mAU*s	纯度％
				1	5.957	4420.72656	100.0000

实施例2中所合成的产品的HPLC检测结果如下表7

峰号#	保留时间min	峰面积mAU*s	纯度％
				1	10.109	9140.40332	100.0000

由表5和表6检测结果可知，实施例3中间体III的HPLC检测纯度为100.0000％，产品的HPLC检测纯度为100.0000％。将实施例1的投料量放大10000倍后中间体和产品的纯度均大于99％。由此可见，本发明的制备工艺收率及所的产品的质量均稳定。

尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所述的保护范围为准。