阅读说明：本技术 一种(z)-4-二氟烷基-5-硫烷基-4-戊烯酮衍生物及其制备方法 ((Z) -4-difluoroalkyl-5-sulfanyl-4-pentenone derivative and preparation method thereof ) 是由 朱钢国 商甜波 周雨露 于 2019-09-26 设计创作，主要内容包括：一种(Z)-4-二氟烷基-5-硫烷基-4-戊烯酮衍生物及其制备方法,将式Ⅱ结构的炔硫醚、一溴二氟醋酸酯、面式-三(2-苯基吡啶)合铱、碱及溶剂混合,蓝光照射下形成反应体系,经后处理得到式Ⅰ结构的一种(Z)-4-二氟烷基-5-硫烷基-4-戊烯酮衍生物。本发明首次实现了自由基对非末端炔烃的加成-氢迁移-非环化的串联反应,一步实现了一种(Z)-4-二氟烷基-5-硫烷基-4-戊烯酮衍生物的立体选择性合成。该反应条件温和,底物适用范围广,反应收率良好,操作简单,对于合成含氟戊烯酮类化合物的合成提供了新途径。<Image he="168" wi="700" file="DDA0002216228640000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(A (Z) -4-difluoroalkyl-5-sulfanyl-4-pentenone derivative is prepared from alkyne thioether with structure of formula (II), monobromodifluoroacetate, iridium face-tri (2-phenylpyridine), alkali and solvent through mixing, radiating by blue light to form reaction system, and post-treating to obtain the (Z) -4-difluoroalkyl-5-sulfanyl-4-pentenone derivative with structure of formula (I). The invention realizes the series reaction of addition-hydrogen migration-non-cyclization of free radicals to non-terminal alkyne for the first time and realizes the stereoselective synthesis of the (Z) -4-difluoroalkyl-5-sulfanyl-4-pentenone derivative in one step. The method has the advantages of mild reaction conditions, wide substrate application range, good reaction yield and simple operation, and provides a new way for synthesizing the fluorine-containing pentenone compound.)

一种(Z)-4-二氟烷基-5-硫烷基-4-戊烯酮衍生物及其制备 方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种(Z)-4-二氟烷基-5-硫烷基-4-戊烯酮衍生物及其制备方法。

背景技术

C-H键是有机化合物中最简单、最常见的官能团。碳氢化合物的选择性氧化合成含氧有机化学产品在工业合成尤其石油化工中占有极其重要的地位。然而，对碳氢化合物的选择性氧化却面临诸多问题。首先，由于饱和碳氢化合物的C-H键活化能较高，难以氧化，通常需要高温高压或当量强氧化剂的加入。其次是目标产物如醇、酮、醛和酸等，大多是热力学不稳定的中间化合物，很容易被进一步深度氧化。这些不仅造成资源浪费和环境污染，而且给产品的分离和纯化带来很大困难，使投资和生产成本大幅上升。同时许多碳氢化合物中含有多种碳氢键，其氧化产物的选择性控制是碳氢化合物氧化研究中的关键问题也是难点之一。因此发展绿色高效的氧化反应也是化学家们研究的热点之一。

实现C-H的选择性活化，一般依赖于设计合适的导向基团，选择过渡金属作催化剂获得目标产物。另一种常用的策略是经过自由基历程实现C-H活化构建目标分子骨架。目前，炔烃的自由基加成所引发的远程C-H官能团化得以实现，然而这一反应往往经历自由基加成原子迁移后就会被环化形成环状物而得不到烯烃加成产物。

戊烯酮类化合物作为重要的有机合成中间体，常用于药物、精细化学品及杀虫剂的合成中。此外，戊烯酮也作为重要的结构单元广泛存在于多种材料、药物及农药分子中，许多具有生理或者药理活性的天然及非天然分子中都含有该片段。随着氟化学的发展，越来越多的含氟化合物广泛应用于医药、农药和材料等领域，在化合物中引入含氟基团(-F、-CF₃、-CF₂CF₃等)，一直受到化学家们的广泛关注。二氟亚甲基(CF₂)化合物不仅有着一般含氟化合物的特性，还具有自己独特的化学性质和药用价值。二氟亚甲基常常被用于药物以及生物活性分子的设计中。因此，设计合理的催化体系，实现二氟亚甲基对内炔加成从而启动的远程sp³碳-氢键氧化反应，一步合成远端官能团化的(Z)-烯烃。该过程不仅选择性地向底物中引入了二氟亚甲基，而且实现了远程C-H键的氧化，合成的含二氟亚甲基的戊烯酮类化合物，在理论研究和实际应用中都具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种(Z)-4-二氟烷基-5-硫烷基-4-戊烯酮衍生物，并提供一种反应条件温和，底物适用范围广，可以通过取代基的改变实现(Z)-4-二氟烷基-5-硫烷基-4-戊烯酮衍生物的结构多样性合成，反应收率良好，操作简单的制备方法，

一种(Z)-4-二氟烷基-5-硫烷基-4-戊烯酮衍生物，为式I结构：

其中，式I中，R₁为甲基、乙基中的一种；R₂为苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基或对溴苯基中的一种；R₃为氢原子、甲氧基或叔丁基二甲硅氧基中的一种。

一种(Z)-4-二氟烷基-5-硫烷基-4-戊烯酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：

氮气氛围下，将式Ⅱ结构的炔硫醚、一溴二氟醋酸酯、催化剂、碱及溶剂加入混合，该混合体系在15W的蓝光灯照身下，室温25℃下搅拌12h后，经后处理得到式Ⅰ结构的(Z)-4-二氟烷基-5-硫烷基-4-戊烯酮衍生物：

其中，式I中，R₁为甲基、乙基中的一种；R₂为苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基或对溴苯基中的一种；R₃为氢原子、甲氧基或叔丁基二甲硅氧基中的一种。

涉及的反应的具体合成路线如下所示：

所述的溶剂为二甲基亚砜(DMSO)，二甲基亚砜不仅作为溶剂，也作为反应中的氧化剂。所述的催化剂为面式-三(2-苯基吡啶)合铱，所述的碱为碳酸银。

所述的式Ⅱ结构的炔硫醚、一溴二氟醋酸酯、面式-三(2-苯基吡啶)合铱、碳酸银的最佳摩尔比为1：2：0.02：2。

所述的后处理包括：淬灭、萃取、有机相经洗涤、干燥和柱层析分离。

所述的淬灭采用加水淬灭，所述的萃取采用乙酸乙酯萃取三次，所述的有机相经洗涤采用饱和食用水洗涤，所述的干燥采用无水硫酸钠干燥，所述的柱层析分离采用硅胶柱层析分离。

本发明中，通过铱催化一溴二氟化合物产生的CF₂自由基与炔硫醚类化合物反应，首次实现了非末端炔烃的加成-氢迁移-非环化的串联反应，一步实现了炔烃的加成及远程C-H活化氧化反应，实现了(Z)-4-二氟烷基-5-硫烷基-4-戊烯酮衍生物的制备。

同现有技术相比，本发明具有如下优点：

1、首次实现了自由基对非末端炔烃的加成-氢迁移-非环化的串联反应。

2、反应巧妙的设计炔硫醚作为底物，利用一溴二氟化试剂使其进行自由基串联反应，一步合成了远端官能团化的(Z)-烯烃，反应具有高度的区域、立体和位置选择性。

3、二甲基亚砜不仅作为反应溶剂，并且作为氧化剂参与到反应中。

4、反应条件温和，操作简单，底物适用范围广，官能团兼容性好，具有良好应用前景；故本发明具有较大的理论创新价值以及实施价值。

具体实施方式

实施例1

取一支干燥的反应管，氮气氛围下加入面式-三(2-苯基吡啶)合铱(2.6mg,0.004mmol)、碳酸银(110.3mg,0.4mmol)、一溴二氟乙酸乙酯(81.2mg,0.40mmol)、结构式1a所示的炔硫醚(38mg,0.2mmol)随后加入2mL干燥的二甲基亚砜形成反应体系。该体系在15W的蓝光灯室温25℃下搅拌12h后，加15mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并后用饱和食用水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用硅胶(300-400目)柱层析分离得到50mg结构式2a所示的淡黄色液体，收率78％。

产物波谱分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.98–7.97(m,2H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),6.44(s,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.21(t,J＝7.3Hz,2H),2.71(t,J＝7.4Hz,2H),2.31(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ198.7,163.3(t,J＝34.9Hz),136.7,135.1(t,J＝5.7Hz),133.1,128.6,127.9,127.5(t,J＝23.7Hz),113.9(t,J＝251.9Hz),63.0,37.9,27.5(t,J＝3.5Hz),18.3,13.8；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ-100.7；HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₁₈F₂O₃SNa(M+Na)⁺351.0837,found351.0836。

反应式如下：

实施例2

除用结构式1b所示的炔硫醚衍生物代替实施例1中结构式1a所示的炔硫醚外，其余操作步骤同实施例1，产率：67％，结构式2b所示的淡黄色液体。

产物波谱分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝7.3Hz,2H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),6.47(s,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.20(t,J＝7.3Hz,2H),2.73–2.67(m,4H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ198.8,163.4(t,J＝35.4Hz),136.7,133.4(t,J＝6.0Hz),133.1,128.6,128.1(t,J＝23.4Hz),127.9,113.9(t,J＝251.6Hz),63.0,37.9,29.2,27.6(t,J＝3.6Hz),15.3,13.8；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ-100.4；HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₀F₂O₃SNa(M+Na)⁺365.0993,found365.1002。

反应式如下：

实施例3

除用结构式1c所示的炔硫醚衍生物代替实施例1中结构式1a所示的炔硫醚外，其余操作步骤同实施例1，产率：83％，结构式2c所示的淡黄色液体。

产物波谱分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝7.8Hz,2H),6.41(s,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.16(t,J＝7.3Hz,2H),2.68(t,J＝7.4Hz,2H),2.41(s,3H),2.29(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ198.4,163.4(t,J＝35.0Hz),143.9,135.0(t,J＝5.8Hz),134.3,129.3,128.1,127.6(t,J＝23.4Hz),114.0(t,J＝252.0Hz),63.0,37.8,27.6(t,J＝3.6Hz),21.6,18.4,13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ-100.7；HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₀F₂O₃SNa(M+Na)⁺365.0993,found 365.0995。

反应式如下：

实施例4

除用结构式1d所示的炔硫醚衍生物代替实施例1中结构式1a所示的炔硫醚外，其余操作步骤同实施例1，产率：76％，结构式2d所示的淡黄色液体。

产物波谱分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.02–7.98(m,2H),7.17–7.14(m,2H),6.44(s,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.18(t,J＝7.4Hz,2H),2.70(t,J＝7.4Hz,2H),2.31(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ197.1,165.7(d,J＝254.8Hz),163.4(t,J＝35.0Hz),135.3(t,J＝5.8Hz),133.2(d,J＝2.9Hz),130.6(d,J＝9.3Hz),127.4(t,J＝23.5Hz),115.7(d,J＝21.9Hz),113.9(t,J＝252.2Hz),63.1,37.9,27.6(t,J＝3.6Hz),18.4,13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ-100.7,-105.1(d,J＝3.0Hz)；HRMS(ESI)calcd forC₁₆H₁₇F₃O₃SNa(M+Na)⁺369.0743,found 369.0740。

反应式如下：

实施例5

除用结构式1e所示的炔硫醚衍生物代替实施例1中结构式1a所示的炔硫醚外，其余操作步骤同实施例1，产率：71％，淡黄色液体2e。

产物波谱分析¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91–7.89(m,2H),7.45–7.43(m,2H),6.42(s,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.16(t,J＝7.4Hz,2H),2.69(t,J＝7.4Hz,2H),2.30(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ197.5,163.4(t,J＝35.1Hz),139.6,135.3(t,J＝5.8Hz),135.0,129.4,128.9,127.3(t,J＝23.4Hz),113.9(t,J＝252.0Hz),63.1,38.0,27.5(t,J＝3.4Hz),18.4,13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ-100.7；HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₁₇ClF₂O₃SNa(M+Na)⁺385.0447,found 385.0446。

反应式如下：

实施例6

除用结构式1f所示的炔硫醚衍生物代替实施例1中结构式1a所示的炔硫醚外，，其余操作步骤同实施例1，产率：65％，结构式2f所示的淡黄色液体。

产物波谱分析¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),6.42(s,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.15(t,J＝7.4Hz,2H),2.68(t,J＝7.3Hz,2H),2.29(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ197.7,163.4(t,J＝34.9Hz),135.4,135.4(t,J＝5.9Hz),131.9,129.5,128.3,127.3(t,J＝23.5Hz),113.9(t,J＝252.1Hz),63.1,37.9,27.5(t,J＝3.6Hz),18.4,13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ-100.7；HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₁₇BrF₂O₃SNa(M+Na)⁺428.9942,found 428.9941。

反应式如下：

实施例7

除用结构式1g所示的炔硫醚衍生物代替实施例1中结构式1a所示的炔硫醚外，其余操作步骤同实施例1，产率：68％，结构式2g所示的淡黄色液体。

产物波谱分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝7.3Hz,2H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),6.73(s,1H),4.55(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.35(dd,J＝17.0,9.3Hz,1H),3.27(s,3H),3.15(dd,J＝17.0,2.8Hz,1H),2.38(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ197.1,163.1(t,J＝34.5Hz),137.0(t,J＝5.4Hz),136.9,133.2,128.6,128.2,126.3(t,J＝22.7Hz),113.7(t,J＝252.4Hz),76.9(t,J＝3.74Hz),63.1,57.0,45.3,18.7,13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ-99.1(d,J＝271.4Hz),-103.2(d,J＝271.4Hz)；HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₀F₂O₄SNa(M+Na)⁺381.0943,found 381.0941。

反应式如下：

实施例8

除用结构式1h所示的炔硫醚衍生物代替实施例1中结构式1a所示的炔硫醚外，其余操作步骤同实施例1，产率：66％，结构式2h所示的淡黄色液体。

产物波谱分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝7.3Hz,2H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),6.73(s,1H),4.55(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.35(dd,J＝17.0,9.3Hz,1H),3.27(s,3H),3.15(dd,J＝17.0,2.8Hz,1H),2.38(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ197.1,163.1(t,J＝34.5Hz),137.0(t,J＝5.4Hz),136.9,133.2,128.6,128.2,126.3(t,J＝22.7Hz),113.7(t,J＝252.4Hz),76.9(t,J＝3.74Hz),63.1,57.0,45.3,18.7,13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ-99.1(d,J＝271.4Hz),-103.2(d,J＝271.4Hz)；HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₀F₂O₄SNa(M+Na)⁺381.0943,found 381.0941。

反应式如下：