阅读说明：本技术 一种单胺氧化酶a抑制剂 (Monoamine oxidase A inhibitor ) 是由 王宇光 刘贝 李静 于 2019-08-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种单胺氧化酶A抑制剂,所述的单胺氧化酶A抑制剂通过在室温下使用廉价的钌碳作为催化剂催化硫醚合成得到,具体为：以式(III)所示化合物为反应原料,Ru/C为催化剂,NaIO<Sub>4</Sub>为氧化剂,水为溶剂,于室温下进行反应,反应结束后,反应液经后处理,得到式(IV)所示砜类化合物。本发明所述的方法以水做溶剂,用高碘酸钠氧化廉价的钌碳生成四氧化钌,从而进一步氧化硫醚化合物合成得到目标产物,制备方法更加高效、快捷、环保、温和。制备得到的单胺氧化酶A抑制剂具有良好的单胺氧化酶A抑制活性,可用于制备抑制单胺氧化酶A活性的药物,它在药物开发中具有广阔的应用前景,以期为相关疾病的治疗提供了更加有效的途径。(The invention discloses a monoamine oxidase A inhibitor, which is obtained by catalyzing thioether synthesis at room temperature by using cheap ruthenium carbon as a catalyst, and specifically comprises the following steps: the compound shown as the formula (III) is used as a reaction raw material, Ru/C is used as a catalyst, and NaIO is added 4 The method is characterized in that the method is carried out at room temperature by taking water as a solvent as an oxidant, and after the reaction is finished, the reaction solution is subjected to post-treatment to obtain the sulfone compound shown in the formula (IV). According to the method, water is used as a solvent, and cheap ruthenium carbon is oxidized by sodium periodate to generate ruthenium tetroxide, so that a target product is further synthesized by oxidizing a thioether compound, and the preparation method is more efficient, quicker, environment-friendly and mild. The prepared monoamine oxidase A inhibitor has good monoamine oxidase A inhibition activity, can be used for preparing medicines for inhibiting the monoamine oxidase A activity, has wide application prospect in medicine development, and provides a more effective way for treating related diseases.)

一种单胺氧化酶A抑制剂

(一)技术领域

本发明涉及一种单胺氧化酶A抑制剂及其合成方法与应用。

(二)背景技术

砜类化合物是一种非常重要的有机合成中间体，在药物化学、材料科学、方面有着非常广泛的应用，而且具有广泛的生物活性。如比卡鲁胺(结构a)是一种抗雄性激素药物，适用于***癌晚期治疗；拉罗皮兰(结构b)是常用的心血管类药物，用于治疗脂肪代谢障碍；罗非考昔(结构c)是一种环氧合酶选择性抑制剂，可用于治疗关节炎镇痛，具有良好的患者耐受性，并且还具有预防大肠癌、食管癌，治疗头颈癌、乳腺癌、膀胱癌、***的潜在临床价值和治疗作用；比氨苯砜(结构d)具有一定的抑菌作用，常用来治疗麻风病。同时砜类化合物在农用化学品也占有非常重要的地位，如甲基磺草酮(结构f)是常用的除草剂，具有对环境无影响，降雨不影响其药效等优点。同时，硫化物氧化是原油催化氧化脱硫的基础，其中硫化合物被去除也是最常见的困难之一。

自从1953年Djerassi报道了四氧化钌可以用作氧化剂运用于化学反应，四氧化钌就广泛应用于氧化反应。然而，四氧化钌具有性质不稳定，毒性大，价格昂贵等缺点，这对化学研究具有一定的局限性。因此，寻找一种更加绿色、廉价、多功能、高选择性的方法变得至关重要。而本发明是使用高碘酸钠氧化廉价的钌碳生成四氧化钌，从而进一步氧化硫醚化合物合成砜类化合物，该方法在常温条件下，水中就能高产氧化硫醚化合物生成砜类化合物。

单胺氧化酶是参与体内单胺类物质代谢的主要酶类，单胺氧化酶分A，B两型，其代谢底物各有不同，单胺氧化酶活性与机体衰老以及帕金森氏病有一定关系，使用单胺氧化酶抑制剂，治疗多种疾病已证明有明显的效果，例如，抑郁症、帕金森氏病、老年性痴呆症等疾病。

(三)

发明内容

本发明提供了一种单胺氧化酶A抑制剂，所述的单胺氧化酶A抑制剂通过在室温下使用廉价的钌碳作为催化剂催化硫醚合成得到。本发明所述的单胺氧化酶A抑制剂具有极强的单胺氧化酶A抑制作用，应用于制备抑制单胺氧化酶A活性的药物。

本发明的技术方案如下：

一种式(IV)所示单胺氧化酶A抑制剂，按照如下方法进行合成：

以式(III)所示化合物为反应原料，Ru/C为催化剂，NaIO₄为氧化剂，水为溶剂，于室温(20～30℃)下进行反应，反应结束后，反应液经后处理，得到式(IV)所示砜类化合物；所述Ru/C的用量以Ru的物质的量计为式(III)所示化合物的物质的量的0.5～2％，优选1％；所述NaIO₄的物质的量为式(III)所示化合物的物质的量的50～150％，优选110％。

进一步，所述水的体积用量以式(III)所示化合物的物质的量计为3～5mL/mmol。

本发明的反应进程可采用常规方法进行监测，例如用TLC监测原料式(III)所示化合物反应完全来判断反应结束时间点；反应时间通常在2～3h。

进一步，本发明所述反应液的后处理的方法为：反应结束后，将反应液过滤，用二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗涤液，用饱和氯化钠溶液水洗两次，并用无水硫酸钠除水，蒸除溶剂并干燥，得到式(IV)所示的目标产物。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

(1)本发明提供了一种单胺氧化酶A抑制剂，制备过程操作过程简单，产率接近99％，后续处理简单，无需复杂的分离和提纯就可以得到纯的产物。

(2)与传统方法相比，本发明所述的方法以水做溶剂，用高碘酸钠氧化廉价的钌碳生成四氧化钌，从而进一步氧化硫醚化合物合成得到目标产物，制备方法更加高效、快捷、环保、温和。

(3)单胺氧化酶A抑制剂具有良好的单胺氧化酶A抑制活性，可用于制备抑制单胺氧化酶A活性的药物，它在药物开发中具有广阔的应用前景，以期为相关疾病的治疗提供了更加有效的途径。

(四)

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1：醚类化合物III的制备

反应式如下：

向反应瓶中加入1.258g(5.0mmol)化合物II(购于Sigma-Aldrich公司)和1.382g(10.0mmol)碳酸钾，用60mL丙酮溶解，开搅拌，再向其中加入0.576g(5.0mmol)化合物I(购于Sigma-Aldrich公司)，升温回流反应7小时。利用TLC方法检测化合物II反应完全，停止反应。过滤反应液，并用二氯甲烷(50mL×2)进行洗涤，合并滤液和洗涤液。用饱和氯化钠溶液水洗两次，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析(流动相正已烷：乙酸乙酯＝15：1)分离得精品化合物III，产率77％。化合物式III的结构表征如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.71-7.25(m,3H),4.28(s,1H),3.79-3.75(m,2H),3.23-3.18(m,2H),3.94-3.61(m,4H),3.17(s,1H),2.47(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ136.8,133.4,133.2,129.9,128.0,126.4,77.3,73.8,48.9,51.3,32.6,23.4,14.7.GC-MS(EI):m/z285.04[M⁺].

实施例2：砜类化合物IV的制备

反应式如下：

向反应瓶中加入0.02g Ru/C催化剂、高碘酸钠470mg(2.2mmol)，再加入4mL水，然后在搅拌状态下将285mg(1mmol)化合物III加入到反应瓶中，在室温条件下反应2h。利用TLC方法检测化合物III反应完全，停止反应。过滤反应液，并用二氯甲烷(15mL×2)进行洗涤，合并滤液和洗涤液。用饱和氯化钠溶液水洗两次，并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得化合物IV，收率99％。化合物式IV的结构表征如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.29-7.60(m,3H),4.27(s,1H),4.20-4.17(m,2H),3.92-3.88(m,2H),3.56-3.53(m,2H),3.27-3.24(m,2H),3.19(s,1H),3.34(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ141.7,138.9,134.5,131.0,128.3,126.8,81.5,74.1,57.0,51.4,50.2,47.9,39.5.HRMS(ESI):C₁₃H₁₇ClNO₄S₂ ⁺for[M+H]⁺,calculated 350.0282,found350.0277.

实施例3：单胺氧化酶A抑制活性测试

(1)样品配制

将实施例2制备的化合物(IV)溶于二甲基亚砜(DMSO)中，分别配成5、15、25、35、45、60、75、90、105、120mmol/L浓度梯度的样品液，记为样品1。

(2)化合物(IV)对单胺氧化酶-A抑制活性测试检测方法

分别向装有386μL硼酸缓冲液(pH＝8.4)的EP管中加入4μL单胺氧化酶-A(MAO-A)和4μL步骤(1)配制的样品1，混合，再将混合物在38℃水浴中反应2h，然后分别再次向上述EP管中加入2μL式(V)所示的探针7-(3-氨基丙氧基)-4-甲基香豆素(10mmol/ml)和4μL的牛血清蛋白(BSA)，并将EP管放在38℃水浴中继续反应2h。与其同时需检测未加抑制剂的酶的酶活，即向装有390μL硼酸缓冲液(pH＝8.4)的EP管中加入4μL单胺氧化酶-A(MAO-A)，在38℃水浴中反应2h，再加入2μL探针(10mmol/ml)和4μL的BSA同样也在38℃水浴中反应2h。

最后在每个EP管(微量离心管)中取出100μL加入96孔板中并用全功能荧光分光光度计(λex/λem＝365/460nm)(spectraMax M,美国分子仪器公司)检测样品。根据所测的荧光值计算样品1的IC₅₀，化合物(IV)对单胺氧化酶-A活性抑制测试结果见表1。

化合物的抑制效果用半数抑制浓度(IC₅₀)来表示。IC₅₀是指“反应”被抑制一半时抑制剂的浓度，化合物抑制能力越强，该数值越低。

IC₅₀可以用以下方法计算：

1)检测并计算只加酶与探针缓冲液的平均荧光强度(F_M)；

2)计算含有不同浓度梯度抑制剂的各组分酶的荧光强度(要扣除背景值)；

3)根据不同浓度梯度抑制剂的各组分酶的荧光强度做抑制剂的浓度(C)与荧光强度(F)之间关系的直线回归，建立得到方程：F＝aC+b(通过回归直线确定方程系数a和截踞b)；

4)根据方程，求F＝1/2F_M下的对应的抑制剂浓度，即可求出抑制率为50％时的抑制剂浓度，即为IC₅₀。

表1实施例2制备的化合物(IV)对单胺氧化酶A的抑制活性

Compound	MAO-A IC<sub>50</sub>(μM)
		IV	1.079

从表1可以看出，化合物(IV)对单胺氧化酶A有较强的抑制活性。